Тиотропиум-натив

Тиотропиум-натив – бронхолитический препарат, блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капсул с порошком для ингаляций: №3, с твердой прозрачной оболочкой, бесцветные или с желтым оттенком, содержимое капсул – порошок почти белого или белого цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1, 3 или 6 упаковок в комплекте с устройством для ингаляции или без него и инструкция по применению Тиотропиум-натив).

В 1 капсуле содержится:

• действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат – 22,5 мкг (эквивалентно содержанию тиотропия – 18 мкг);
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, натрия бензоат;
• оболочка капсулы: гипромеллоза.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тиотропиум-натив – бронхолитический препарат. Его действующее вещество – тиотропия бромид, является м-холиноблокатором продолжительного действия, обладающим одинаковым сродством к разным подтипам мускариновых рецепторов от M₁ до M₅. Расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей является результатом ингибирования M₃-рецепторов. Бронходилатирующий (бронхорасширяющий) эффект зависит от дозы тиотропия бромида и сохраняется в течение 24 часов. Такое пролонгированное действие связывают с очень медленной диссоциацией активного вещества от M₃-рецепторов по сравнению с ипратропия бромидом. Тиотропия бромид является N-четвертичным антихолинергическим средством, поэтому при ингаляционном введении оказывает избирательное местное действие и в рекомендованных терапевтических дозах системных нежелательных м-холиноблокирующих реакций не вызывает. Диссоциация тиотропия бромида от M₃-рецепторов происходит медленнее, чем от M₂. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) выраженный продолжительный бронходилатирующий эффект препарата обусловлен высоким сродством к рецепторам и медленной диссоциацией. После ингаляции тиотропия бромида бронходилатация является следствием не системного, а местного его действия.

Однократная доза тиотропия бромида способствует значительному улучшению функции легких спустя 0,5 часа, обеспечивая увеличение объема форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на протяжении 24 часов. Выраженный бронходилатирующий эффект достигается через 72 часа, фармакодинамическое равновесие наступает в течение 168 часов после начала терапии. Отмечается значительное увеличение утренней и вечерней пиковой потоковой скорости выдоха (ПСВ).

При длительном (в течение года) применении эффективность Тиотропиум-натив в отношении бронходилатации не снижается.

На протяжении всего периода лечения тиотропия бромидом наблюдается значительное уменьшение одышки, улучшение переносимости физической нагрузки, существенное снижение частоты обострений ХОБЛ и увеличение периода до момента первого обострения, значительное понижение числа случаев госпитализации пациентов с обострением ХОБЛ, и увеличивает период до момента первой госпитализации. Применение тиотропия бромида в течение четырех лет приводит к стойкому улучшению ОФВ₁, при этом отсутствуют изменения темпов ежегодного снижения ОФВ₁.

По сравнению с приемом салметерола, во время лечения тиотропия бромидом риск смерти снижается на 16%, период до первого обострения со снижением риска развития обострений увеличивается на 17%.

Фармакокинетика

После ингаляции тиотропия бромида его абсолютная биодоступность составляет около 19%, что указывает на высокую биодоступность фракции, достигающей легких. Максимальная концентрация вещества в плазме крови (C_max) достигается через 5–7 минут. У пациентов с ХОБЛ C_max тиотропия бромида в равновесном состоянии составляет около 12 пг/мл и быстро снижается, это указывает на свойственный ему мультикомпартментный тип распределения. Базальная концентрация тиотропия бромида в плазме крови в равновесном состоянии – около 1,71 пг/мл.

Связывание с белками плазмы крови – 72%. Объем распределения – 32 л/кг. Гематоэнцефалический барьер тиотропия бромид не преодолевает.

Степень биотрансформации незначительна. В результате неферментативного расщепления по эфирным связям образуется этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевая кислота, не связывающиеся с мускариновыми рецепторами. Метаболизм активного вещества может нарушаться при одновременном использовании гестодена, хинидина, кетоконазола, являющихся ингибиторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, что указывает на их участие в метаболизме тиотропия бромида. Препарат, применяемый даже в сверхтерапевтических концентрациях, не ингибирует в микросомах печени изоферменты CYP 1A1, 1А2, 3А4, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 или 2Е1.

После ингаляции T_1/2 (период полувыведения) тиотропия бромида может составлять от 27 до 45 часов. Почечный клиренс превышает клиренс креатинина, что указывает на канальцевую секрецию тиотропия бромида. Фармакокинетическое равновесие у пациентов с ХОБЛ на фоне применения Тиотропиум-натив 1 раз в день достигается на 7 день, при этом кумуляции не наблюдается.

В терапевтических пределах доз тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Через почки выводится в течение 24 часов до 7% от дозы, через кишечник – оставшаяся часть.

У пациентов с ХОБЛ в пожилом возрасте на фоне снижения почечного клиренса (до 365 мл/мин у больных с ХОБЛ моложе 65 лет и до 271 мл/мин у больных с ХОБЛ от 65 лет и старше) соответствующего варьирования таких характеристик тиотропия бромида, как C_max и AUC _0-6ч (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» за период от 0 до 6 часов) в крови в не происходит.

Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек:

• легкая степень почечной недостаточности с клиренсом креатинина (КК) 50–80 мл/мин: ингаляционное применение тиотропия бромида 1 раз в день в равновесном состоянии вызывает повышение значения AUC_0-6ч до 30%, при этом C_max не меняется;
• средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (КК меньше 50 мл/мин): отмечается двукратное увеличение концентрации вещества в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При нарушении функции печени значительное изменение фармакокинетики тиотропия бромида маловероятно, что обусловлено его преимущественным выведением почками и образованием метаболитов с помощью неферментативного расщепления эфирных связей.

Показания к применению

Применение Тиотропиум-натив показано в качестве поддерживающей терапии пациентам с ХОБЛ, в т. ч. с хроническим бронхитом и эмфиземой легких (для предупреждения обострений и при сохраняющейся одышке).

Противопоказания

Абсолютные:

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• I триместр беременности;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к атропину (включая ипратропий, окситропий и другие его производные) и прочим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожностью при назначении Тиотропиум-натив пациентам с закрытоугольной глаукомой, обструкцией шейки мочевого пузыря, гиперплазией предстательной железы, почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (КК меньше 50 мл/мин).

Не рекомендуется применять тиотропия бромид в период беременности или лактации, кроме случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает возможную угрозу для плода или ребенка.

Тиотропиум-натив, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы не предназначены для приема внутрь. Глотать их нельзя!

Применяют Тиотропиум-натив в виде ингаляций с помощью ингалятора «Инхалер CDM».

Ингалятор «Инхалер CDM» представляет собой однодозовый аппарат для введения лекарственного средства методом ингаляции – пластиковое устройство высотой около 6 см. Он очень прост в применении, снабжен подвижной верхней частью и выдвигающимся отсеком для капсулы, которые позволяют дозировать и вдыхать очень маленькие дозы препарата при выполнении активного вдоха через мундштук.

Для правильного дозирования Тиотропиум-натив при использовании ингалятора «Инхалер CDM» необходимо соблюдать следующую очередность действий:

1. Снять с устройства прозрачный колпачок.
2. Прочно удерживая ингалятор одной рукой, указательным пальцем другой руки надавить на надпись «нажать» в подвижной части устройства и сдвинуть отсек для капсулы в противоположную сторону.
3. Открыв отсек, вставить капсулу с препаратом в специальное гнездо (углубление).
4. Удерживая устройство «Инхалер CDM» в вертикальном положении, следует убедиться в правильном положении капсулы в гнезде и закрыть отсек. Для этого большим пальцем нажать на него в обратном направлении до упора. Звук щелчка свидетельствует о готовности прибора к ингаляции.
5. Для прокалывания капсулы внутри устройства необходимо нажать с усилием на мундштук (стрелка на корпусе должна скрыться за границами нижней части устройства до верхней линии) и отпустить его. В этот момент открывается доступ содержимому капсулы в просвет мундштука.
6. Перед ингаляцией необходимо сделать выдох. Нельзя выдыхать через мундштук.
7. Сжав мундштук устройства зубами и плотно обхватив его губами, сделать глубокий и сильный вдох ртом. В этот момент раздается вибрирующий звук вращающейся капсулы внутри ингалятора, который свидетельствует о рассеивании препарата. После глубокого вдоха дыхание следует задержать на не менее чем 10 секунд (или насколько возможно).
8. Затем устройство удаляют изо рта и делают медленный выдох, далее продолжают дышать нормально.
9. Для гарантированного вдыхания всей дозы препарата ингаляцию с уже вставленной в устройство капсулой можно повторить.

При проведении процедуры устройство необходимо удерживать строго в вертикальном положении, не закрывая пальцами расположенных на боковых сторонах мундштука отверстий.

Нельзя нажимать на мундштук при вдыхании, чтобы не блокировать движение капсулы.

После ингаляции отсек для капсулы открывают, вытаскивают пустую капсулу, и закрывают устройство. Мундштук следует закрыть колпачком. Для очищения наружной поверхности мундштука надлежит использовать сухую ткань.

Рекомендованное дозирование: по 1 капсуле в день, желательно всегда в одно и то же время.

Для пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек и/или печени коррекция дозы не требуется.

Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности, получающим Тиотропиум-натив в сочетании с другими лекарственными средствами, которые выводятся в основном почками, необходимо обеспечить тщательное наблюдение.

Побочные действия

• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, дисфония, фарингит; редко – ларингит, синусит, парадоксальный бронхоспазм, носовое кровотечение;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – сухость во рту (чаще легкая степень выраженности); нечасто – орофарингеальный кандидоз, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс; редко – гингивит, глоссит, тошнота, стоматит, дисфагия, кишечная непроходимость (включая паралитический илеус); частота не установлена – кариес;
• со стороны обмена веществ и питания: частота не установлена – дегидратация;
• со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности (включая реакции немедленного типа, отек Квинке), крапивница; частота не установлена – анафилактические реакции;
• со стороны нервной системы: нечасто – нарушение вкусовых ощущений, головокружение, головная боль; редко – бессонница;
• со стороны органа зрения: нечасто – нечеткость зрения; редко – увеличение внутриглазного давления, глаукома;
• со стороны сердца: нечасто – мерцательная аритмия; редко – ощущение сердцебиения, тахикардия (в том числе суправентрикулярная или наджелудочковая тахикардия);
• со стороны скелетно-мышечной системы: частота не установлена – припухлость суставов;
• со стороны мочевыделительной системы: нечасто – дизурия, затрудненное мочеиспускание, задержка мочеиспускания (при наличии предрасполагающих факторов у мужчин); редко – инфекции мочевыводящих путей;
• дерматологические реакции: нечасто – сыпь; редко – зуд; частота не установлена – сухость кожи, кожные инфекции, язвы на коже.

Передозировка

Симптомом передозировки тиотропия бромида может быть незначительное проявление системного антихолинергического действия. При случайном приеме капсул внутрь острая интоксикация маловероятна.

На фоне ингаляционного применения вещества в дозе до 340 мкг однократно или в дозе до 170 мкг в течение 7 дней у здоровых добровольцев кроме сухости во рту, других нежелательных реакций не наблюдалось.

Лечение: в случае необходимости проводят симптоматическую терапию.

Особые указания

Тиотропиум-натив не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма в качестве скорой помощи, поскольку является бронхолитическим препаратом поддерживающей терапии продолжительного действия.

Следует учитывать, что после ингаляции тиотропия бромида возможно развитие немедленных реакций гиперчувствительности, а также, как и в случае применения других ингаляционных препаратов, парадоксального бронхоспазма.

При назначении капсул врач должен убедиться в том, что пациент ознакомлен с правилами пользования ингалятором и точно соблюдает последовательность всех действий при выполнении процедуры.

Нельзя допускать попадания содержимого капсул в глаза в связи с риском возникновения приступа закрытоугольной глаукомы. Во время назначения Тиотропиум-натив больной должен быть проинформирован о том, что при появлении таких симптомов, как нечеткость зрения, дискомфорт или боль в глазу, появление зрительных ореолов в сочетании с покраснением глаз, отеком роговицы и конъюнктивальным застоем следует немедленно обратиться к врачу. Применение лекарственных средств, вызывающих миоз, в данном случае не эффективно.

Тиотропия бромид на результаты тестов на допинг у спортсменов не влияет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Тиотропиум-натив при необходимости выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, пациентам следует соблюдать осторожность. В случае появления головокружения, головной боли или нечеткости зрения им рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Тиотропиум-натив в I триместре беременности.

В связи с ограниченностью сведений о влиянии тиотропия бромида у человека на протекание беременности, развитие плода, процесс родов и постнатальное развитие ребенка, в качестве меры предосторожности рекомендуется воздерживаться от применения Тиотропиум-натив во время всего периода вынашивания.

Результаты доклинических исследований подтверждают выделение небольшого количества тиотропия бромида с грудным молоком.

Назначать Тиотропиум-натив беременным или в период грудного вскармливания можно только в тех случаях, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от терапии для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение Тиотропиум-натив для лечения пациентов в возрасте моложе 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать Тиотропиум-натив пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (КК меньше 50 мл/мин).

При нарушении функции почек применяют обычный режим дозирования.

При нарушениях функции печени

Для лечения пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы Тиотропиум-натив не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования Тиотропиум-натив не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Показано применение Тиотропиум-натив в составе комбинированной терапии с такими лекарственными средствами, как симпатомиметики, метилксантины, пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды, которые обычно применяются при ХОБЛ. Терапевтическое действие тиотропия бромида при одновременном применении с ингаляционными глюкокортикостероидами, бета2-адреномиметиками длительного действия или их комбинацией не нарушается.

Постоянное применение Тиотропиум-натив совместно с другими антихолинергическими средствами не рекомендуется в связи с отсутствием сведений о безопасности и эффективности такой комбинации.

Аналоги

Аналогами Тиотропиум-натив являются Спирива, Спирива Респимат, Ипратропиум-Натив, Сибри Бризхайлер и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тиотропиум-натив

Отзывы о Тиотропиум-натив встречаются нечасто и по характеру неоднозначны. Часть пациентов указывает на эффективность препарата, уменьшение частоты и степени тяжести приступов, отсутствие нежелательных побочных реакций. Однако у некоторых больных применение капсул вызывало ухудшение состояния.

Цена на Тиотропиум-натив в аптеках

Цена на Тиотропиум-натив за упаковку, содержащую 10 капсул, может составлять от 569 руб., 30 капсул – от 1708 руб., 60 капсул – от 3416 руб.