Тизоптан

Тизоптан – комбинированный противоглаукомный лекарственный препарат.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в виде глазных капель: бесцветный или слегка желтоватый прозрачный раствор (по 3 мл во флаконах из белого полиэтилена объемом 5 мл, укупоренных пробкой-капельницей синего цвета с завинчивающимся колпачком и контролем первого вскрытия; в картонной пачке 1 или 3 флакона и инструкция по применению Тизоптана).

Состав на 1 мл препарата:

• активные компоненты: биматопрост – 0,3 мг; тимолол – 5 мг (в виде тимолола малеата – 6,83 мг);
• вспомогательные ингредиенты: бензалкония хлорид – 0,05 мг; моногидрат лимонной кислоты – 0,14 мг; гептагидрат натрия гидрофосфата – 2,68 мг; хлорид натрия – 6,8 мг; гидроксид натрия – до pH 7,3; хлористоводородная кислота – до pH 7,3; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тизоптан – комплексное лекарственное средство для применения в офтальмологии. Его активные компоненты, биматопрост и тимолол, значительно понижают ВГД (внутриглазное давление), за счет комбинированного взаимодействия обеспечивают более выраженный гипотензивный эффект в сравнении с оказываемым каждым из них в отдельности.

Свойства действующих веществ Тизоптана:

• биматопрост: является синтетическим простамидом, имеет химическую структуру, сходную с таковой у простагландина (ПГ) F2α (ПГF2α). Он не влияет ни на один из известных типов рецепторов ПГ. Гипотензивная активность биматопроста основывается на усилении оттока ВГЖ (внутриглазной жидкости) из глаза трабекулярным и увеосклеральным путями;
• тимолол: неселективный β-адреноблокатор, внутренней мембраностабилизирующей и симпатомиметической активностью не обладает. Снижает ВГД за счет уменьшения продукции ВГЖ. Точный механизм действия вещества в настоящее время не установлен, вероятно, он связан с ингибированием синтеза цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренергических рецепторов.

Фармакокинетика

Системная абсорбция Тизоптана минимальна, степень всасывания биматопроста и тимолола при их комбинированном применении в составе препарата не отличается от степени всасывания при использовании каждого из компонентов в отдельности. В ходе двух исследований, продолжавшихся 12 месяцев, не наблюдалась системная кумуляция ни одного из активных веществ.

Биматопрост

In vitro установлено проникновение биматопроста в склеру и радужную оболочку глаза. После двухнедельных инстилляций 0,03% раствора биматопроста 1 раз в сутки в оба глаза по 1 капле его C_max (максимальная концентрация) в плазме крови достигалась спустя 10 мин после закапывания текущей дозы, затем в течение 1,5 ч опускалась до 0,025 нг/мл (нижнего предела определения). Средние значения AUС_0–24 (площади под фармацевтической кривой «концентрация – время» за период от 0 до 24 ч) и C_max были сопоставимы на 7 и 14 день инстилляции и составляли 0,09 нг×ч/мл и 0,08 нг/мл соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о достижении равновесной концентрации биматопроста после первой недели его применения.

В тканях биматопрост распределяется умеренно, в состоянии равновесной концентрации системный объем распределения составляет 0,67 л/кг. Обнаруживается главным образом в плазме крови. С плазменными белками связывается на уровне ~ 88%. Биотрансформация с образованием различных метаболитов происходит путем окисления, N-деэтилирования и глюкуронирования.

Выводится биматопрост в основном почками. После внутривенного введения вещества здоровым добровольцам выводилось с мочой ~ 67%, через пищеварительный тракт – 25%. Т_1/2 (период полувыведения) после внутривенного введения составляет ~ 45 мин, общий клиренс – 1,5 л/ч/кг.

При применении биматопроста у пожилых пациентов два раза в день среднее значение AUС_0-24 достигает 0,0634 нг×ч/мл, что значительно превышает данный показатель у здоровых молодых людей, равный при той же кратности применения – 0,0218 нг×ч/мл. Несмотря на это, данное различие не является клинически значимым из-за низкой системной экспозиции вещества при его местном использовании как у пожилых больных, так и у здоровых молодых добровольцев. Кумуляции биматопроста в системной циркуляции не отмечается, профиль безопасности у пожилых пациентов идентичен таковому у лиц молодого возраста.

Тимолол

Через 1 ч после инстилляции тимолола в виде глазных капель 0,5% пациентам, получившим хирургическое лечение катаракты, его C_max во ВГЖ составляет 898 нг/мл.

С белками плазмы крови тимолол связывается в незначительной степени.

Определенное количество вещества проникает в системный кровоток, после чего метаболизируется в печени.

Т_1/2 тимолола варьирует от 4 до 6 ч. Часть подвергшегося печеночному метаболизму вещества экскретируется через ЖКТ (желудочно-кишечный тракт), оставшаяся часть дозы и метаболиты элиминируются почками.

Показания к применению

Тизоптан применяют при терапии открытоугольной глаукомы и внутриглазной гипертензии для снижения ВГД в случае недостаточной эффективности местного применения аналогов простагландина и лекарственных средств из группы β-адреноблокаторов.

Противопоказания

Абсолютные:

• дыхательная система: повышенная реактивность дыхательных путей, в т. ч. при бронхиальной астме в стадии обострения и наличии сведений в анамнезе о перенесенных эпизодах, поздние стадии ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких);
• сердечно-сосудистая система: синусовая брадикардия, клинически выраженная сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла, AV (атриовентрикулярная) блокада II или III степени без импланта ИВРС (искусственного водителя ритма сердца), синоаурикулярная блокада, кардиогенный шок;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам глазных капель.

С осторожностью Тизоптан рекомендуется применять при следующих состояниях/заболеваниях:

• нарушения печеночной/почечной функции;
• беременность;
• факторы риска появления отека макулы: афакия, псевдофакия, интраокулярное хирургическое вмешательство, разрыв задней капсулы хрусталика, окклюзия вен сетчатки, воспалительные заболевания глаз, диабетическая ретинопатия;
• внутриглазное воспаление в активной фазе (к примеру, увеит), т. к. возможно его усиление;
• ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; назначение Тизоптана допускается при условии превышения ожидаемой пользы от терапии над потенциальными рисками;
• AV-блокада I степени, поскольку препарат способен оказывать негативное влияние на время внутрисердечной проводимости;
• болезни роговицы, т. к. Тизоптан может индуцировать появление синдрома сухого глаза;
• сахарный диабет (нестабильного течения), нарушение толерантности к глюкозе, т. к. тимолол, входящий в состав глазных капель, способен маскировать признаки гипогликемии;
• воспалительные изменения глаз, закрытоугольная (неоваскулярная, воспалительная) глаукома, врожденная глаукома, узкоугольная глаукома – отсутствует информация по эффективности и безопасности применения Тизоптана у пациентов с данными глазными патологиями.

Тизоптан, инструкция по применению: способ и дозировка

Глазные капли Тизоптан предназначены для местного применения путем инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза.

Рекомендуемый режим дозирования для терапии взрослых больных, включая пациентов пожилого возраста: ежедневно 1 раз в сутки (в одно и то же время: утреннее либо вечернее) закапывают по 1 капле в пораженный глаз.

По имеющимся литературным данным, комбинацию биматопроста и тимолола предпочтительно применять по вечерам. Предполагается, что такое время проведения процедуры закапывания более эффективно в плане снижения ВГД, чем инстилляции по утрам. Однако при выборе также следует учитывать возможность соблюдения выбранного режима.

При однократном пропуске Тизоптана следующую инстилляцию проводят в установленное время по графику. Превышать дозу не рекомендуется, препарат вводят по 1 капле в пораженный глаз 1 раз в сутки. В случае необходимости использования двух и более растворов необходимо соблюдать 5-минутный интервал между инстилляциями.

Для уменьшения побочных эффектов и увеличения местного действия Тизоптана после закапывания раствора, чтобы снизить системную абсорбцию, следует нажать пальцем на внутренний угол глаза, перекрывая слезный канал, либо на 2 мин закрыть веки.

Побочные действия

В ходе клинических исследований глазных капель Тизоптан наблюдались нежелательные побочные эффекты, аналогичные таковым при отдельном использовании активных веществ препарата – биматопроста и тимолола. Чаще всего фиксировались легкой степени тяжести негативные реакции со стороны органа зрения, ни одна из которых не являлась серьезной. При клинических испытаниях, продолжавшихся 12 месяцев, с наибольшей частой (~ 26%) диагностировали гиперемию конъюнктивы невоспалительной этиологии, преимущественно легкой степени тяжести. Прекратить терапию по причине развития данного побочного действия были вынуждены 1,5% пациентов.

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥ 0,1); часто (≥ 0,01, но < 0,1); нечасто (≥ 0,001, но < 0,01); редко (≥ 0,0001, но < 0,001); очень редко (< 0,0001); с неизвестной частотой (по имеющимся данным не представляется возможным определить частоту встречаемости).

Нежелательные реакции в соответствии с системно-органной классификацией, зарегистрированные при применении Тизоптана (комбинации биматопроста и тимолола):

• иммунная система: с неизвестной частотой – реакции гиперчувствительности, в т. ч. аллергический дерматит, ангионевротический отек, аллергии глаз;
• психика: с неизвестной частотой – ночные кошмары, бессонница;
• нервная система: часто – головокружение, головная боль; с неизвестной частотой – дисгевзия;
• орган зрения: очень часто – гиперемия (покраснение) конъюнктивы глаза; часто – эрозия роговицы, точечный кератит, жжение/зуд/покалывание в глазах, фотофобия, сухость глаз, ощущение инородного тела, покраснение век, боль в глазах, выделения из глаз; нечасто – отек конъюнктивы, иридоциклит, болезненность век, трихиаз, астенопия, гиперпигментация радужной оболочки глаза, ретракция века, углубление складки века; с неизвестной частотой – отек глаз, кистозный макулярный отек, размытое зрение;
• сердце: с неизвестной частотой – брадикардия;
• дыхательная система: часто – ринит; нечасто – диспноэ; с неизвестной частотой – астма, бронхоспазм (прежде всего при существующем бронхоспастическом заболевании);
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – гирсутизм, пигментация кожи век, гиперпигментация периокулярной области;
• общие расстройства, нарушения в месте введения: с неизвестной частотой – повышенная утомляемость.

Как и другие применяемые местно офтальмологические препараты, Тизоптан (биматопрост + тимолол) частично абсорбируется в системный кровоток. При попадании в кровь тимолола возможно развитие эффектов, сопоставимых с системным действием β-блокирующих агентов. При инстилляции глазных капель в конъюнктивальный мешок количество нежелательных системных реакций ниже, чем при системном применении.

Побочные эффекты, наблюдаемые при применении биматопроста, развитие которых вероятно в период терапии Тизоптаном:

• орган зрения: аллергический конъюнктивит, блефароспазм, потемнение ресниц, кровоизлияние в сетчатку глаза, периорбитальная эритема, увеит, затуманивание зрения;
• сердце: увеличение артериального давления, синдром Рейно (похолодание конечностей);
• ЖКТ: тошнота;
• общие расстройства, нарушения в месте введения: астения;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: изменения активности печеночных ферментов.

Побочные эффекты, наблюдаемые при применении тимолола, развитие которых вероятно в период терапии Тизоптаном:

• орган зрения: кровоизлияние в сетчатку, блефароспазм, увеит;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: обострение астмы, кашель;
• ЖКТ: извращение вкуса, рвота, тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки ротовой полости, боль в животе;
• иммунная система: системные реакции гиперчувствительности, в т. ч. отек Квинке, крапивница, сыпь, очаговые/множественные высыпания, анафилаксия;
• эндокринная система: гипогликемия;
• психика: бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, потеря памяти;
• нервная система: острое нарушение мозгового кровообращения, синкопе, усиление симптомов миастении гравис, ишемия головного мозга, парестезия;
• сердце: брадикардия, отеки, связанные с сердечной недостаточностью, боль в грудной клетке, сердечная недостаточность, AV-блокада, застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, остановка сердечной деятельности;
• сосуды: понижение артериального давления;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: псориазоподобные высыпания либо обострение псориаза, алопеция, кожная сыпь;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: боль в мышцах;
• половые органы и молочная железа: снижение либидо, половая дисфункция;
• общие расстройства, нарушения в месте введения: астения/утомляемость.

Нежелательные реакции на фосфат-содержащие глазные капли: очень редко – случаи кальцификации роговой оболочки глаза у некоторых пациентов со значительным ее повреждением.

Передозировка

При инстилляции глазных капель Тизоптан передозировка маловероятна либо может быть вызвана токсическим действием.

В случае непреднамеренного приема внутрь капель Тизоптан, содержащих консервант, важно учитывать информацию о влиянии активных компонентов препарата:

• биматопрост: в процессе проведения 2-недельного эксперимента на крысах и мышах изучалось влияние биматопроста при приеме внутрь в суточных дозах до 100 мкг/кг. Доза, используемая в исследовании, выраженная в мг/м², в 70 раз превышала возможную при случайном приеме внутрь всего раствора Тизоптан, содержащегося во флаконе, ребенком весом 10 кг. При этом не было отмечено симптомов токсического влияния биматопроста на подопытных животных;
• тимолол: передозировка может сопровождаться развитием таких симптомов, как снижение артериального давления, брадикардия, бронхоспазм, головокружение, головная боль, одышка, остановка сердечной деятельности. Установлено, что при гемодиализе тимолол не выводится полностью.

В случае лекарственной интоксикации Тизоптаном рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Особые указания

Как и другие офтальмологические лекарственные средства, применяемые местно, Тизоптан способен проникать в системный кровоток. В связи с наличием в его составе β-адренергического компонента – тимолола – при этом возможно развитие различных нежелательных эффектов со стороны систем и органов (в т. ч. сердечно-сосудистой и дыхательной систем), как при использовании системных β-блокаторов. Частота появления таких реакций при местном применении препарата ниже, чем при системном.

Поступали сообщения об эпизодах хориоидальной отслойки вследствие применения препаратов, снижающих приток ВГЖ, к примеру, тимолола или ацетазоламида, после фильтрационной хирургии.

Поскольку офтальмологические препараты, содержащие β-блокаторы, способны ингибировать системное действие β-агонистов, например, адреналина, до проведения хирургической анестезии необходимо информировать врача-анестезиолога об использовании пациентом тимолола.

При совместном использовании с системными β-адреноблокаторами тимолол может усиливать их эффекты или влиять на ВГД. Принимающим комплексное лечение пациентам обеспечивают тщательное наблюдение. Применять одновременно два и более местных β-адреноблокатора не рекомендуется.

Бензалкония хлорид, входящий в состав Тизоптана в качестве вспомогательного вещества, может раздражать слизистую оболочку глаза и изменять цвет мягких контактных линз. Поэтому перед инстилляцией глазных капель контактные линзы нужно снимать, снова надеть их можно спустя 15 мин после проведения процедуры. Кроме того, бензалкония хлорид способен вызвать токсическую язву роговицы и/или острый кератит. В связи с этим за состоянием пациента, часто или продолжительно получающего терапию Тизоптаном при синдроме сухого глаза и изменениях роговицы, необходимо обеспечить наблюдение.

Не следует исключать возможность микробной контаминации содержимого флакона после его вскрытия, т. к. это может привести к воспалению глаз бактериальной этиологии. После первого вскрытия флакон с глазными каплями используют не более 28 суток. По истечении указанного времени, даже если раствор не использован полностью, флакон утилизируют.

Сердечно-сосудистая система

У пациентов с сердечной недостаточностью симптомы заболевания необходимо компенсировать до начала терапии Тизоптаном. Больным с тяжелой сердечной недостаточностью обеспечивают регулярный мониторинг состояния, включающий определение частоты сердечных сокращений.

Важно учитывать, что β-адреноблокаторы способны маскировать симптоматику гипогликемии и гипертиреоза, осложнять течение стенокардии Принцметала, периферических и центральных сосудистых патологий, артериальной гипотензии. При сложных периферических расстройствах кровообращения (тяжелых формах болезни или синдрома Рейно) применять Тизоптан следует с осторожностью.

Дыхательная система

Поступали сообщения, что при применении тимолола развивались побочные эффекты со стороны органов дыхания, в т. ч. с летальным исходом, вследствие бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, реже причиной смерти была сердечная недостаточность.

Иммунная система

На фоне применения β-адреноблокаторов у больных с данными в анамнезе об атопических проявлениях и тяжелых анафилактических реакциях на различные аллергены могут быть неэффективными стандартные дозы эпинефрина (адреналина), используемые обычно для купирования анафилактических реакций.

Гепатобилиарная система

При использовании Тизоптана для терапии пациентов с заболеваниями печени легкого течения, либо при исходно увеличенной активности печеночных ферментов [АЛТ (аланинаминотрансферазы), ACT (аспартатаминотрансферазы)] и/или повышенной концентрации общего билирубина, в течение всего периода изучения продолжительностью более 2 лет не обнаружено клинически значимого влияния биматопроста на функцию печени.

Данные о нежелательном влиянии тимолола на функцию печени отсутствуют.

Орган зрения

До начала терапии врач обязан проинформировать пациента о возможном усилении роста ресниц, пигментации кожи век и изменении цвета радужной оболочки глаз. Эти побочные действия установлены при изучении фармакологических свойств биматопроста и сочетания биматопроста с тимололом. Некоторые из изменений могут оказаться постоянными, поэтому если инстилляции необходимо проводить только в один глаз, лечение может сопровождаться появлением гетерохромии (глаза у пациента станут разного цвета). После отмены Тизоптана изменившаяся пигментация радужной оболочки глаза может остаться постоянной.

Через 1 год от начала применения Тизоптана изменение цвета глаз наблюдалось у 0,2% больных. Спустя такой же период инстилляции только биматопроста цвет радужки изменился у 1,5% пациентов. Дальнейшего роста частоты данного явления при терапии, продолжавшейся до 3 лет, не наблюдалось. Изменение пигментации глаза обусловлено усилением стимуляции продукции меланина меланоцитами радужной оболочки глаза, а не просто увеличением количества меланоцитов. Продолжительность развития эффекта усиления пигментации радужки неизвестна.

Изменение окраски радужной оболочки глаза, вызываемое применением биматопроста, может быть несильно выраженным в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет. Тизоптан не влияет на невусы или отложения пигмента на радужной оболочке глаза. У некоторых пациентов пигментация периорбитальной области носит обратимый характер. После отмены терапии миотическими средствами у отдельных больных возможно изменение рефракции.

На участках кожи, куда случайно попадал препарат, может усиливаться рост волос. Тизоптан требуется применять строго в соответствии с инструкцией, не допуская попадания глазных капель на кожу.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При временном ухудшении зрения вследствие инстилляции глазных капель Тизоптан требуется воздерживаться от вождения автомобиля, управления сложной техникой, станками и производственным оборудованием до полного восстановления зрительного восприятия.

Применение при беременности и лактации

Адекватные данные по применению Тизоптана (биматопрост + тимолол) у женщин во время беременности отсутствуют, т. к. строго контролируемых исследований эффективности и безопасности данной комбинации в этот период не проводилось. Препарат рекомендуется применять только при условии превышения ожидаемой пользы для матери над потенциальным риском для плода. В исследованиях на животных была установлена репродуктивная токсичность при использовании высоких доз биматопроста.

По результатам эпидемиологических исследований не выявлены врожденные пороки развития плода, но был доказан риск задержки внутриутробного развития в случае перорального приема β-адреноблокаторов. Когда женщины применяли β-адреноблокатор до родоразрешения, у новорожденных диагностировали следующие клинические симптомы, характерные для данной группы препаратов: брадикардию, гипотензию, респираторный дистресс-синдром, гипогликемию. При необходимости использования Тизоптана во время беременности вплоть до начала родовой деятельности в первые дни жизни новорожденного специалисты обязаны обеспечить мониторинг его состояния. Опыты на животных показали репродуктивную токсичность высоких доз тимолола, значительно превышающих применяемые в клинической практике. Поэтому Тизоптан во время беременности допускается назначать только в случае острой необходимости.

Известно, что β-блокаторы проникают в грудное молоко человека. Но из-за отсутствия достаточной концентрации вещества в грудном молоке маловероятно, что применение тимолола в терапевтических дозах в составе глазных капель способно привести к развитию клинических симптомов у находящихся на грудном вскармливании детей.

Отсутствует информация о проникновении биматопроста в грудное молоко женщин, но доказано его наличие в молоке лактирующих крыс. Тизоптан не следует применять при кормлении грудью.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение Тизоптана в педиатрии.

При нарушениях функции почек

С осторожностью Тизоптан применяют при нарушениях почечной функции.

При нарушениях функции печени

С осторожностью глазные капли Тизоптан применяют при нарушениях печеночной функции.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования Тизоптана не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Отдельные специальные исследования лекарственного взаимодействия Тизоптана (комбинации биматопрост + тимолол) с другими одновременно используемыми веществами/препаратами не проводились.

Применение офтальмологических растворов, содержащих β-блокаторы, совместно с пероральным приемом БМКК (блокаторов медленных кальциевых каналов), гуанетидина, парасимпатомиметиков, β-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (в т. ч. амиодарона) и сердечных гликозидов может вызвать потенцирование эффектов данных средств со снижением артериального давления и/или выраженной брадикардией.

При совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (флуоксетином, хинидином, пароксетином) вероятно усиление системного действия β-блокаторов, выражающееся, например, снижением частоты сердечных сокращений или депрессией.

Адреналин (эпинефрин), применяемый одновременно с офтальмологическими β-блокаторами местного действия, в некоторых случаях способствовал появлению мидриаза.

При назначении Тизоптана с другими препаратами, содержащими аналоги простагландинов, пациентам следует обеспечить медицинское наблюдение с целью контроля изменения ВГД.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы при продолжительном применении фосфатсодержащих глазных капель у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы.

Аналоги

Аналогами Тизоптана являются Бимикомби Антиглау ЭКО, Бимоптик Плюс, Ганфорт, ДуоТрав, Дуопрост, Ксалаком, Травалза Дуо, Таптиком, Травапресс Дуо и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Капли следует использовать в течение 28 суток после вскрытия флакона. Для контроля продолжительности использования препарата дату вскрытия флакона рекомендуется записать на картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тизоптане

В настоящее время отзывы о Тизоптане от пациентов отсутствуют.

Специалисты ФГБНУ (федерального государственного бюджетного научного учреждения) «Научно-исследовательский институт глазных болезней» в ряде работ по изучению методов снижения ВГД называют фиксированную комбинацию биматопроста и тимолола (в т. ч. капли глазные Тизоптан) наиболее эффективной среди известных антиглаукомных средств, поскольку при минимальной кратности инстилляций она обладает наибольшим гипотензивным действием.

Цена на Тизоптан в аптеках

В аптечных сетях цена Тизоптана, капель глазных 0,3 мг/мл + 5 мг/мл, за 1 флакон 3 мл может составлять от 505 до 605 руб.