Тивикай

Тивикай – противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ (вируса иммунодефицита человека).

Форма выпуска и состав

Препарат впускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, желтого цвета, с гравировкой на одной стороне «SV 572», на другой – «50» (по 30 шт. в полиэтиленовых флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Тивикая).

В 1 таблетке содержится:

• действующее вещество: долутегравир натрия – 52,6 мг (эквивалентно 50 мг долутегравира);
• вспомогательные компоненты: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия стеарилфумарат;
• пленочная оболочка: Опадрай II желтый 85А92461.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тивикай – противовирусный препарат. Его активное вещество – долутегравир, является ингибитором интегразы (ИнИ) ВИЧ. Механизм действия обусловлен свойством долутегравира связываться с активным участком интегразы и в период интеграции ретровирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), блокировать фазу переноса цепей, которая необходима для цикла репликации ВИЧ. In vitro отделение долутегравира от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа происходит медленно, его период полувыведения (T_1/2) составляет 71 ч.

Монотерапия долутегравиром оказывает быстрое противовирусное действие, которое носит дозозависимый характер. На фоне применения долутегравира 1 раз в сутки к 11 дню терапии наблюдается понижение РНК (рибонуклеиновой кислоты) ВИЧ-1, которое по сравнению с исходной концентрацией составляет 1,5; 2 и 2,5 log10 при приеме 2 мг, 10 мг и 50 мг соответственно. У пациентов, которые принимали долутегравир в дозе 50 мг, данный противовирусный ответ сохранялся в течение 3–4 дней после приема последней дозы.

In vitro к долутегравиру не проявляют антагонизм ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир (лекарственные средства с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ).

Кроме того, рибавирин и другие противовирусные препараты без характерной активности в отношении ВИЧ на активность долутегравира не оказывали ощутимого эффекта.

Фармакокинетика

После приема внутрь долутегравир абсорбируется быстро. Одновременный прием пищи снижает скорость, но повышает степень абсорбции. Биодоступность зависит от содержания пищи. При низком, умеренном и высоком содержании в рационе жиров AUC_(0-∞) (площадь под кривой «концентрация – время» от приема Тивикая до бесконечности) повышается соответственно на 33, 41 и 66%, C_max (максимальная концентрация) соответственно снижается на 46, 52 и 67%, а период достижения C_max удлиняется до 3, 4 и 5 ч (по сравнению с 2 ч при приеме натощак) соответственно. Клинического значения эти изменения не имеют.

Линейность фармакокинетики зависит от дозы и лекарственной формы.

Связывание с белками плазмы крови (in vitro) ~ 99,3%. Кажущийся объем распределения после приема внутрь долутегравира в форме суспензии составляет 12,5 л.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). После 112 дней первичной комбинированной терапии с абакавиром или ламивудином соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови составляет от 0,11 до 2,04%. Уровень долутегравира в ЦСЖ превысил IC₅₀ (концентрацию, ингибирующую репликацию на 50%), подтверждая медианное понижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ на 3,4 log по сравнению с исходной концентрацией.

Вещество обнаруживается в половых путях мужчин и женщин. AUC долутегравира в тканях прямой кишки составляет 17%, семенной жидкости – 7%, в цервиковагинальной слизи, вагинальной и цервикальной тканях – 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизируется главным образом уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A. Долутегравир является основным соединением, которое циркулирует в плазме крови.

Выводится через почки 31% принятой дозы в форме эфира глюкуронида долутегравира, N-деалкилированного метаболита и метаболита, образовавшегося путем окисления бензилового углерода, в неизмененном виде – менее 1% через почки и 53% общей принятой дозы через кишечник.

Конечный T_1/2 около 14 ч, клиренс составляет 0,56 л/ч.

При нарушении функции печени (легкой и средней степени тяжести) и функции почек коррекции дозы не требуется.

Различий в фармакокинетике у пациентов, находящихся на диализе, не ожидается.

Сведения о влиянии тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравира отсутствуют.

Показания к применению

Применение Тивикая показано пациентам в возрасте с 12 лет и весе тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT) ВИЧ-1 инфекции.

Противопоказания

Абсолютные:

• одновременное применение дофетилида и пилсикаинида;
• грудное вскармливание;
• возраст до 12 лет и вес тела менее 40 кг;
• гиперчувствительность к компонентам средства.

С осторожностью следует назначать Тивикай при тяжелой степени печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлда – Пью), при сопутствующей терапии лекарственными средствами, взаимодействие с которыми может нарушить эффективность каждого из препаратов, а также в период беременности.

Тивикай, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Тивикай принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом может проводить только врач с опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Рекомендованное дозирование Тивикая для взрослых с ВИЧ-1 инфекцией:

• пациенты без резистентности к ИнИ: монотерапия – 50 мг 1 раз в день. В составе комбинированной терапии с рифампицином, невирапином, эфавирензом или типранавиром + ритонавиром – по 50 мг 2 раза в день;
• пациенты с подтвержденной или подозреваемой клинической резистентностью к ИнИ: по 50 мг 2 раза в день. Решение о назначении Тивикая данной категории больных принимают с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ. Необходимо избегать сопутствующей терапии эфавирензом, рифампицином, невирапином или типранавиром + ритонавиром.

При случайном пропуске приема очередной дозы в установленное время ее можно принять, только если до приема следующей дозы осталось не менее 4 ч. Пропущенную дозу нельзя принимать, если до следующего приема осталось менее 4 ч. В этом случае терапию Тивикаем необходимо возобновить согласно установленной схеме.

Рекомендованное дозирование для подростков в возрасте 12–18 лет с весом тела 40 кг и более без резистентности к ИнИ, которые ранее не получали лечение ИнИ: 50 мг 1 раз в день.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек или легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (классы A и B по шкале Чайлда – Пью).

Побочные действия

• нервная система: очень часто – головная боль; часто – необычные сновидения, головокружение, депрессия; нечасто – суицидальная идеация, попытки суицида (чаще при депрессии или психических заболеваниях в анамнезе);
• иммунная система: нечасто – синдром восстановления иммунитета, реакция гиперчувствительности;
• нарушения психики: часто – бессонница;
• пищеварительная система: очень часто – диарея, тошнота; часто – боль в верхних отделах живота, рвота, метеоризм, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинфосфокиназы (КФК); нечасто – дискомфорт и/или боль в области живота, гепатит;
• дерматологические реакции: часто – зуд, сыпь;
• общие расстройства: часто – утомляемость.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Тивикая неизвестны. При одновременном приеме разовых доз до 250 мг возможно усугубление побочных явлений.

Лечение: показано проведение соответствующего наблюдения и применение поддерживающей терапии. Использование диализа малоэффективно. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями и рекомендациями национального токсикологического центра.

Особые указания

В случае появлении сыпи тяжелой степени или сопровождающейся поражением слизистой оболочки рта, отеком лица, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, утомляемостью, общим недомоганием, повышением температуры тела, болью в мышцах или суставах, буллезными поражениями, гепатитом, эозинофилией и других признаков повышенной чувствительности необходимо сразу прекратить прием долутегравира. Больному необходимо обеспечить соответствующее лечение, тщательный контроль клинического состояния, в т. ч. показателей печеночных аминотрансфераз.

После начала APT в течение первых нескольких месяцев у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на остаточные или асимптоматические оппортунистические инфекции. Она способна вызвать такие серьезные клинические состояния как цитомегаловирусный ретинит, пневмония (вызванная Pneumocystis jiroveci), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции. Для своевременного купирования подобных состояний требуется немедленная оценка любых воспалительных симптомов. На фоне восстановления иммунитета способны развиваться аутоиммунные патологии (включая полимиозит, болезнь Грейвса, синдром Гийена – Барре). После начала терапии их первичные проявления могут возникать через значительный период и иметь атипичный характер течения.

При наличии коинфекции гепатита B и/или C в начале лечения долутегравиром вероятно повышение активности ферментов печени, отражающее синдром восстановления иммунитета. Согласно действующим руководствам для пациентов, принимающих Тивикай, требуется особый контроль над началом или продолжением терапии гепатита B.

Применение Тивикая может вызвать появление оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому лечение должно сопровождаться тщательным клиническим наблюдением специалиста в области терапии ВИЧ заболеваний.

Пациентам необходимо продолжать соблюдать все меры предосторожности, связанные с предотвращением передачи ВИЧ-инфекции другим лицам, в том числе через кровь или при половом контакте.

Не рекомендуется сочетать долутегравир и этравирин у лиц, которые не получают атазанавир, лопинавир или дарунавир одновременно с ритонавиром.

Не следует назначать сопутствующую терапию антацидами, содержащими поливалентные катионы.

При назначении Тивикая пациентам с резистентностью к ИнИ важно учитывать неясность степени его дополнительной эффективности и значительное уменьшение активности долутегравира в отношении определенных вирусных штаммов, которые несут вторичные мутации.

При длительном применении комбинированной APT и/или поздней стадии ВИЧ-инфекции встречаются случаи остеонекроза. В случае появления боли или скованности в суставах и трудностей при движении пациентам необходимо обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Тивикая способность пациента к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами должна определяться с учетом его клинического состояния и профиля нежелательных эффектов препарата.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Тивикая при грудном вскармливании.

В период беременности лечение препаратом допускается только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект для матери превышает потенциальную угрозу для плода.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение таблеток Тивикай для лечения детей в возрасте до 12 лет и весе тела менее 40 кг.

При нарушениях функции почек

При нарушении функции почек коррекция дозы Тивикая не требуется.

При нарушениях функции печени

С осторожностью рекомендуется применять Тивикай при тяжелой степени печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлда – Пью).

При легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (классы A и B по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• дофетилид, метформин и другие лекарственные средства, выведение которых зависит от почечных транспортеров органических катионов человека второго типа (ОСТ2): возможно повышение концентрации указанных средств в плазме крови. У больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы метформина;
• сочетание эфавиренза, невирапина, рифампицина или типранавира с ритонавиром: на фоне данной комбинации значительно снижается концентрация долутегравира в плазме крови;
• этравирин: способствует уменьшению уровня долутегравира в плазме крови, поэтому с целью ослабления этого эффекта показано одновременное назначение лопинавира, дарунавира или атазанавира в сочетании с ритонавиром;
• лекарственные препараты, которые индуцируют такие ферменты как УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp (Р-гликопротеин) и/или BCRP (белок устойчивости к раку груди): могут способствовать понижению уровня в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности долутегравира;
• лекарственные препараты, которые ингибируют ферменты УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp: сочетание с указанными средствами может повысить содержание долутегравира в плазме крови;
• фосампренавир + ритонавир: способствует уменьшению уровня долутегравира в плазме крови.

Аналоги

Аналогами Тивикая являются Амивирен, Калетра, Эфавиренз, Интеленс, Этравирин и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тивикае

Отзывы о Тивикае носят положительный характер. Пациенты относят препарат к числу лучших в схеме лечения ВИЧ, указывают на хорошую переносимость.

В единичных случаях на фоне приема долутегравира отмечали головокружение и бессонницу.

Цена на Тивикай в аптеках

Цена на Тивикай, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, за 30 шт. в упаковке может составлять от 8909 руб.