Синагис

Синагис – препарат, применяемый для профилактики инфекций нижних дыхательных путей, обусловленных респираторным синцитиальным вирусом (РСВ), у детей раннего возраста из группы высокого риска развития РСВ заболевания.

Форма выпуска и состав

Синагис выпускают в следующих лекарственных формах:

• лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного (в/м) введения: однородный, белого или почти белого цвета (по 50 или 100 мг во флаконе вместимостью 4 или 10 мл соответственно, укупоренном пробкой, обкатанной колпачком с крышечкой из алюминия; в пластиковом контейнере 1 флакон, в картонной пачке 1 пластиковый контейнер);
• раствор для в/м введения: бесцветная или слегка желтоватая, прозрачная или немного опалесцирующая жидкость, с возможным наличием небольших полупрозрачных частиц [по 0,5 или 1 мл (номинальный объем) во флаконе 2R из бесцветного прозрачного стекла, с кольцевым выступом/кольцевой канавкой на внутренней поверхности горлышка, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышечкой; в пластиковом контейнере 1 флакон, в картонной пачке 1 пластиковый контейнер].

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Синагиса.

В 1 флаконе с лиофилизатом содержатся:

• действующее вещество: паливизумаб – 50 или 100 мг*;
• дополнительные компоненты: гистидин, глицин, маннитол.

В 1 мл раствора содержатся:

• действующее вещество: паливизумаб – 100 мг**;
• дополнительные компоненты: гистидин, глицин, вода для инъекций.

Примечания

* флакон содержит избыток паливизумаба (73 и 122 мг для 50 и 100 мг, соответственно) для обеспечения извлечения полной дозы действующего вещества.

** флакон содержит избыток средства для гарантированного набора в шприц соответствующей дозы 50 или 100 мг; объем раствора составляет 0,7 ± 0,1 мл (объем 0,5 мл) или 1,2 мл ± 0,1 мл (объем 1 мл).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паливизумаб является гуманизированным моноклональным антителом (МКА) класса IgG_1К, взаимодействующим с эпитопом А (частью макромолекулы) антигена белка слияния (белок F) РСВ. Молекула паливизумаба состоит на 95% из человеческих и на 5% из мышиных аминокислотных последовательностей. Паливизумаб обладает выраженным нейтрализующим и подавляющим действием на белки слияния штаммов РСВ подтипа A и РСВ подтипа B.

При плазменном содержании паливизумаба примерно 30 мкг/мл в крови хлопковых крыс, он демонстрировал снижение интенсивности репликации РСВ приблизительно на 99%.

Резистентность

Активное вещество взаимодействует с высококонсервативной частью внеклеточного домена зрелого белка F РСВ (антигенный участок А или антигенный участок II), охватывающей аминокислоты с 262 по 275. Отличительной чертой всех мутаций РСВ, обуславливающих резистентность к паливизумабу, была замена аминокислот в этом участке белка F. Появление резистентности РСВ к связыванию лекарственным средством не было зафиксировано в случае неполиморфных или полиморфных аминокислотных замен в белке F, за исключением антигенного участка А. Из 126 изолятов РСВ, отобранных у пациентов, не отвечающих на профилактику препаратом, у 8 было обнаружено не менее одной из аминокислотных замен, ассоциированных с невосприимчивостью к паливизумабу (K272E/Q, S275F/L либо N262D), суммарная частота этих мутаций составила 6,3%.

На основании анализа клинических данных не удалось выявить взаимосвязь между заменами аминокислот в участке А и степенью тяжести РСВ-инфекции у детей, которые получали паливизумаб для профилактики и у которых возникла РСВ-инфекция нижних дыхательных путей. Было обнаружено 2 случая мутаций, связанных с резистентностью к препарату, при проведении анализа 254 клинических изолятов РСВ у лиц, ранее не получавших паливизумаб. Таким образом, частота вызванных резистентностью к активному веществу мутаций, была равна 0,79%.

Иммуногенность

В процессе клинических исследований было определено, что при осуществлении первичного курса лечения препаратом в 1% случаев формировались антитела, специфичные к паливизумабу, отличающиеся низким титром. В ходе проведения повторного курса терапии у 55 из 56 детей антитела не обнаруживались, включая два случая их выявления на протяжении начального курса. Антигенная активность средства у детей с врожденным пороком сердца не изучалась.

В ходе дополнительных четырех исследований, охватывающих 4337 пациентов [включая детей, рожденных на 35 неделе беременности и ранее, в возрасте от 6 месяцев и младше или младше 2 лет с бронхолегочной дисплазией (БЛД) или гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС)], возникновение антител к паливизумабу в разные моменты наблюдения фиксировалось у 0–1,5% детей. Взаимосвязь между наличием антител к паливизумабу и развитием побочных эффектов выявлена не была.

Можно считать доказанным, что формирование антител к препарату имеет временный характер и не обладает клиническим значением.

Фармакокинетика

Согласно результатам исследований, у взрослых добровольцев фармакокинетический профиль паливизумаба был сходным с профилем человеческих антител IgG₁ с учетом отношения объема распределения (Vd) при среднем значении 57 мл/кг, и периода полувыведения (Т_1/2) при среднем значении 18 дней. В исследованиях у детей после одного в/м введения средства в дозе 15 мг/кг среднее значение Т_1/2 составило 20 дней.

Спустя 30 дней после 1-й инъекции минимальная концентрация (C_min) действующего вещества в сыворотке крови составляла 40 мкг/мл, после 2-й инъекции – 60 мкг/мл, после 3 и 4-й – 70 мкг/мл. Лекарственное средство вводилось в/м 1 раз в месяц.

Безопасность и фармакокинетика Синагиса в форме раствора и в форме лиофилизата при в/м введении в дозе 15 мг/кг оценивались в ходе перекрестного исследования у 153 преждевременно рожденных детей в возрасте до 6 месяцев. По результатам данного исследования, сывороточная C_min паливизумаба в крови при использовании обеих лекарственных форм препарата была одинаковой.

Показания к применению

Синагис рекомендован для профилактики тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, возбуждаемой РСВ, у детей с высокой угрозой поражения РСВ, к которым относятся:

• дети младше 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее;
• дети младше 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД на протяжении последних 6 месяцев;
• дети младше 2 лет с гемодинамически значимыми ВПС.

Противопоказания

Противопоказанием к использованию Синагиса является наличие гиперчувствительности к любому из составляющих препарата или к другим человеческим МКА.

Синагис, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор (в т. ч. приготовленный из лиофилизата) Синагис вводят в/м.

Инъекции производят преимущественно в наружную боковую область бедра, поскольку частое введение в ягодичную мышцу усугубляет риск повреждения седалищного нерва. Проводить инъекцию необходимо в стандартных асептических условиях, при объеме дозы, превышающем 1 мл, раствор следует вводить в несколько мест.

Разовая доза Синагиса составляет 15 мг/кг. Схема использования препарата состоит из 5 введений, осуществляемых с интервалом 1 месяц, на протяжении сезонного возрастания заболеваемости, спровоцированного РСВ. Первую инъекцию предпочтительно производить до начала подъема сезона РСВ. Повышение эффекта и другие преимущества при более длительном применении средства не установлены.

Месячная доза Синагиса (мл) рассчитывается по формуле: вес тела (кг) × 15 мг/кг ÷ 100 мг/мл.

Эффективность лекарственного препарата при использовании в дозах менее 15 мг/кг или при введении реже, чем 1 раз в месяц на протяжении периода РСВ-инфекции, не определена.

Детям, перенесшим операцию шунтирования сердца, рекомендуется вводить Синагис в дозе 15 мг/кг сразу же после достижения стабильного состояния для обеспечения необходимого уровня паливизумаба в сыворотке крови.

В целях снижения риска реинфекции детям, инфицированным РСВ на фоне применения Синагиса, рекомендуется продолжить его ежемесячные введения в течение всего сезона заболеваемости РСВ.

При разведении Синагиса в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/м введения требуется применять только стерильную воду для инъекций. Смешивать препарат с другими лекарственными средствами или растворителями не допускается. Поскольку во флаконы с лиофилизатом помещен избыток паливизумаба, это позволяет извлечь его дозу в полном объеме (50 или 100 мг).

Порядок действий при разведении лиофилизата Синагис:

1. Удалить с флакона пластиковую крышку, протереть резиновую пробку смоченной спиртом салфеткой.
2. Проколоть пробку флакона и медленно ввести по его боковой стенке воду для инъекций в дозе 0,6 мл (для 50 мг) или 1 мл (для 100 мг), избегать образования пены.
3. Завершив добавление воды, немного наклонить флакон и аккуратно вращать его на протяжении 30 с.
4. Не встряхивать флакон.
5. Оставить препарат при комнатной температуре как минимум на 20 мин. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым, с возможным присутствием прозрачных мелких частиц белковой природы (после приготовления согласно вышеуказанной методике, концентрация раствора равна 100 мг/мл).
6. Использовать препарат на протяжении 3 ч после приготовления, ввиду того что он не содержит консервантов.
7. Утилизировать раствор, оставшийся во флаконе.

Синагис в форме раствора для в/м введения не требует разведения. Его запрещено смешивать с препаратом в форме лиофилизата. Встряхивать флакон и сильно перемешивать в нем препарат не следует. Перед применением необходимо произвести визуальную оценку раствора, при наличии в нем видимых частиц или в случае изменения цвета, использовать Синагис нельзя.

Правила введения раствора Синагис:

1. Надеть стерильную иглу на стерильный шприц при соблюдении правил асептики.
2. Снять пластиковый колпачок с флакона, резиновую пробку обработать дезинфицирующим средством.
3. Проколов пробку, ввести иглу во флакон и набрать в шприц назначенный объем раствора.
4. Произвести инъекцию.
5. Утилизировать неиспользованный раствор.

Раствор для в/м введения выпускают во флаконах, которые содержат только 1 дозу, в состав раствора не входят консерванты. После того, как раствор набран в шприц, обратно вводить его во флакон нельзя. Содержимое одного флакона предназначено только для однократного введения.

Не используйте иглы и шприцы повторно во избежание передачи каких-либо инфекционных агентов.

Побочные действия

При использовании Синагиса к наиболее тяжелым побочным эффектам относились анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа; к наиболее частым нежелательным явлениям – сыпь, реакции в месте введения и лихорадка. В ходе исследований по применению средства у детей в контрольной группе и в группе, использующей препарат, побочные эффекты были сходными. Данные нарушения были преходящими, а степень их выраженности – легкой или умеренной.

Не обнаружено клинически значимых различий в отношении нежелательных явлений при проведении исследований по профилактике РСВ Синагисом у недоношенных детей и детей с БЛД, а также в подгруппах детей, распределенных по клинической категории, возрасту, полу, срокам внутриутробного развития, расовой/этнической принадлежности, стране проживания или по сывороточному уровню паливизумаба в крови. Не наблюдались различия в профиле безопасности между детьми без острой формы РСВ-инфекции и детьми, госпитализированными с данным диагнозом.

Отмена Синагиса вследствие возникновения нежелательных реакций случалась крайне редко и составляла около 0,2%. Число летальных случаев было приблизительно равным в группе паливизумаба и группе плацебо, и с введением препарата связи не обнаружено.

Нарушения, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в процессе пострегистрационного использования Синагиса:

• иммунная система: с неизвестной частотой – анафилаксия, анафилактический шок (в т. ч. случаи с летальным исходом)*;
• кровь и лимфатическая система: нечасто – тромбоцитопения*;
• нервная система: нечасто – судороги*;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь; нечасто – крапивница*;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – апноэ*;
• общие расстройства и нарушения в месте в/м инъекции: очень часто – повышение температуры тела; часто – реакции в месте введения.

Примечание

* побочные реакции, зарегистрированные в ходе пострегистрационного применения (не всегда имелась возможность достоверно оценить частоту развития данных эффектов или определить связь с влиянием паливизумаба).

В процессе пострегистрационных исследований Синагиса у недоношенных новорожденных отмечалось незначительное возрастание частоты развития астмы, но при этом причинно-следственная связь с терапией не выявлена.

Передозировка

В трех выявленных случаях передозировки Синагиса, при его использовании в дозах 20,25; 21,1 и 22,27 мг/кг, каких-либо неблагоприятных проявлений не наблюдалось. В ходе постмаркетинговых исследований имелись сообщения о передозировке паливизумаба в дозе до 85 мг/кг. Развивающиеся при этом в отдельных случаях нежелательные реакции не отличались от таковых на фоне применения препарата в дозе 15 мг/кг.

При подозрении на передозировку следует наблюдать за состоянием пациента для своевременного обнаружения развития побочных эффектов и незамедлительного проведения соответствующей симптоматической терапии.

Особые указания

Введение Синагиса может сопровождаться развитием аллергических реакций немедленного типа, в т. ч. анафилактических (крайне редки случаи анафилактического шока и анафилаксии, иногда с летальным исходом). Поэтому после инъекции пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на протяжении не менее 30 мин, а помещение, в котором проводят процедуру, должно быть обеспечено препаратами для противошоковой терапии.

Острое инфекционное заболевание среднетяжелого/тяжелого течения или лихорадочное состояние может потребовать отсрочки использования Синагиса, кроме тех случаев, когда врач считает, что отказ от введения представляет больший риск. Легкая инфекция верхних дыхательных путей или другое лихорадочное состояние легкой степени не может быть основанием для задержки назначения препарата.

При наличии тромбоцитопении или любых нарушений системы свертывания крови Синагис необходимо использовать с осторожностью.

Официальные исследования по изучению эффективности Синагиса при его назначении на 2-й курс лечения на протяжении следующего сезонного подъема заболеваемости РСВ не проводились. После получения пациентами профилактики препаратом в предыдущем сезоне РСВ, вероятность риска усиления инфекции в последующем сезоне не была полностью исключена в ходе соответствующих исследований.

Применение в детском возрасте

Синагис используется в педиатрии по показаниям, согласно назначенному режиму дозирования.

Лекарственное взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными веществами/препаратами до настоящего времени не проводились, вследствие чего данных о подобном взаимодействии не имеется.

В клиническом исследовании III фазы недоношенным детям и детям с БЛД паливизумаб вводили одновременно с гриппозной вакциной, вакцинами для профилактики инфекционных заболеваний, глюкокортикостероидами (ГКС) и бронхорасширяющими средствами. Возрастания частоты нежелательных действий среди пациентов, получавших данные препараты, не наблюдалось. Поскольку МКА являются специфичными только по отношению к РСВ, не ожидается, что Синагис будет препятствовать формированию иммунитета при вакцинации.

Паливизумаб способен влиять на результаты иммунохимических диагностических тестов на РСВ, включая некоторые тесты, базирующиеся на выявлении антител. К тому же действующее вещество подавляет репликацию вирусов в культуре клеток и может изменить результаты анализов, основанных на выращивании этих инфекционных агентов в клеточной культуре. Такое взаимодействие может стать причиной получения ложноотрицательных результатов диагностических тестов на РСВ. На фоне лечения препаратом в целях достоверного установления диагноза результаты подобных тестов должны рассматриваться с учетом клинических данных.

Использование паливизумаба не влияет на результаты тестов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением обратной транскриптазы.

Аналоги

Информация об аналогах Синагиса отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре 2–8 °C, не замораживая.

Срок годности: для раствора – 3 года, для лиофилизата – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Синагисе

Немногочисленные отзывы о Синагисе довольно неоднозначны. Многие родители недоношенных детей в возрасте до 6 месяцев, детей до 2 лет с диагнозом БЛД и гемодинамически значимыми ВПС, отмечают положительный опыт применения препарата в целях иммунопрофилактики РСВ-инфекции. Поскольку данное заболевание является крайне опасным для ослабленных младенцев первого года жизни, пассивная иммунопрофилактика РСВ при помощи Синагиса, по их мнению, является жизненно необходимой для детей раннего возраста, входящих в группу высокого риска.

Однако в некоторых случаях родители недовольны тем, что Синагис действует только 1 месяц, и при курсовом использовании в сезон подъема РСВ требуется провести 5 введений с периодичностью 1 раз в месяц. Изредка в отзывах высказывают сомнения относительно целесообразности использования препарата, поскольку он еще недостаточно изучен и может негативно повлиять на врожденный иммунитет. При этом нет уверенности в том, что ребенок не заболеет РСВ-инфекцией в следующем после лечения эпидемическом сезоне. Также выражается недовольство из-за назначения обязательного 2-го курса профилактики, для которого препарат является платным, в отличие от 1-го. Учитывая высокую стоимость Синагиса, и то, что курс включает 5 введений, такая иммунизация ребенка для многих является слишком дорогой.

Цена на Синагис в аптеках

Цена на Синагис в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/м введения может составлять за 1 флакон: доза 50 мг – 50–60 тыс. руб., доза 100 мг 91–100 тыс. руб.