Теваграстим

Теваграстим – стимулятор лейкопоэза; препарат, применяемый для лечения нейтропении.

Форма выпуска и состав

Теваграстим выпускают в форме раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: бесцветная прозрачная жидкость [по 0,5 мл – 30 млн МЕ (международных единиц) (филграстим – в дозе 300 мкг) или 0,8 мл – 48 млн ME (филграстим – в дозе 480 мкг) в стеклянном градуированном шприце (деления шкалы 0,1 мл) с покрытой колпачком фиксированной иглой, оснащенном дополнительным устройством безопасности иглы или без него; в картонном держателе или пластиковой контурной ячейковой упаковке 1, 5 или 10 шприцев с раствором (все виды шприцев могут быть запаяны в прозрачные блистеры); в картонной пачке 1 картонный держатель или 1 пластиковая упаковка с 1, 5 или 10 шприцами, или 10 шприцев в 2 держателях/упаковках по 5 шт. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Теваграстима).

В 1 мл препарата содержатся:

• действующее вещество: филграстим – 60 млн ME (эквивалентно 600 мкг);
• вспомогательные компоненты: уксусная кислота ледяная, полисорбат-80, сорбитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Теваграстим, стимулятор лейкопоэза, его активный компонент – филграстим, является высокоочищенным белком в негликозилированной форме, состоящим из 175 аминокислот. Он продуцируется штаммом Escherichia coli, в геном которой при помощи генетической инженерии включен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека – гликопротеина, регулирующего формирование активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Содержащее рекомбинантный Г-КСФ действующее вещество уже в первые 24 ч после введения обеспечивает существенное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, и небольшое возрастание числа моноцитов. При наличии тяжелой хронической нейтропении препарат может привести к незначительному увеличению количества циркулирующих базофилов и эозинофилов.

Теваграстим дозозависимо повышает количество нейтрофилов с нормальной/повышенной функциональной активностью. После завершения терапии в периферической крови число нейтрофилов уменьшается на 50% на протяжении 1–2 дней, а в последующие 1–7 дней – возвращается к норме. При в/в введении длительность эффекта может укорачиваться. Филграстим значительно снижает частоту, продолжительность и степень тяжести нейтропении, и фебрильной нейтропении. Это в свою очередь уменьшает необходимость и длительность лечения в стационаре больных, которые получают химиотерапию цитостатиками или кондиционирующую (миелоаблативную) терапию с последующей пересадкой костного мозга.

При использовании филграстима и цитотоксической химиотерапии требуются меньшие дозы антибиотиков при сравнении с больными, не получающими Теваграстим. Применение препарата также в значительной степени уменьшает длительность фебрильной нейтропении, необходимость в лечении антибиотиками и проведении госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), не влияет на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Как во время самостоятельного использования филграстима, так и после химиотерапии, мобилизуется выход гемопоэтических стволовых клеток (гемоцитобластов) в периферический кровоток. Аллогенную/аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) осуществляют после лечения цитостатиками в больших дозах, или вместо трансплантации костного мозга, или в качестве дополнения к ней. Пересадка ПСКК может быть также назначена после миелосупрессивной высокодозной цитотоксической терапии. Использование мобилизованных при помощи филграстима ПСКК обеспечивает ускорение восстановления кроветворения, уменьшение выраженности и продолжительности тромбоцитопении, снижение опасности геморрагических осложнений и потребности в переливании тромбоцитарной массы после осуществления миелосупрессивной/миелоаблативной терапии.

У взрослых и детей, получающих химиотерапию, безопасность и эффективность Теваграстима идентичны. При тяжелой врожденной/идиопатической/периодической нейтропении препарат стабильно повышает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту развития инфекций и обусловленных этим осложнений. Использование филграстима у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией), содействует поддержанию нормального содержания нейтрофилов в крови и проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Признаки увеличения репликации ВИЧ на фоне лечения Теваграстимом не отмечены.

Г-КСФ, как и другие гемопоэтические факторы роста, in vitro стимулирует клетки эндотелия человека.

Фармакокинетика

Положительная линейная зависимость между сывороточной концентрацией в крови и введенной дозой отмечается как при в/в, так и при п/к введении филграстима. После п/к инъекций Теваграстима в терапевтических дозах в течение 8–16 ч его концентрация превышает 10 нг/мл. Объем распределения (V_d) составляет 150 мл/кг. Элиминация активного вещества вне зависимости от способа его введения протекает по правилам кинетики первого порядка. Период полувыведения (Т_1/2) равен 3,5 ч, клиренс – 0,6 мл/мин/кг. При длительном использовании филграстима (до 28 дней), после аутологичной трансплантации костного мозга, не наблюдалось кумуляции и возрастания Т_1/2.

У больных с тяжелой почечной/печеночной недостаточностью фармакодинамические и фармакокинетические показатели Теваграстима схожи с таковыми у здоровых людей.

Показания к применению

Теваграстим необходимо использовать строго по назначению врача для стимуляции образования лейкоцитов при следующих заболеваниях/состояниях:

• нейтропения и фебрильная нейтропения у лиц, которые получают интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных поражений, кроме миелодиспластического синдрома (МДС) и хронического миелолейкоза; нейтропения и ее клинические последствия у лиц, которые получают миелоаблативную терапию с последующей аллогенной/аутологичной пересадкой костного мозга, при усугублении риска возникновения тяжелой и длительной нейтропении;
• тяжелая врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения, при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5×10⁹/л, у больных с указаниями в анамнезе на рецидивирующие или тяжелые инфекции, для повышения количества нейтрофилов и снижения продолжительности и частоты инфекционных осложнений;
• нейтропения у больных с острым лейкозом, получающих индукционную/консолидирующую химиотерапию, в целях сокращения ее длительности и клинических последствий;
• мобилизация ПСКК, в т. ч. после миелосупрессивной терапии, а также у здоровых доноров;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в целях снижения угрозы бактериальных инфекций в случае невозможности применения других способов лечения.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);
• одновременное использование с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• период новорожденности (до 28 дней жизни);
• грудное вскармливание;
• использование Теваграстима в целях возможности повышения доз цитотоксических препаратов для химиотерапии;
• гиперчувствительность к любому составляющему средства.

Относительные (следует назначать препарат с осторожностью):

• злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера, включая ОМЛ;
• патологии костной ткани, включая остеопороз (необходим мониторинг плотности костного вещества на фоне непрерывного курса лечения Теваграстимом более 6 месяцев);
• серповидноклеточная анемия (требуется регулярно делать анализ крови и учитывать угрозу возникновения спленомегалии и тромбоза сосудов);
• сочетанное использование с высокодозной химиотерапией (большие дозы химиопрепаратов проявляют более выраженную токсичность, включая дерматологические реакции, нарушения со стороны нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем);
• наследственная непереносимость фруктозы (средство содержит сорбитол);
• беременность.

Теваграстим, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Теваграстим вводят п/к или в виде коротких (30 минутных) в/в инфузий на 5% растворе декстрозы.

Препарат следует вводить ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не пересечет ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормального уровня. Путь введения определяют в зависимости от конкретных клинических данных пациента, однако п/к инъекции являются более предпочтительными. В случае необходимости в/в введения назначенное количество препарата вводят из предварительно заполненного шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, и после этого осуществляют инфузию разведенного препарата в течение 30 мин.

Шприцы предназначены исключительно для однократного введения раствора. Теваграстим нужно разводить только 5% раствором декстрозы, использовать для этих целей раствор натрия хлорида 0,9% нельзя. Приготовленный раствор может адсорбироваться пластмассами и стеклом. В случае, когда препарат разводится до концентрации ниже 15 мкг/мл (ниже 1,5 млн МЕ/мл), в раствор рекомендуется добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечное содержание альбумина составляло 2 мг/мл. В частности, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу Теваграстима ниже 300 мкг (ниже 30 млн ME) необходимо вводить с добавлением раствора альбумина человека 20% – 0,2 мл. Разводить препарат до конечной концентрации ниже 2 мкг/мл (ниже 0,2 млн МЕ/мл) запрещено.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Используют раствор Теваграстим 1 раз/сут ежедневно в дозе 5 мкг/кг (0,5 млн МЕ/кг) п/к или в/в путем коротких 30-минутных инфузий на 5% растворе декстрозы. Первую дозу вводят не ранее, чем спустя 24 ч после завершения курса цитотоксической химиотерапии.

Курс длится до 14 дней, в зависимости от выраженности нейтропении и степени тяжести заболевания. После индукционного и консолидирующего лечения ОМЛ длительность использования препарата может достичь 38 дней с учетом типа, доз и применяемой схемы химиотерапии.

После начала применения Теваграстима временное увеличение количества нейтрофилов отмечается, как правило, спустя 1–2 дня. Для достижения стабильного эффекта необходимо проводить терапию препаратом до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и достигнет нормального уровня. Не рекомендуется преждевременно прекращать введение раствора до перехода содержания нейтрофилов через ожидаемую минимальную границу. Терапию нужно отменить, когда АЧН после надира составляет 1×10⁹/л.

Период после миелоаблативной терапии с дальнейшей трансплантацией костного мозга

Вводят Теваграстим п/к или в/в путем инфузии после разведения в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза составляет 10 мкг/кг (1 млн МЕ/кг) в/в капельно в течение 30 мин или на протяжении 24 ч, или же посредством непрерывной 24-часовой п/к инфузии. Первую дозу рекомендуется вводить не ранее, чем спустя 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, а при пересадке костного мозга – не позже, чем спустя 24 ч после инфузии костного мозга. Курс – не более 28 дней. После предельного уменьшения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют с учетом динамики их количества.

Если в периферической крови число нейтрофилов превышает 1×10⁹/л на протяжении 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 5 мкг/кг (0,5 млн МЕ/кг); в дальнейшем при АЧН, превосходящем 1×10⁹/л в течение 3 дней подряд, терапию препаратом отменяют. В том случае, когда в ходе лечения АЧН снижается до уровня менее 1×10⁹/л, дозу Теваграстима в соответствии с вышеуказанной схемой вновь увеличивают.

Мобилизация ПСКК

После миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК, с пересадкой костного мозга (или без нее), или у больных с миелоаблативной терапией с дальнейшей трансфузией ПСКК раствор используют в дозе 10 мкг/кг (1 млн МЕ/кг) 1 раз/сут посредством п/к инъекции или на протяжении 6 дней подряд путем непрерывной п/к 24-часовой инфузии. Как правило, в данном случае достаточно 2 процедур лейкафереза подряд на 5-й и 6-й дни. Иногда возможно назначение дополнительного лейкафереза, Теваграстим при этом следует использовать до проведения завершающего сеанса.

После миелосупрессивной терапии для мобилизации ПСКК раствор Теваграстим начинают вводить в виде ежедневных п/к инъекций с первого дня по завершении химиотерапии в дозе 5 мкг/кг (0,5 млн МЕ/кг) до достижения нормальных значений числа нейтрофилов. Лейкаферез требуется производить в тот период, когда АЧН возрастает с менее 0,5×10⁹/л до более 5×10⁹/л. Пациентам, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно 1 процедуры лейкафереза, в отдельных случаях может потребоваться произвести дополнительные сеансы.

У здоровых доноров для аллогенной трансплантации с целью мобилизации ПСКК раствор вводят п/к в течение 4–5 дней в дозе 10 мкг/кг (1 млн ЕД/кг) в сутки. Лейкаферез назначают с 5 дня и при необходимости до 6 дня в целях получения гемопоэтических стволовых клеток CD34+ в количестве не менее 4×10⁶ на 1 кг веса тела реципиента. У здоровых доноров в возрасте до 16 и после 60 лет безопасность и эффективность применения Теваграстима не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Используют Теваграстим п/к ежедневно, однократно или разделив на несколько введений. Начальная доза при врожденной нейтропении – 12 мкг/кг (1,2 млн МЕ/кг) в сутки, при идиопатической/периодической нейтропении используют по 5 мкг/кг (0,5 млн МЕ/кг) в сутки, до наблюдения стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5×10⁹/л. После достижения желаемого уровня устанавливают минимальную эффективную дозу, позволяющую поддержать данное значение нейтрофилов. Через 7–14 дней курса начальную дозу можно увеличить или уменьшить в 2 раза, в зависимости от ответа пациента на терапию. В дальнейшем каждые 7–14 дней можно осуществлять коррекцию дозы для сохранения числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10⁹/л до 10×10⁹/л.

Пациентам с тяжелыми инфекциями допускается назначение схемы с более быстрым повышением дозы. Максимальная суточная доза Теваграстима – 24 мкг/кг. При использовании доз менее 24 мкг/кг в сутки полный терапевтический эффект наблюдался у 97% пациентов, имеющих положительный ответ на терапию.

Нейтропения на фоне ВИЧ-инфекции

У пациентов с ВИЧ-инфекцией филграстим используют п/к однократно в начальной дозе 1–4 мкг/кг (0,1–0,4 млн МЕ/кг) в сутки до достижения концентрации нейтрофилов не менее 2×10⁹/л, обычно нормализация их числа отмечается через 2 дня.

При получении достаточного терапевтического эффекта в поддерживающей суточной дозе 300 мкг производят инъекции 2–3 раза в неделю через день. В последующем для поддержания уровня нейтрофилов, превышающего 2×10⁹/л, может потребоваться проведение коррекции дозы и длительное лечение Теваграстимом.

Побочные действия

Применение Теваграстима у больных с онкологическими заболеваниями способствовало развитию следующих побочных эффектов:

• обмен веществ и питание: очень часто – усиление активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение плазменного уровня мочевой кислоты;
• иммунная система: крайне редко – аллергические реакции;
• кровеносные сосуды: нечасто – синдром повышенной проницаемости капилляров; редко – ангиопатия, сосудистые нарушения;
• печень и желчевыводящие пути: очень часто – возрастание активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
• нервная система: часто – головная боль;
• пищеварительный тракт: очень часто – рвота, тошнота; часто – запор, анорексия, мукозит, диарея;
• дыхательная система: часто – боль в горле, кашель; крайне редко – инфильтраты в легких;
• опорно-двигательный аппарат: часто – костно-мышечная боль, боль в груди; крайне редко – обострение ревматоидного артрита;
• мочевыделительная система: крайне редко – нарушение мочеиспускания;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – кожная сыпь, алопеция; крайне редко – кожный васкулит, синдром Свита;
• прочие: часто – общая слабость, утомляемость; нечасто – неспецифическая боль.

Наиболее частыми негативными явлениями, обусловленными использованием Теваграстима в рекомендуемой дозе, были легкие/умеренные (у 10%) и сильные (у 3%) костно-мышечные боли, которые обычно снимались при помощи стандартной терапии анальгетиками. Нарушения мочеиспускания (в основном дизурия легкой/умеренной степени тяжести) являлись менее частыми реакциями. Филграстим не вызывал увеличения частоты побочных действий, связанных с цитотоксической химиотерапией. Нежелательные проявления отмечались с одинаковой частотой у больных при использовании филграстима и плацебо в сочетании с химиотерапией, включая такие нарушения как алопеция, тошнота, рвота, запор, диарея, отсутствие аппетита, усталость, общая слабость, мукозит, головная боль, кашель, боль в груди, боль в горле, кожная сыпь, неспецифическая боль.

Возрастание активности ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и активности ГГТ в плазме крови было, как правило, обратимым, дозозависимым, легкой/умеренной степени.

Имелись сообщения о реакции «трансплантат против хозяина» и смерти больных, получающих Г-КСФ после осуществления аллогенной трансплантации костного мозга.

Были зафиксированы редкие эпизоды развития интерстициальной пневмонии, отека легких и легочных инфильтратов, в отдельных случаях с неблагоприятным исходом – дыхательной недостаточностью или респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ), включая летальный исход. Первыми признаками РДСВ могут быть одышка, кашель, повышение температуры тела на фоне инфильтратов в легких, обнаруженных при проведении рентгенологического исследования. В случае возникновения РДСВ применение Теваграстима прекращают и назначают адекватное лечение.

В случае применения Теваграстима у здоровых доноров при мобилизации ПСКК отмечались следующие негативные побочные реакции:

• иммунная система: нечасто – тяжелые аллергические реакции;
• нервная система: очень часто – головная боль;
• опорно-двигательный аппарат: очень часто – костно-мышечные боли (транзиторные, слабые/умеренные); нечасто – обострение ревматоидного артрита;
• сосуды: нечасто – синдром повышенной проницаемости капилляров;
• обмен веществ и питание: часто – усиление активности ЛДГ, ЩФ; нечасто – повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (данные нарушения были незначительными и преходящими, без клинических последствий);
• кровь и лимфатическая система: очень часто – тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто – нарушения функции селезенки.

Преимущественно бессимптомные частые случаи спленомегалии и очень редкие – разрыва селезенки (иногда со смертельным исходом), были зафиксированы после введения Г-КСФ. Вследствие этого требуется тщательно контролировать размеры селезенки посредством ультразвукового исследования (УЗИ) и клинического обследования (пальпации). При жалобах пациентов на боли в верхней левой области живота или в верхнем участке левого плеча следует учитывать вероятность разрыва селезенки.

В пострегистрационном периоде очень редко отмечались побочные эффекты со стороны органов дыхания – одышка, гипоксия, легочное кровотечение, кровохарканье, инфильтраты в легких. При возникновении подозрений на наличие данных симптомов следует решить вопрос о целесообразности дальнейшего лечения Теваграстимом и провести соответствующую терапию. Также в пострегистрационный период были зафиксированы случаи на фоне использования Г-КСФ появления синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном лечении может привести к смерти пациента. Данное осложнение преимущественно отмечалось у лиц с сепсисом, прогрессирующим злокачественным заболеванием, получающих несколько средств для химиотерапии одновременно, или проходящих аферез. После введения Г-КСФ нечасто (> 1/1000 до < 1/100) этот синдром регистрировался у здоровых доноров при мобилизации ПСКК.

У больных с ТХН применение филграстима способствовало появлению таких побочных эффектов со стороны систем и органов:

• дыхательная система: очень часто – носовое кровотечение;
• нервная система: часто – головная боль;
• обмен веществ и питание: очень часто – снижение содержания глюкозы в крови (транзиторное, умеренной степени), временное повышение уровня ЛДГ, ЩФ; гиперурикемия;
• пищеварительная система: часто – диарея, гепатомегалия;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – спленомегалия, анемия; часто – тромбоцитопения; нечасто – нарушения функции селезенки;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – протеинурия, гематурия;
• кожа и подкожные ткани: часто – алопеция, кожная сыпь, боль в месте инъекции, кожный васкулит;
• опорно-двигательный аппарат: очень часто – боли в костях и мышцах; часто – остеопороз.

Кратность развития побочных эффектов, обусловленных лечением Теваграстима у больных с ТХН, с течением времени имела тенденцию к снижению. К наиболее частым нарушениям, связанным с использованием препарата, относились боли в костях и мышцах. Отмечалось также увеличение селезенки, в отдельных случаях – прогрессирующее. Диарея и головная боль преимущественно отмечались вскоре после начала курса менее чем у 10% пациентов.

Побочные действия, наблюдавшиеся при лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией:

• опорно-двигательный аппарат: очень часто – костно-мышечная боль;
• кровь и лимфатическая система: часто – нарушения функции селезенки.

К постоянным негативным эффектам, наблюдаемым на фоне лечения Теваграстимом ВИЧ-инфицированных больных, относились слабые/умеренные костно-мышечные боли и миалгия. Частота их возникновения была подобна таковой при онкозаболеваниях. Увеличение селезенки, вызванное филграстимом, фиксировалось менее чем у 3% больных. При физикальном обследовании отмечалась спленомегалия легкой/средней тяжести с благоприятным течением. Развитие гиперспленизма и спленэктомии не было выявлено.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не зарегистрированы. После отмены Теваграстима спустя 1–2 дня количество циркулирующих нейтрофилов в большинстве случаев понижается на 50% и возвращается к нормальной концентрации через 1–7 дней.

Особые указания

Терапия Теваграстимом должна осуществляться только под контролем гематолога или онколога, которые имеют опыт применения Г-КСФ, а также при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны производиться в онкологическом/гематологическом центре с достаточным опытом работы в данной области и возможностью адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Дополнительное устройство безопасности, которым может быть оснащен шприц, содержащий препарат, предназначено для предупреждения уколов и травм уже после использования раствора и не требует никаких особых мер предосторожности. Для введения Теваграстима следует медленно и плавно надавить на поршень шприца. Продолжать давление на поршень нужно до введения назначенной дозы и извлечения иглы. Использованные шприцы уничтожают согласно инструкциям медицинского учреждения или специалиста.

У больных с хроническим миелолейкозом и МДС не определены эффективность и безопасность лечения филграстимом. Использование препарата не показано при наличии вышеуказанных заболеваний и предопухолевых поражений миелоидного ростка кроветворения. Следует уделять особое внимание дифференциальному диагнозу между ОМЛ и бластным кризом хронического миелолейкоза. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при использовании Теваграстима у больных с вторичным миелоцитарным лейкозом, т. к. сведения по безопасности и эффективности терапии ограничены.

Хроническая нейтропения тяжелого течения

Требуется проявлять осторожность при диагностике ТХН, чтобы дифференцировать ее от таких гематологических поражений, как апластическая анемия, миелолейкоз и миелодисплазия.

В ходе исследований у 3% пациентов с синдромом Костманна (тяжелой врожденной нейтропенией), использовавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз, которые являются естественными осложнениями этого заболевания; однако их связь с терапией препаратом не выявлена. При появлении цитогенетических нарушений, или развитии лейкоза или МДС у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, Теваграстим необходимо отменить. В настоящее время не установлено, приводит ли длительная терапия филграстимом больных из этой группы к появлению цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Тем не менее, таким пациентам следует в среднем через каждые 12 месяцев проводить цитогенетические и морфологические исследования костного мозга.

У 9,1% лиц с ТХН при лечении филграстимом на протяжении более 5 лет были установлены цитогенетические нарушения, остеопороз и лейкоз, однако их связь с Теваграстимом не обнаружена.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

У менее 5% пациентов из группы филграстима, получавших его в дозах более 3 мкг/кг (0,3 млн МЕ/кг) в сутки фиксировался гиперлейкоцитоз – повышение количества лейкоцитов более 100×10⁹/л. Какие-либо неблагоприятные эффекты, непосредственно связанные с вызванным филграстимом гиперлейкоцитозом, не отмечены. Учитывая потенциальный риск вследствие значительного возрастания числа лейкоцитов, в период терапии необходимо регулярно определять их количество, и, если оно превышает 50×10⁹/л после прохождения ожидаемого минимума, срочно отменить филграстим. Но в случае использования Теваграстима для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток его применение нужно прекратить при уровне лейкоцитов более 70×10⁹/л.

Монотерапия Теваграстимом не предотвращает появление анемии и тромбоцитопении, вызванных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности введения более высоких доз химиопрепаратов (полные дозы согласно схемам) риск развития этих осложнений усугубляется. Рекомендуется регулярно 2 раза в неделю проводить анализ крови, определять содержание тромбоцитов и гематокрита в ходе использования филграстима после химиотерапии. Особой осторожности требует применение однокомпонентных/комбинированных химиотерапевтических схем, которые могут спровоцировать тяжелую тромбоцитопению.

В период использования Теваграстима необходим тщательный мониторинг числа тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель курса. При развитии тромбоцитопении у больных с ТХН, когда количество тромбоцитов стабильно меньше 100×10⁹/л, следует решить вопрос о временной отмене средства или снижении дозы.

Мобилизация ПСКК

После пересадки костного мозга нужно проводить анализ крови и определять уровень тромбоцитов 3 раза в неделю.

У больных, которым ранее уже проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не отмечаться достаточного возрастания числа ПСКК до рекомендуемого минимального содержания (не менее 2×10⁶ CD34 +-клеток/кг) или быстрой нормализации уровня тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и способны оказать отрицательное влияние на их мобилизацию. Если предполагается трансплантация ПСКК, требуется запланировать их мобилизацию на наиболее ранний период лечения. При получении недостаточного количества ПСКК в результате мобилизации следует рассмотреть альтернативные виды терапии, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Производя оценку числа ПСКК, мобилизованных у пациентов при помощи филграстима, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Выявлена сложная, но стабильная статистическая зависимость скорости восстановления числа тромбоцитов после использования высокодозной химиотерапии от количества введенных СD34+-клеток. Минимальный уровень ПСКК, равный или превышающий 2×10⁶ CD34 +-клеток/кг, обеспечивает достаточное восстановление гематологических показателей.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Мобилизация ПСКК допускается только в случае соответствия лабораторных показателей донора, в первую очередь основных гематологических показателей, критериям выбора.

Преходящий лейкоцитоз – содержание лейкоцитов выше 50×10⁹/л, наблюдался у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л – у 2%. Преходящая тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 100×10⁹/л) после применения филграстима и осуществления лейкафереза отмечалось у 35% доноров. Также после лейкафереза были зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л.

При необходимости проведения более 1 сеанса лейкафереза следует производить мониторинг количества тромбоцитов перед назначением каждой процедуры афереза, особенно, если число тромбоцитов не достигает 100×10⁹/л. Не рекомендован лейкаферез при уровне тромбоцитов ниже 75×10⁹/л, применении антикоагулянтов или выявленных нарушениях гемостаза. Требуется отменить Теваграстим или снизить его дозу, если содержание лейкоцитов превышает 70×10⁹/л.

У здоровых доноров следует проводить систематический контроль всех показателей анализа крови до их нормализации. Сведений о случаях нарушения гемопоэза вплоть до 4 лет после использования филграстима у здоровых доноров не имеется.

При аллогенной трансплантации ПСКК угроза возникновения острой/хронической реакции «трансплантат против хозяина» выше, чем при аллогенной пересадке костного мозга.

Нейтропения на фоне ВИЧ-инфекции

Во время терапии филграстимом больных с ВИЧ-инфекцией следует регулярно осуществлять развернутый анализ крови (АЧН, количество тромбоцитов, эритроцитов и т. д.) в течение первых нескольких дней – ежедневно, первых 2 недель – 2 раза в неделю, и в ходе дальнейшей поддерживающей терапии – 1 раз в неделю или через неделю.

Для установления подлинного максимального снижения АЧН (надир) необходимо проводить забор крови до назначения следующей дозы Теваграстима. При сопутствующих инфекционных заболеваниях и инфильтрации костного мозга инфекционными агентами (комплексом Mycobacterium avium) или при опухолевом поражении костного мозга (лимфоме) лечение препаратом проводят сочетано с терапией, предназначенной для устранения этих состояний.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Не наблюдалось влияния лекарственного средства на способность к вождению автотранспортных средств и управлению сложной техникой.

Применение при беременности и лактации

У беременных женщин безопасность терапии Теваграстимом не установлена. Предполагается, что филграстим может проникать через плаценту. При назначении препарата во время беременности требуется соотнести предполагаемый терапевтический эффект с возможной угрозой для плода.

Данных об выделении филграстима с материнским молоком не имеется, поэтому использование Теваграстима в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение в детском возрасте

В период новорожденности (первые 28 дней жизни) использование Теваграстима противопоказано.

У детей с онкологическими поражениями и ТХН профиль безопасности препарата аналогичен таковому у взрослых. Для детей рекомендации по дозированию средства идентичны рекомендациям для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

При нарушениях функции почек

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение максимальной концентрации (C_max) филграстима и значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC), а также снижение Vd и клиренса по сравнению со здоровыми людьми и пациентами с умеренной степенью тяжести почечной недостаточности.

При наличии терминальной стадии ХПН применение филграстима противопоказано. Для больных с тяжелой почечной недостаточностью изменения дозы Теваграстима не требуется.

При нарушениях функции печени

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью коррекции дозы Теваграстима не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Для пожилых пациентов специальных рекомендаций по дозированию Теваграстима не имеется.

Лекарственное взаимодействие

• цитотоксические химиопрепараты: не установлены безопасность и эффективность использования филграстима в один день с данными средствами; поскольку активно пролиферирующие миелоидные клетки обладают высокой чувствительностью к цитотоксинам, не рекомендуется за 24 ч до или после их введения использовать филграстим;
• фторурацил: отмечено усиление степени тяжести нейтропении, вызываемой им;
• другие гемопоэтические факторы роста и цитокины: возможность взаимодействия с филграстимом не установлена;
• раствор натрия хлорида 0,9%: выявлена несовместимость данного раствора с раствором Теваграстим;
• препараты лития: возможно усиление терапевтического эффекта филграстима, т. к. литий активизирует высвобождение нейтрофилов, однако исследования такого взаимодействия отсутствуют;
• кармустин, мелфалан, карбоплатин (при длительном использовании): возможно снижение эффективности филграстима в случае его назначения после химиотерапии в целях мобилизации кроветворных стволовых клеток.

Аналоги

Аналогами Теваграстима являются Граноген, Зарсио, Гранокрин, Лейцита, Грасальва, Нейпоген, Лейкостим, Нейпомакс, Нейтростим, Филграстим-Нанолек.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C, в месте, защищенном от света, недоступном для детей.

Срок годности – 2,5 года.

Готовый раствор можно хранить 24 ч при температуре от 2 до 8 °C

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Теваграстиме

Согласно редким отзывам о Теваграстиме, оставленным пациентами, он является эффективным средством, применяемым для восстановления количества нейтрофилов после получения интенсивной миелосупрессивной химиотерапии, или нормализации формулы крови на фоне других тяжелых заболеваний.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечают боли в мышцах и костях. Иногда указывают на отсутствие Теваграстима в продаже, также к его недостаткам относят высокую стоимость.

Цена на Теваграстим в аптеках

Цена на Теваграстим в форме раствора для в/в и п/к введения (60 млн ME/мл) может составлять 2200 руб. за 1 шприц объемом 0,5 мл; 2400 руб. – за 1 шприц, объемом 0,8 мл.