Синдроксоцин

Синдроксоцин – противоопухолевое антибактериальное лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутрипузырного и внутрисосудистого введения: пористая масса красного цвета (по 10 и 50 мг в стеклянных флаконах, в пачке из картона инструкция по применению Синдроксоцина и 1 флакон).

Состав препарата на 1 флакон:

• активное вещество: доксорубицина гидрохлорид – 10 или 50 мг;
• вспомогательные компоненты: метилпарагидроксибензоат, лактоза безводная (в виде лактозы моногидрата).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Синдроксоцин является антибиотиком антрациклинового ряда с противоопухолевой активностью. Его действующее вещество выделено из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Обладает антимитотическими и антипролиферативными свойствами. Механизм действия Синдроксоцина основан на его способности взаимодействовать с ДНК, образовывать свободные радикалы, прямо воздействовать на мембраны клеток и подавлять синтез нуклеиновых кислот.

Клетки проявляют чувствительность к доксорубицину в фазах S и G2.

Фармакокинетика

После введения Синдроксоцина доксорубицин быстро абсорбируется и относительно равномерно распределяется по организму. Не обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. С белками плазмы связывается порядка 75% введенной дозы.

Метаболизму подвергается в печени, в результате биотрансформации образуется активный метаболит доксорубицинол. Под действием редуктаз, оксидаз и дегидрогеназ происходит ферментативное восстановление доксорубицина, это вызывает образование свободных радикалов, из-за чего возможно проявление кардиотоксического действия.

После внутривенного (в/в) введения препарат быстро уходит из крови и концентрируется в почках, печени, легких, селезенке и миокарде.

Период полувыведения доксорубицина и доксорубицинола составляет 20–48 ч.

Выводится: 40% с желчью в неизмененном виде в течение 7 дней, 5–12% с мочой в неизмененной форме и в виде метаболитов на протяжении 5 дней.

Показания к применению

• трофобластические опухоли;
• рак желудка и пищевода;
• рак поджелудочной железы;
• опухоль Вильмса (нефробластома);
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• мезотелиома;
• мелкоклеточный рак легкого;
• карциноид;
• саркома Капоши;
• рак молочной железы;
• рак яичников;
• рак шейки матки;
• рак эндометрия;
• саркома матки;
• герминогенные опухоли яичка;
• рак предстательной железы;
• инсулинома;
• острый миелобластный/лимфобластный лейкоз;
• рак щитовидной железы;
• рак мочевого пузыря (в том числе профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• множественная миелома;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• саркома мягких тканей, в том числе рабдомиосаркома;
• рак головы и шеи;
• остеогенная саркома;
• нейробластома;
• злокачественная тимома;
• хронический лимфолейкоз;
• саркома Юинга.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для всех способов введения препарата:

• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту Синдроксоцина, другим антрациклинам или антрацендионам.

Дополнительные абсолютные противопоказания к введению препарата в мочевой пузырь:

• воспаление мочевого пузыря;
• инфекции мочевых путей;
• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

Дополнительные абсолютные противопоказания к внутривенному введению Синдроксоцина:

• опоясывающий герпес;
• ветряная оспа;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• аритмии;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• выраженная миелосупрессия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• предшествующая терапия другими антрацендионами или антрациклинами в предельных суммарных дозах.

Синдроксоцин должен с осторожностью применяться у пациентов с заболеваниями сердца (при невысоких суммарных дозах может проявляться кардиотоксическое действие препарата), гипербилирубинемией, печеночной недостаточностью, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, инфильтрацией опухолевыми клетками костного мозга, уратным нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также после лучевой или химиотерапии.

Синдроксоцин, инструкция по применению: способ и дозировка

Синдроксоцин применяют как монопрепарат или как часть комбинированной терапии в сочетании с цитостатиками, доза которых зависит от выбранной схемы лечения.

Внутривенное введение

При в/в способе применения раствор, приготовленный из лиофилизата Синдроксоцин, вводят медленно (в течение 3–5 минут) струйно. Следует соблюдать осторожность, во избежание экстравазации и снижения риска развития тромбоза, препарат рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенного введения во время инфузии раствора декстрозы 5% или раствора натрия хлорида 0,9%.

Рекомендуемые дозы:

• монотерапия: по 60–75 мг/м² каждые 3–4 недели. При необходимости допускается деление суммарной цикловой дозы на несколько введений в течение цикла (например, равными долями ежедневно в первые 3 дня или равными частями в первый и восьмой дни цикла). С целью снижения токсического действия Синдроксоцина (особенно кардиотоксического эффекта) возможно введение раствора ежедневно по 10–20 мг/м²;
• комплексная терапия: цикловая доза составляет 30–60 мг/м², циклы повторяют с интервалами 3–4 недели.

Пациентам с гипербилирубинемией дозу Синдроксоцина снижают в зависимости от уровня общего билирубина в сыворотке крови:

• билирубин 12–30 мг/л: доза доксорубицина уменьшается на 50%;
• билирубин более 30 мг/л: доза доксорубицина уменьшается на 75%.

Детям, пожилым людям, лицам с ожирением, пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга и больным, получавшим ранее массивную противоопухолевую терапию, следует увеличивать интервалы между циклами либо снижать дозу Синдроксоцина.

Максимальная суммарная доза Синдроксоцина составляет 550 мг/м², а для пациентов, которые ранее получали другие кардиотоксичные средства или лучевую терапию на область средостения и легких, – 400 мг/м².

Внутриартериальное введение

При гепатоцеллюлярном раке более интенсивного местного воздействия с одновременным уменьшением токсического действия можно добиться введением Синдроксоцина в главную печеночную артерию.

Доза препарата может составлять от 30 до 150 мг/м², интервал между введениями – 3–12 недель. В более высоких дозах доксорубицин разрешено применять только в том случае, если обеспечивается одновременное экстракорпоральное выведение препарата.

Данный метод является потенциально опасным, поскольку есть риск развития распространенного некроза ткани. Внутриартериальное введение может проводить только врач, который владеет такой методикой в совершенстве.

Введение в мочевой пузырь

При внутрипузырном введении доза на одну инстилляцию составляет 30–50 мг, частота применения Синдроксоцина – 1–4 недели, в зависимости от цели терапии (лечение или профилактика рецидива). Концентрацию раствора обычно выдерживают в соотношении 1 мл препарата на 1 мл инъекционной воды или раствора натрия хлорида 0,9%. После введения каждые 15 минут в течение 1–2 ч пациент должен переворачиваться с бока на бок, чтобы обеспечить равномерное воздействие доксорубицина на слизистую мочевого пузыря. Затем мочевой пузырь необходимо опорожнить.

На протяжении 12 ч, предшествующих инстилляции Синдроксоцина, пациенту следует ограничивать прием жидкостей, чтобы избежать избыточного разбавления препарата мочой.

В случае развития местного токсического действия (выражается химическим циститом, который проявляется дискомфортом в области мочевого пузыря, болезненным мочеиспусканием, полиурией, гематурией, дизурией, никтурией, некрозом стенки мочевого пузыря) предназначенную для инстилляции дозу растворяют в 50–100 мл раствора натрия хлорида 0,9%. Особое внимание уделяют проблемам, связанным с катетеризацией (например, у пациентов с обструкцией мочеиспускательного канала вследствие массивных внутрипузырных опухолей).

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: гиперемия кожи подошв и ладоней, крапивница, дерматит, кожная сыпь, бронхоспазм; редко – анафилаксия;
• со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет (наблюдается в первые 12 дней после введения Синдроксоцина);
• со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия и/или аномалии на электрокардиограмме (неспецифические изменения волн ST–T) как проявления ранней острой кардиотоксичности препарата; возможны брадикардия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмии (в т. ч. желудочковая тахикардия), блокада пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада – эти побочные эффекты редко имеют клиническое значение, поэтому отмены Синдроксоцина не требуют. Могут возникать подострые явления, такие как миокардит или перикардит. Симптомы отсроченного (позднего) поражения миокарда: снижение фракции выброса левого желудочка без клинических проявлений и/или признаки застойной сердечной недостаточности (периферические отеки, отек легких, асцит, одышка, экссудативный плеврит, гепатомегалия, кардиомегалия, ритм галопа, олигурия). Есть риск развития опасной для жизни застойной сердечной недостаточности. Иногда возникают флебит, тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения, в том числе эмболия легочной артерии (в отдельных случаях с фатальным исходом);
• со стороны репродуктивной системы: аменорея у женщин (овуляция восстанавливается после окончания терапии доксорубицином, однако возможно преждевременное наступление менопаузы); олигоспермия и азооспермия у мужчин (у некоторых пациентов количество сперматозоидов способно восстанавливаться до нормы, это может случиться спустя несколько лет после окончания лечения);
• со стороны пищеварительной системы: боли в области живота, колит, диарея, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, стоматит, тошнота, рвота, анорексия, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, эзофагит (в тяжелых случаях с изъязвлением слизистых оболочек пищеварительного тракта), повышение активности печеночных ферментов и общего билирубина в сыворотке крови;
• со стороны органов кроветворения: дозозависимые обратимые нейтропения и лейкопения (лейкопения наиболее низкого значения обычно достигает через 10–14 дней после введения Синдроксоцина, восстанавливается картина крови преимущественно на 21 день), анемия, тромбоцитопения;
• со стороны органов чувств: слезотечение, конъюнктивит, кератит;
• со стороны кожи и кожных придатков: полная алопеция (носит обратимый характер, рост волос обычно возобновляется спустя 2–3 месяца после отмены Синдроксоцина), кожный зуд, сыпь, крапивница, фоточувствительность, гиперпигментация кожи и ногтей; у пациентов, ранее получавших лучевую терапию в местах, соответствующих полям облучения, через 4–7 дней после введения доксорубицина возможны сильная боль, отек, появление эритемы с образованием пузырьков, гиперчувствительность раздраженной кожи, влажный эпидермит;
• местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую вводили Синдроксоцин, с дальнейшим развитием местного флебита или тромбофлебита, флебосклероз (особенно у пациентов, которым Синдроксоцин вводили повторно в небольшую вену); при попадании доксорубицина в окружающие ткани возможны местная болезненность, серьезное воспаление подкожной клетчатки, далее – некроз тканей;
• дополнительные реакции, обусловленные внутриартериальным введением: сужение желчных протоков вследствие склерозирующего холангита, вызванного Синдроксоцином, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• дополнительные реакции, обусловленные внутрипузырным введением: цистит;
• прочие: недомогание, озноб, лихорадка, астения, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия из-за повышенного образования мочевой кислоты, острый лимфоцитарный или миелоцитарный лейкоз.

Передозировка

Передозировка доксорубицина чревата развитием тяжелой миелосупрессии (выражается в основном тромбоцитопенией и лейкопенией), острой кардиотоксичности и токсических эффектов со стороны пищеварительной системы.

Антидот не установлен. Лечение интоксикации симптоматическое.

Особые указания

Терапия противоопухолевым антибиотиком проводится под строгим контролем врача с соответствующей квалификацией.

С целью уменьшения вероятности токсического поражения сердца до назначения Синдроксоцина и регулярно во время его применения следует контролировать функции сердечной системы, в том числе производить оценку фракции выброса левого желудочка посредством эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также осуществлять контроль с помощью электрокардиограммы. При развитии на фоне терапии доксорубицином сердечной недостаточности крайне важна ранняя постановка диагноза. Установленная хроническая кардиотоксичность требует немедленной отмены Синдроксоцина.

Острая кардиотоксичность носит преимущественно обратимый характер и обычно не является показанием к отмене Синдроксоцина. Отсроченная кардиомиопатия зависит от суммарной дозы препарата. Функциональное нарушение миокарда может развиться с вероятностью 1–2% при введении суммарной дозы 300 мг/м², риск медленно увеличивается при применении дозы 450–550 мг/м², далее с повышением дозы возрастает значительно, в связи с чем не рекомендуется превышать суммарную дозу 550 мг/м².

Дополнительными факторами риска развития кардиотоксичности являются: наличие заболеваний сердца в анамнезе, одновременное применение других препаратов с потенциальным кардиотоксичным действием (циклофосфамида или 5-фторурацила), предшествующая лучевая терапия в области средостения, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами и др. У таких пациентов возможно развитие токсического действия при более низких суммарных дозах Синдроксоцина, поэтому контроль функции сердечной мышцы должен быть особенно тщательным.

Кардиотоксичность на фоне применения доксорубицина чаще возникает во время терапевтического курса или в течение двух месяцев после его окончания. Однако есть риск развития отсроченных побочных реакций спустя несколько месяцев (а иногда даже лет) после завершения лечения.

До начала каждого цикла лечения препаратом и периодически во время его проведения необходимо оценивать гематологические показатели, в том числе определять количество форменных элементов крови, тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина, проводить печеночные функциональные тесты.

В случае появления во время введения препарата симптомов экстравазации (боль или жжение в месте инъекции) инфузия должны быть срочно прекращена. До получения полной дозы Синдроксоцин продолжают вводить в другую вену. Последствия экстравазации устраняются местными мероприятиями, включая использование пакетов со льдом.

Рекомендуется избегать по возможности инфузии доксорубицина в вены над суставами и вены конечностей с нарушенным лимфатическим или венозным дренированием.

Быстрый лизис опухолевых клеток может способствовать развитию гиперурикемии, поэтому необходим контроль концентрации мочевой кислоты, кальция, калия, креатинина. К минимуму свести риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, позволяют такие меры для предотвращения гиперурикемии, как профилактическое назначение аллопуринола, повышенная гидратация и ощелачивание мочи. Пациентам с гиперурикемией и подагрой при повышении концентрации мочевой кислоты может потребоваться коррекция дозы противоподагрического средства.

Тщательное наблюдение необходимо пациентам с развивающейся нейтропенией или лейкопенией, чтобы вовремя выявить признаки возникновения инфекции.

Если отсутствуют срочные показания к иммунизации, рекомендуется в период от 3 до 12 месяцев после применения Синдроксоцина воздержаться от вакцинации. Членам семьи больного, которые проживают совместно, необходимо отказаться от иммунизации с применением пероральной вакцины против полиомиелита. Больному и членам его семьи следует избегать контактов с лицами, которые получили такую вакцину, либо носить защитную маску, закрывающую рот и нос.

Пациентам репродуктивного возраста (как женщинам, так и мужчинам) весь период лечения Синдроксоцином и по крайней мере на протяжении последующих 3 месяцев нужно использовать надежные методы контрацепции.

Медицинскому персоналу, работающему с Синдроксоцином, нужно соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. В случае загрязнения препаратом какой-либо поверхности следует обработать ее разбавленным раствором гипохлорита натрия (с 1% содержания хлора). При попадании препарата на кожу, необходимо немедленно промыть ее большим количеством раствора натрия гидрокарбоната или мыльной воды; при попадании в глаз – оттянуть веко и обильно (минимум в течение 15 мин) промыть глаза водой.

Применение при беременности и лактации

Синдроксоцин противопоказан женщинам в период беременности и кормления грудью.

При нарушениях функции печени

При выраженной печеночной недостаточности противопоказано вводить препарат внутривенно.

При легкой и умеренной печеночной недостаточности Синдроксоцин следует использовать с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении других противоопухолевых средств возможно усиление их токсичности, особенно токсического воздействия на пищеварительную систему и миелотоксичности.

Особая осторожность должна соблюдаться при одновременном назначении других цитотоксических средств с потенциальной кардиотоксичностью (таких как циклофосфамид, 5-фторурацил). В течение всего курса лечения необходимо особо тщательно контролировать функции сердца.

Синдроксоцин может усиливать геморрагический цистит, развивающийся на фоне приема циклофосфамида, повышать гепатотоксичность 6-меркаптопурина, усиливать токсическое действие лучевой терапии на слизистые оболочки, печень, миокард и кожу.

Период полувыведения доксорубицина увеличивается при одновременном применении стрептозотоцина.

Синдроксоцин усиливает репликацию вируса, введенного в виде вирусной вакцины, и его побочные эффекты либо снижает выработку антител в ответ на введение вакцины.

При применении урикозурических противоподагрических препаратов возрастает опасность развития нефропатии.

Гепатотоксические препараты способны повышать токсичность доксорубицина.

Во избежание гидролиза Синдроксоцин запрещено смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Следует избегать его контакта со щелочными растворами.

Доксорубицин фармацевтически несовместим с 5-фторурацилом, натрия сукцинатом, цефалотином, гидрокортизоном, дексаметазоном, гепарином, аминофиллином и прочими противоопухолевыми средствами.

Аналоги

Аналогами Синдроксоцина являются Адрибластин быстрорастворимый, Блеомицетин, Бленамакс, Блеоцин, Веро-Митомицин, Веро-Эпирубицин, Дактиномицин, Доксорубицин, Икземпра, Космеген, Келикс, Мальтин, Рубида, Никорубин, Синдроксоцин, Рубомицин, Фарморубицин быстрорастворимый, Эпирубицин, Эписиндан.

Сроки и условия хранения

Срок годности – 2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Приготовленный из лиофилизата раствор стабилен в течение 24 ч при температуре 25 °С и 48 часов при температуре 2–8 °С. Использовать его рекомендуется сразу после разведения, однако при необходимости допускается хранение при температуре 2–8 °С в течение не более 24 ч.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Синдроксоцине

Как и о других противоопухолевых препаратах с аналогичным действующим веществом, отзывов о Синдроксоцине практически нет, что обусловлено, вероятно, тяжелой спецификой его применения.

Доксорубицин чаще всего используется в составе комплексной терапии, поэтому его эффективность оценить сложно. Кроме того, большое значение имеет вид онкологического заболевания, общее состояние пациента, наличие сопутствующих патологий и т. д. Достоверно известно, что Синдроксоцин вызывает немало побочных эффектов, в числе которых выпадение волос, образование в местах введения язв, поражение внутренних органов.

Цена на Синдроксоцин в аптеках

Цена на Синдроксоцин 50 мг в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутрипузырного и внутрисосудистого введения составляет 510–569 руб. за 1 флакон.