Сталево

Сталево – комбинированный противопаркинсонический препарат (дофамина предшественник + ингибитор декарбоксилазы периферической + ингибитор катехол-О-метилтрансферазы).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Сталево – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: темного серовато-красного или коричневато-красного цвета, без риски, с нанесенным на одной из сторон тиснением: в дозировке 50 мг/12,5 мг/200 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, код «LCE 50»; в дозировке 100 мг/25 мг/200 мг – овальные таблетки, код «LCE 100»; в дозировке 150 мг/37,5 мг/200 мг – продолговато-эллипсоидальные таблетки, код «LCE 150»; в дозировке 200 мг/54,1 мг/200 мг – продолговатые, эллипсоидные, двояковыпуклые таблетки, код «LCE 200» (во флаконах по 10, 30, 100 или 250 таблеток дозировкой 50 мг/12,5 мг/200 мг, 100 мг/25 мг/200 мг, 150 мг/37,5 мг/200 мг, либо по 10, 30, 100, 130 или 175 таблеток в дозировке 200 мг/54,1 мг/200 мг; в пачке из картона 1 флакон и инструкция по применению Сталево).

Состав на 1 таблетку в дозировке 50 мг/12,5 мг/200 мг, 100 мг/25 мг/200 мг, 150 мг/37,5 мг/200 мг или 200 мг/54,1 мг/200 мг соответственно:

• активные вещества: леводопа – 50; 100; 150 или 200 мг; карбидопы моногидрат – 13,5 мг; 27 мг; 40,5 мг или 54,1 мг (в перерасчете на карбидопу 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг или 50 мг; энтакапон (для всех дозировок) – 200 мг;
• вспомогательные компоненты: магния стеарат, повидон К-30, натрия кроскармеллоза, маннитол, крахмал кукурузный;
• пленочная оболочка: глицерин 85% (глицерол 85%); полисорбат 80, магния стеарат, железа оксид красный, железа оксид желтый, титана диоксид, сахароза, гипромеллоза (оболочка таблеток 200 мг/54,1 мг/200 мг не содержит краситель железа оксид желтый).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В соответствии с современными представлениями, проявления болезни Паркинсона имеют связь с истощением допамина в полосатом теле. Допамин через гематоэнцефалический барьер не проникает, а его предшественник – леводопа, проникает через гематоэнцефалический барьер и облегчает признаки патологии.

Так как леводопа в периферических органах подвергается активному метаболизму, при ее использовании без ингибиторов ферментов метаболизма лишь небольшая часть назначенной дозы достигает центральной нервной системы.

Карбидопа является периферическим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, снижающим метаболизм леводопы. При этом в периферических органах образуется допамин, который становится для головного мозга более доступным. Декарбоксилирование леводопы понижается при ее сочетанном применении с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, поэтому ее можно назначать в более низких дозах, что урежает частоту развития нежелательных явлений, к примеру, тошноты.

На фоне подавления декарбоксилазы ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, важнейшим периферическим метаболическим ферментом становится катехол-О-метилтрансфераза. Она катализирует превращение леводопы в ее потенциально вредный метаболит – 3-О-метилдопу.

Энтакапон является специфичным, обратимым и в основном периферическим ингибитором катехол-О-метилтрансферазы. Он предназначен для комбинированного применения с леводопой, замедляет ее клиренс из кровотока, что увеличивает площадь под кривой «концентрация – время», характеризующей фармакокинетический профиль леводопы. Из-за этого продлевается и усиливается клинический ответ на каждую дозу последней.

Фармакокинетика

Абсорбция энтакапона, леводопы и карбидопы характеризуется существенной интра- и интервариабельностью индивидуальных значений. Энтакапон и леводопа подвергаются быстрому всасыванию и выведению, а карбидопа всасывается и выводится несколько медленнее. Биодоступность леводопы при ее раздельном использовании без двух остальных действующих веществ Сталево варьирует в пределах от 15 до 33%. Биодоступность карбидопы – от 40 до 70%, а энтакапона в дозе 200 мг – 35%.

Пища, содержащая большое количество нейтральных аминокислот, может задерживать и снижать всасывание леводопы. На абсорбцию энтакапона режим и рацион питания влияния не оказывают.

Данных относительно объема распределения карбидопы нет. Объемы распределения леводопы и энтакапона достаточно низкие, они соответственно составляют 0,36–1,6 л на 1 кг и 27 л на 1 кг.

Связь с белками плазмы крови леводопы является минимальной (от 10 до 30%), тогда как для карбидопы этот показатель составляет почти 36%. Энтакапон связывается с плазменными белками экстенсивно, практически на 98%, главным образом с сывороточным альбумином. Энтакапон в терапевтических концентрациях не вытесняет прочие экстенсивно связанные с белком действующие компоненты (к примеру, диазепам, фенилбутазон, салициловая кислота или варфарин). При этом он не вытесняется этими веществами при использовании их в терапевтических дозах или более высоких концентрациях.

Метаболизм леводопы является активным. При этом образуются различные метаболиты. Наиболее важными путями являются О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой и декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазой.

Метаболизм карбидопы проходит с образованием двух метаболитов, которые в виде неконъюгированных веществ и глюкуронидов выводятся с мочой. От общей экскреции карбидопы с мочой, ее экскреция в неизмененном виде составляет 30%.

Энтакапон практически в полном объеме метаболизируется до выделения с мочой (10–20%) и каловыми массами/желчью (80–90%). Главный метаболический путь представляет собой глюкуронидирование как энтакапона, так и его активного метаболита (цис-изомера). Содержание последнего в плазме крови приблизительно составляет 5% от общего энтакапона. Общий клиренс энтакапона составляет 0,7 л на 1 кг в 1 ч, леводопы – от 0,55 до 1,38 л на 1 кг в 1 ч. Период полувыведения (при раздельном приеме): энтакапона – от 0,4 до 0,7 ч; карбидопы – от 2 до 3 ч; леводопы – от 0,6 до 1,3 ч.

Поскольку энтакапон и леводопа имеют короткий период полувыведения, при использовании их повторных доз истинного накопления не отмечается.

Согласно данным исследований in vitro с применением микросомальных препаратов печени человека, энтакапон ингибирует ферменты цитохрома Р450 2С9 (ПК50 ~ 4 мкМ). Другие изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP2C19) энтакапон угнетает слабо или не взаимодействует с ними вовсе.

Терапия леводопой у пожилых больных без энтакапона и карбидопы увеличивает ее всасывание, а выведение замедляет, в сравнении с более молодыми лицами. Однако при комбинированном лечении леводопой и карбидопой всасывание первой в организме пожилых и более молодых пациентов осуществляется сходным образом, хотя у испытуемых пожилого возраста площадь под кривой «концентрация – время» в 1,5 раза превышает этот показатель у молодых больных. Это происходит за счет снижения активности ДОФА-декарбоксилазы и клиренса леводопы с возрастом. Значимых различий площади под кривой «концентрация – время» энтакапона или карбидопы у пожилых (от 65 до 75 лет) и более молодых (от 45 до 64 лет) испытуемых обнаружено не было.

В организме мужчин биодоступность леводопы значительно ниже, нежели у женщин. В фармакокинетических исследованиях Сталево биодоступность леводопы у мужчин была ниже, чем у женщин, главным образом, из-за различия в весе, тогда как гендерных различий биодоступности энтакапона и карбидопы не было.

При легкой и среднетяжелой печеночной недостаточности (по классификации Чайлда – Пью – класс А и В) метаболизм энтакапона замедляется, что сопровождается повышением его содержания в плазме на этапе всасывания и выведения. Специальных исследований фармакокинетики леводопы и карбидопы при печеночной недостаточности не проводилось, однако необходимо с осторожностью применять Сталево у больных с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика энтакапона на фоне почечной недостаточности не изменяется. Специальных исследований фармакокинетики леводопы и карбидопы при почечной недостаточности не проводили, однако рекомендуется рассмотреть целесообразность повышения интервала между дозами при назначении лекарственного средства пациентам, пребывающим на диализе.

Показания к применению

Сталево назначают для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма в случаях, когда применение комбинации леводопы с карбидопой малоэффективно. Исключением является лекарственный паркинсонизм.

Противопоказания

Абсолютные:

• закрытоугольная глаукома;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• злокачественный нейролептический синдром и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе;
• феохромоцитома;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы;
• одновременное назначение с селективными ингибиторами моноаминоксидазы-А и селективными ингибиторами моноаминоксидазы-В;
• беременность (исключением являются индивидуальные ситуации, когда предположительный терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для развития плода);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст младше 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (таблетки Сталево применяют под врачебным контролем):

• заболевания почек и печени;
• тяжелая легочная и сердечно-сосудистая недостаточность;
• бронхиальная астма;
• судороги в анамнезе;
• сахарный диабет и прочие декомпенсированные эндокринные патологии;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;
• инфаркт миокарда в анамнезе с остаточными желудочковыми или предсердными (атриальными) узловыми аритмиями (на протяжении всего периода начального регулирования режима дозирования лекарственного средства, необходимо контролировать сердечную функцию);
• асоциальное поведение, депрессии с суицидальными тенденциями, психоз в анамнезе или возникший в период приема Сталево;
• открытоугольная глаукома (необходим тщательный контроль внутриглазного давления);
• одновременное применение с нейролептиками, блокирующими дофаминовые рецепторы, в особенности D2 рецепторы (терапия должна проводиться под тщательным врачебным наблюдением с целью прекращения противопаркинсонического эффекта лекарственного средства или усиления проявлений патологии);
• комбинированная терапия с препаратами, метаболизируемыми катехол-О-метилтрансферазой (пароксетин), варфарином, венлафаксином, мапролитином, дезипрамином, трициклическими антидепрессантами, веществами, способными вызывать ортостатическую гипотензию.

Сталево, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Сталево принимают перорально, вне зависимости от режима питания. Их нельзя разламывать или делить на части.

Посредством тщательного подбора, в индивидуальном порядке для каждого больного, устанавливают оптимальную дневную дозу препарата.

В качестве разовой дозы рекомендуется принимать только 1 таблетку с любой дозировкой. Максимальная суточная доза активных компонентов препарата составляет: леводопа – 1500 мг; энтакапон – 2000 мг; карбидопа – 375 мг (что эквивалентно 7 таблеткам Сталево с дозировкой 200 мг/200 мг/50 мг).

Больные, получающие энтакапон и леводопу/карбидопу в лекарственных формах со стандартным высвобождением в дозах, соответствующих таковым в таблетках Сталево, могут быть сразу переведены на препарат в соответствующей дозировке. К примеру, при приеме 1 таблетки карбидопы/леводопы по 50 мг/200 мг и 1 таблетки энтакапона по 200 мг 4 раза в день, возможно переведение пациента на применение 1 таблетки лекарственного средства с дозой 200 мг/200 мг/50 мг 4 раза в день.

Если пациент принимает энтакапон и леводопу/карбидопу в дозах, не эквивалентных таковым для действующих веществ Сталево по 200 мг/200 мг/50 мг (50 мг/12,5 мг/200 мг, 100 мг/25 мг/200 мг или 150 мг/37,5 мг/200 мг), для получения оптимального клинического ответа дозу последнего надлежит тщательно титровать. Первоначально ее корректируют таким образом, чтобы добиться максимального соответствия ранее применявшейся суточной дозе леводопы.

В случаях предшествующего приема энтакапона и леводопы/бенсеразида в лекарственных формах со стандартным высвобождением, использование леводопы/бенсеразида должно быть отменено вечером накануне. Инициировать применение Сталево необходимо следующим утром, начав с таблеток, в которых содержится аналогичное количество леводопы или большее на 5–10%.

В случаях, когда применение комбинации леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы малоэффективно, может быть рассмотрена возможность применения Сталево в соответствующих дозах у некоторых больных с болезнью Паркинсона и двигательными флуктуациями к концу действия дозы. Однако не рекомендуется прямой перевод пациентов с дискинезиями (или применяющих леводопу в суточной дозе, превышающей 800 мг) с комбинации леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы на препарат. У таких больных следует проводить отдельно терапию энтакапоном (в форме таблеток) и скорректировать дозу леводопы перед переводом на препарат (если это необходимо).

Действие леводопы усиливается в присутствии энтакапона, в связи с чем может потребоваться (в особенности при дискинезиях) уменьшение ее дозы на 10–30% в первые несколько дней или недель в начале терапии Сталево.

Снижение суточной дозы леводопы может быть достигнуто через удлинение интервала между приемами таблеток и/или снижение разовой доли вещества, в соответствии с клиническим состоянием больного.

При необходимости использования более высокой дозы леводопы, увеличивают кратность использования и/или назначают другую дозировку лекарственного средства, содержащего ее в диапазоне рекомендуемых доз. Если наоборот, требуются более низкие дозы леводопы, снижают общую суточную дозу вещества через уменьшение кратности его приема или понижение дозировки.

При сочетанном применении Сталево с другими средствами леводопы важно не превышать максимальную суточную дозу.

При отмене лечения препаратом и переводе пациента на терапию комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы без энтакапона, для адекватного контроля за проявлениями паркинсонизма следует скорректировать дозу противопаркинсонических средств, в особенности леводопы.

Коррекцию режима дозирования у пожилых больных не проводят.

Важно соблюдать осторожность при использовании лекарственного средства при печеночной недостаточности легкой/средней степени тяжести. В таких случаях может потребоваться понижение его дозы.

Фармакокинетика энтакапона не зависит от почечной недостаточности. Поскольку никаких специальных исследований фармакокинетики карбидопы и леводопы при почечной недостаточности не проводилось, больным с почечной недостаточностью тяжелой степени, в том числе пациентам, пребывающим на диализе, противопаркинсонический препарат Сталево должен назначаться под врачебным контролем.

Побочные действия

В период терапии Сталево наиболее часто отмечается развитие следующих нежелательных явлений:

• дискинезия (примерно в 19% случаев);
• симптоматика патологий желудочно-кишечного тракта, в том числе диарея и тошнота (в 12 и 15% случаев);
• боль в соединительной ткани и мышцах, скелетно-мышечная боль (в 12% случаев);
• окрашивание мочи в красно-коричневый цвет (в 10% случаев).

Согласно результатам клинических исследований лекарственного средства или приема энтакапона с комбинацией леводопы и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, отмечалось возникновение таких серьезных побочных эффектов как отек Квинке (редко) и желудочно-кишечное кровотечение (нечасто).

Несмотря на отсутствие доказательств по результатам клинических исследований, при проведении терапии Сталево может появляться злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, а также тяжелые формы гепатита, зачастую – холестатического.

Возможные побочные реакции [более 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; (< 0,01%, включая отдельные сообщения) – очень редко], собранные из обобщенных данных 11 двойных слепых клинических исследований (в них принимало участие 3230 добровольцев) и данных постмаркетинговых наблюдений:

• кровь и лимфатическая система: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения;
• обмен веществ и питание: часто – снижение аппетита¹, уменьшение веса¹;
• психиатрические нарушения: часто – бессонница, тревожность, кошмары¹, спутанность сознания¹, галлюцинации, депрессия; нечасто – ажитация¹, психоз; частота не установлена – суицидальное поведение;
• нервная система: очень часто – дискинезия¹; часто – головная боль, головокружение¹, сонливость, нарушения работы мозга (деменция, амнезия), дистония, феномен включения-выключения, тремор, обострение признаков паркинсонизма (к примеру, брадикинезия¹); частота не установлена – злокачественный нейролептический синдром¹;
• органы зрения: часто – затуманенное зрение;
• сердечная деятельность: часто – нарушение сердечного ритма, симптомы ишемической болезни сердца, кроме инфаркта миокарда (стенокардия²); нечасто – инфаркт миокарда²;
• сосуды: часто – гипертензия, ортостатическая гипотензия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – одышка;
• желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота¹, диарея¹; часто – сухость во рту¹, дискомфорт и боль в животе¹, диспепсия, рвота¹, запор¹; нечасто – дисфагия, колит¹;
• гепатобилиарная система: нечасто – анормальные печеночные пробы¹; частота не установлена – гепатит, зачастую – холестатический¹;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – гипергидроз, сыпь¹; нечасто – окрашивание пота¹, волос, ногтей и кожи (кроме цвета мочи); редко – отек Квинке; частота не установлена – крапивница¹;
• скелетная мускулатура и соединительная ткань: очень часто – боль в мышцах и соединительной ткани, скелетно-мышечная боль; часто – боль в суставах¹, мышечные спазмы; частота не установлена – рабдомиолиз¹;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – хроматурия¹; часто – инфекции мочевыводящих путей; нечасто – задержка мочи;
• общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – усталость, астения, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, периферические отеки, боль в груди; нечасто – недомогание.

Примечания

¹ Побочные реакции, приписываемые влиянию энтакапона или возникающие чаще (по результатам клинических исследований различие в частоте возникновения составляет 1%) во время лечения энтакапоном по сравнению с терапией только комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы.

² Коэффициенты частоты возникновения инфарктов миокарда – 0,43% и других заболеваний сердца, обусловленных ишемией, – 1,54%, взяты из результатов 13 двойных слепых исследований, в которых принимали участие 2082 пациентов, принимавших энтакапон при моторных флуктуациях, связанных с окончанием действия дозы.

Некоторые из побочных эффектов Сталево имеют связь с увеличенной дофаминергической активностью (рвота, дискинезия, тошнота), и обычно появляются в начале терапии. Понижение доз леводопы уменьшает степень и частоту развития данных дофаминергических реакций. Отдельные нежелательные явления (в том числе окрашивание мочи в красно-коричневый цвет, диарея) являются следствием свойств энтакапона. Имеются сообщения об окрашивании пота, волос, ногтей и кожи под воздействием энтакапона.

В некоторых случаях лечение карбидопой в комбинации с леводопой сопровождается судорогами. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями не установлена.

В период применения агонистов дофамина и/или дофаминергических средств, в состав которых входит леводопа, в том числе Сталево, могут возникать такие расстройства контроля над побуждениями, как компульсивное утоление голода, обжорство, влечение покупать и тратить деньги, гиперсексуальность, повышение либидо или игромания.

Зарегистрированы отдельные сообщения о появлении чрезвычайной сонливости в дневное время и эпизодах внезапного наступления сна при сочетанном применении энтакапона с леводопой.

Передозировка

Согласно данным пострегистрационного использования, имеются сообщения о единичных случаях передозировки Сталево с максимальными дозами леводопы и энтакапона по меньшей мере 10 000 мг и 40 000 мг в сутки, соответственно. Проявления передозировки и острая симптоматика в этих случаях включали хроматурию, окрашивание конъюнктивы и языка, бледность кожных покровов, дыхание по типу Чейна – Стокса, желудочковую тахикардию, брадикардию, спутанное и возбужденное сознание, кому.

Меры, которые следует предпринять при острой передозировке препарата аналогичны таковым при острой передозировке леводопы. В качестве антидота лекарственного средства пиридоксин является неэффективным.

В таких случаях важна госпитализация больного, проведение общедетоксикационных мероприятий, промывание желудка и многократное использование активированного угля. Эти меры необходимы для ускорения элиминации энтакапона из организма, в том числе, посредством снижения всасывания/реабсорбции вещества из желудочно-кишечного тракта.

В свою очередь рекомендуется проводить процедуры, обеспечивающие поддержание нормальной работы сердечно-сосудистой и дыхательной системы, а также почек. Если требуется, осуществляют мероприятия, направленные на поддержку этих систем организма. Назначают мониторинг электрокардиограммы с целью выявления аритмий. При необходимости начинают противоаритмическую терапию. Важно учитывать возможность того, что пациент мог принять иные лекарственные средства, кроме Сталево. Не установлена эффективность использования диализа в лечении передозировки.

Особые указания

Лекарственное средство не рекомендовано для терапии медикаментозных экстрапирамидальных реакций. Его с осторожностью применяют при судорогах в анамнезе, язве желудка, патологиях почек или эндокринной системы, бронхиальной астме, тяжелых формах легочных заболеваний или патологий сердечно-сосудистой системы, ишемической болезни сердца.

Больным, перенесшим инфаркт миокарда, и имеющим поражения предсердного узла либо желудочковые аритмии, должен быть назначен мониторинг работы сердца, в особенности при подборе начальных доз.

Все пациенты, получающие Сталево, должны тщательно проверяться на предмет выявления депрессии с суицидальными тенденциями, изменений психического характера и прочих значимых антисоциальных реакций. Препарат под врачебным контролем применяют при психозах (включая в анамнезе).

Комбинированное использование с нейролептиками (блокаторы дофаминовых рецепторов, в особенности антагонисты D2 рецепторов) должно проводиться с осторожностью. За больными устанавливают тщательное наблюдение с целью выявления утраты противопаркинсонического эффекта Сталево или ухудшения симптомов заболевания.

С осторожностью лекарственное средство назначают на фоне хронической открытоугольной глаукомы. В этих случаях необходим тщательный мониторинг внутриглазного давления и фиксирование всех изменений артериального давления.

Сталево может служить развитию ортостатической гипотензии. Под врачебным контролем его следует применять у больных, получающих лекарственные вещества/препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию.

Энтакапон в комбинации с леводопой может вызывать эпизодические мгновенные засыпания и сонливость на фоне болезни Паркинсона.

Клиническими исследованиями было подтверждено более частое развитие дофаминергических нежелательных реакций (к примеру, дискинезии) при лечении амантадином, селегилином, агонистами дофамина (бромокриптин) комплексной терапии с энтакапоном при сравнении с лицами, получавшими плацебо в комбинации с данными лекарственными средствами.

Может потребоваться коррекция доз всех противопаркинсонических средств, принимаемых пациентом, при назначении препарата больным, ранее не принимавшим энтакапон.

В редких случаях у лиц с болезнью Паркинсона отмечается рабдомиолиз при дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме. Важно контролировать внезапную отмену леводопы или резкое снижение ее дозы, в особенности при сочетанном приеме нейролептиков.

Гипертермия, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром характеризируются двигательными проявлениями (тремор, миоклония, мышечная ригидность), изменениями психического состояния (кома, спутанность сознания, возбуждение), вегетативными дисфункциями (перепады кровяного давления, тахикардия), а также увеличением концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Имеются единичные сообщения о развитии этих симптомов и признаков. Раннее выявление патологии крайне важно для эффективной терапии злокачественного нейролептического синдрома.

Сообщалось о появлении состояния, схожего со злокачественным нейролептическим синдромом, и характеризующегося изменениями психического здоровья, повышенной температурой тела, мышечной ригидностью и увеличением концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических препаратов.

Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон прекращали применять внезапно, случаи развития рабдомиолиза либо злокачественного нейролептического синдрома в связи с его отменой выявлены не были. С момента появления энтакапона на рынке были зарегистрированы отдельные эпизоды развития злокачественного нейролептического синдрома, в особенности при снижении доз его и сопутствующих дофаминергических средств или при внезапной отмене. Исходя из этого, если потребуется смена схемы терапии лекарственным средством на леводопу и ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, ее важно проводить постепенно. Вероятно, будет необходимо повышение дозы леводопы.

При планировании проведения общего наркоза, Сталево применяют до тех пор, пока больному разрешен прием жидкостей и препаратов внутрь. Возобновление применения лекарственного средства в ранее назначенных дозах возможно после общего наркоза, как только пациент будет способен принимать таблетки самостоятельно.

При длительной терапии рекомендуется периодически осуществлять контроль функций почек и печени, а также сердечно-сосудистой и гематологической системы.

При диарее важно следить за весом пациента во избежание избыточной потери массы тела. Продолжительная не проходящая диарея, появившаяся при использовании энтакапона, может быть признаком колита. Длительная не проходящая диарея является основанием для отмены лечения, назначения соответствующей терапии и выявления причины ее появления.

Важно установить тщательное наблюдение за больными с целью выявления расстройств контроля над побуждениями. Пациенты и лица, задействованные в их лечении, должны быть предупреждены о возможном возникновении симптомов расстройств контроля над побуждениями – компульсивное утоление голода, обжорство, игромания, гиперсексуальность, влечение покупать и тратить деньги, повышение либидо. Эти проявления могут появляться при лечении агонистами дофамина и/или дофаминергическими средствами, в состав которых входит леводопа (в том числе Сталево). При выявлении таких патологий должна быть пересмотрена схема терапии.

Проверка функций печени и общее медицинское обследование требуется у пациентов с астенией, прогрессирующей анорексией и снижением веса, в особенности за относительно короткий срок.

Возможны ложноположительные результаты на тест-полосках для проверки ацетона в моче, вызванные карбидопой и леводопой. При этом полученную реакцию не изменяет кипячение анализа мочи. При проверке гликозурии ложноотрицательный результат может дать глюкозооксидазный метод.

Поскольку в состав таблеток Сталево входит сахароза, их прием противопоказан пациентам с глюкозо-галактозной мальабсорбцией, недостаточностью лактозы и непереносимостью галактозы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам в период приема Сталево следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и ведении потенциально опасных видов деятельности, выполнение которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона может вызывать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию.

Если у больного отмечаются эпизоды мгновенного засыпания и/или сонливость, ему рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспорта и выполнения работы, требующей повышенного внимания, во избежание получения серьезных повреждений или даже летального исхода (пока эти симптомы не будут устранены).

Применение при беременности и лактации

Сталево во время беременности/лактации не назначается.

Нет данных относительно проведения терапии леводопой/карбидопой/энтакапоном при беременности. Исследованиями на животных была выявлена токсичность некоторых компонентов лекарственного средства для плода. Возможные риски для организма человека неизвестны. Сталево не рекомендуется применять во время беременности кроме тех случаев, когда польза для матери выше возможных рисков для плода.

Известно, что леводопа экскретируется в грудное молоко, а также имеются сведения, что вещество подавляет лактацию. Карбидопа и энтакапон экскретируются в молоко животных, однако отсутствуют данные, подтверждающие что эти вещества экскретируются в человеческое молоко. Безопасность леводопы, карбидопы и энтакапона для детей, пребывающих на грудном вскармливании, неизвестна.

Доклинические исследования применения энтакапона, карбидопы и леводопы по отдельности их негативного влияния на репродуктивную систему не выявили. Не проводились исследований влияния комбинации этих лекарственных средств на репродуктивную функцию у животных.

Применение в детском возрасте

Детям и подросткам младше 18 лет Сталево не назначается, поскольку не установлены безопасность и эффективность его применения у пациентов этой возрастной группы.

При нарушениях функции почек

Лекарственное средство Сталево с осторожностью применяют у больных с заболеваниями почек.

При нарушениях функции печени

• применение противопоказано: печеночная недостаточность тяжелой степени;
• назначение требует врачебного контроля: патологии печени.

Лекарственное взаимодействие

В настоящее время данных, свидетельствующих о несовместимости Сталево с привычными противопаркинсоническими средствами, нет. Известно, что энтакапон в больших дозах может изменять степень всасывания карбидопы. Однако при его использовании в рамках рекомендованной схемы терапии (по 0,2 г энтакапона до 10 раз в сутки), взаимодействия с карбидопой обнаружено не было. Согласно данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, использующих препараты леводопы в комбинации с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, энтакапон и селегилин во взаимодействие друг с другом не вступают. Дозировка селегилина при комбинированном лечении со Сталево не должна превышать 0,01 г.

К препаратам/веществам, применение которых сочетано с леводопой требует соблюдения осторожности относятся:

• антигипертензивные средства: терапия этими препаратами может приводить к появлению симптоматической ортостатической гипотензии. В таких случаях проводят корректировку дозы антигипертензивного средства;
• антидепрессанты: на фоне применения карбидопы/леводопы с трициклическими антидепрессантами могут развиваться нежелательные явления в виде дискинезии и гипертензия.

Фармакодинамические взаимодействия между энтакапоном и имипрамином, а также энтакапоном и моклобемидом в проводимых исследованиях на здоровых добровольцах выявлены не были.

Значительное число пациентов с болезнью Паркинсона находилось под наблюдением в период применения комбинированных препаратов леводопы, карбидопы и энтакапона с различными активными компонентами [ингибиторы обратного захвата норадреналина (венлафаксин, мапротилин, дезипрамин), трициклические антидепрессанты, вещества, метаболизирующиеся катехол-О-метилтрансферазой (пароксетин, структурные соединения катехола), ингибиторы моноаминоксидазы-А]. Данными исследованиями фармакодинамические взаимодействия выявлены не были, однако рекомендуется соблюдать осторожность при сочетанном назначении этих средств со Сталево.

Терапевтический эффект леводопы может снижаться при ее одновременном приеме с папаверином, фенитоином, антагонистами дофаминовых рецепторов, включая некоторые противорвотные средства и нейролептики. Важно тщательно контролировать состояние пациентов, получающих такую комбинацию, на предмет снижения реакции на терапию.

Ввиду сродства между ферментом цитохрома Р450 CYP2C9 и энтакапоном in vitro, лекарственное средство потенциально может взаимодействовать с активными компонентами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, к примеру, с S-варфарином. Проводимыми исследованиями взаимодействия этих веществ у здоровых добровольцев не выявило влияния энтакапона на изменение уровней S-варфарина в плазме крови, при этом прямая под кривой «концентрация – время» R-варфарина в среднем повышалась на 18%. Значения международного нормализованного отношения в среднем увеличились на 13%. Рекомендуется контролировать данный показатель у больных, которые на фоне лечения варфарином получают Сталево.

Поскольку леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, при соблюдении высокобелковой диеты может быть нарушено всасывание препарата. Так как леводопа и энтакапон способны образовывать в желудочно-кишечном тракте хелаты с железом, прием лекарственного средства с железосодержащими препаратами должен проводиться с интервалом от 2 до 3 ч.

Согласно данным исследований in vitro энтакапон связывается со вторым участком связывания человеческого альбумина, в котором также связываются иные вещества, в том числе ибупрофен и диазепам. Значительные сдвиги терапевтических концентраций при использовании таких комбинаций маловероятны. Подобные взаимодействия по имеющимся актуальным сведениям не зафиксированы.

Аналоги

Аналогами Сталево являются Конфундус Трио, Мадопар, Изиком, Синемет и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сталево

Описываемое трехкомпонентное лекарственное средство нового поколения применяется для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма с 2003 года, в том числе более 10 лет в России. За это время, по мнению специалистов, благодаря комбинированному составу, включающему леводопу, карбидопу и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон, препарат зарекомендовал себя с наилучшей стороны. Он обеспечивает более стабильную, близкую к физиологической, стимуляцию дофаминовых рецепторов, позволяя поддерживать максимально равномерно уровень леводопы в плазме крови.

По результатам международных контролируемых клинических исследований, назначение Сталево пациентам с болезнью Паркинсона от момента появления первых признаков ранних флуктуаций повышает эффективность текущего лечения и может положительно сказываться на последующем течении заболевания.

Кроме того, имеются немногочисленные отзывы о Сталево от пациентов, также свидетельствующие о его высокой эффективности.

Цена на Сталево в аптеках

Примерная цена на Сталево за упаковку 30 таблеток в зависимости от дозировки составляет: по 100 мг/25 мг/200 мг – от 2982 до 3119 руб.; по 150 мг/37,5 мг/200 мг – от 2816 до 3119 руб.; по 50 мг/12,5 мг/200 мг – от 1753 до 3058 руб.