Ритонавир

Ритонавир – противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ (вирус иммунодефицита человека).

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Ритонавира:

• капсулы: желатиновые, твердые, желтого цвета, размер №2, содержат белый кристаллический порошок (по 10 шт. в упаковке, в картонной пачке 1, 3 или 10 упаковок);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые (по 30 шт. в банках, в картонной пачке 1 банка).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Ритонавира.

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: ритонавир – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, магния стеарат, тальк;
• оболочка: желатин, натрия лаурилсульфат, бронопол, метилпарагидроксибензоат (нипагин), повидон, титана диоксид, пропилпарагидроксибензоат (нипазол), краситель солнечный закат желтый, вода очищенная.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: ритонавир – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: сорбитана лаурат, коповидон K28, кремния диоксид коллоидный, алюмосиликат магния, гипролоза низкозамещенная, кросповидон, натрия стеарилфумарат;
• оболочка: Опадрай АМВ II белый 88А180040.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритонавир – противовирусный препарат, активный в отношении всех типов ВИЧ. Механизм действия препарата обусловлен селективным сродством ритонавира к аспартил-протеазе ВИЧ и его способностью к ее ингибированию. Препятствуя разрыву gag-pol связи полипротеина-предшественника, вызывает синтез незрелого вируса, который неспособен к дальнейшему инфицированию. Проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Фармакокинетика

При приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день равновесная концентрация в плазме крови достигается через 14 дней, максимальная концентрация (С_mах) составляет примерно 0,0112 мг/мл, а остаточная концентрация (C_trough) в плазме – 0,0037 мг/мл.

Фармакокинетика зависит от дозы, значения С_mах и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») увеличиваются пропорционально ее повышению.

Одновременный прием пищи вызывает незначительное снижение биодоступности.

Аккумуляция ритонавира при многократном приеме зависит от периода лечения и дозозависимого повышения кажущегося клиренса.

Кажущийся объем распределения – около 0,41 ± 0,25 л/кг на фоне приема однократной дозы 600 мг. Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа₁-кислый гликопротеид человека) – 98–99%. Оно сохраняет стабильность в диапазоне концентраций 0,001–0,1 мг/мл.

Метаболизируется интенсивно в печени в основном с участием изофермента цитохрома Р₄₅₀ CYP3A и в некоторой степени CYP2D6. Из идентифицированных метаболитов ритонавира основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), обладающий одинаковой с ритонавиром противовирусной активностью.

Кажущийся клиренс в равновесном состоянии в среднем составляет 8,8 ± 3,2 л/час. Период полувыведения – 3–5 ч.

Почечный клиренс относительно постоянен при применении разных дозировок и составляет менее 0,1 л/ч.

Выводится через кишечник около 86% принятой дозы.

На фоне приема терапевтических доз ритонавира равновесный клиренс у детей в возрасте до 14 лет примерно в 1,5–1,7 раза выше, чем у взрослых. Уровень ритонавира в крови сравним с его концентрацией у взрослых.

Показания к применению

Применение Ритонавира показано у взрослых и детей в возрасте трех лет и старше в составе комплексной терапии ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для капсул и таблеток Ритонавир:

• сопутствующая терапия одним из следующих препаратов: алфузозин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, амиодарон, бепридил, флекаинид, хинидин, пропафенон, фузидовая кислота, вориконазол, астемизол, терфенадин, клозапин, пимозид, дигидроэрготамин, эрготамин, цизаприд, ловастатин, симвастатин, силденафил (в случае его применения для терапии легочной артериальной гипертензии), варденафил, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральные формы триазолама и мидазолама, энкаинид, препараты зверобоя (зверобоя продырявленного), рифабутин, эргометрин, метилэргометрин, блонансерин, салметерол, ранолазин, венетоклакс, нератиниб, апалутамид, дронедарон, колхицин, луразидон, кветиапин, ломитапид, аванафил;
• одновременное применение в суточной дозе свыше 200 мг с фосампренавиром или атазанавиром/индинавиром (при приеме атазанавира/индинавира в суточной дозе 1600 мг);
• одновременное применение с кларитромицином, суточная доза которого превышает 1000 мг;
• одновременный прием с рифампицином и саквинавиром;
• грудное вскармливание;
• возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Дополнительные противопоказания для отдельных лекарственных форм Ритонавира:

• капсулы: тяжелая печеночная недостаточность, панкреатит, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: декомпенсированное заболевание печени, одновременное применение с индинавиром, ривароксабаном, ворапаксаром, салметеролом, риоцигуатом, симепревиром, флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном, глекапревиром/пибрентасвиром, абемациклибом, бедаквилином.

С осторожностью капсулы и таблетки Ритонавир назначают при гепатите и других сопутствующих заболеваниях печени, повышении активности ферментов печени, органических патологиях сердца и ранее существующих расстройствах проводящей системы сердца; при одновременном применении верапамила, атазанавира или других препаратов, удлиняющих интервал PR, силденафила (в качестве средства для лечения эректильной дисфункции), тадалафила и варденафила, тразодона, аторвастатина, дигоксина, кетоконазола, бупропиона; в период беременности.

Кроме этого, рекомендуется соблюдать осторожность при применении отдельных лекарственных форм ритонавира:

• капсулы: умеренная печеночная недостаточность; сочетание с флутиказоном, будесонидом и другими ГКС (глюкокортикостероидами), вдыхаемыми или вводимыми через нос;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: назначение в качестве фармакокинетического усилителя при тяжелой степени печеночной недостаточности; сочетание с афатинибом, церитинибом, алпразоламом, мидазоламом для парентерального введения, розувастатином.

Ритонавир, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы и таблетки Ритонавир принимают внутрь во время еды, проглатывая целиком.

В начальный период терапии следует учитывать, что резкое увеличение дозы может ухудшать переносимость препарата.

Рекомендованное дозирование ритонавира в качестве антиретровирусного средства:

• взрослые: начальная доза – по 300 мг 2 раза в день в течение первых 3 дней, затем на протяжении следующих 14 дней дозу постепенно увеличивают (каждое увеличение – на 100 мг с сохранением той же кратности приема) до достижения поддерживающей дозы – по 600 мг 2 раза в день;
• дети в возрасте 3 лет и старше (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами): начальная доза – из расчета по 250 мг на 1 м² поверхности тела (мг/м²) ребенка. С интервалом 2–3 дня ее постепенно увеличивают (каждое увеличение – на 50 мг/м² с сохранением той же кратности приема). Рекомендованная доза для детей – по 350–400 мг/м² 2 раза в день (но не более 1200 мг в сутки в два приема). При плохой переносимости максимальной суточной дозы, проявляющейся развитием побочных эффектов, применяют максимально переносимую дозу ритонавира.

В качестве фармакокинетического усилителя у взрослых Ритонавир показан к назначению в составе комбинированных схем лечения, предусматривающих его сочетание со следующими препаратами, являющимися ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ:

• ампренавир по 600 мг 2 раза в день + ритонавир по 100 мг 2 раза в день;
• саквинавир по 1000 мг 2 раза в день + ритонавир по 100 мг 2 раза в день;
• атазанавир по 300 мг 1 раз в день + ритонавир по 100 мг 1 раз в день;
• лопинавир по 400 мг 2 раза в день + ритонавир по 100 мг 2 раза в день;
• фосампренавир по 700 мг 2 раза в день + ритонавир по 100 мг 2 раза в день;
• дарунавир по 600 мг 2 раза в день + ритонавир по 100 мг 2 раза в день.

Следует принимать во внимание, что клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей сочетание терапевтических доз ритонавира с другим ИП ВИЧ, ограничен и для этих препаратов свойственна выраженная перекрестная резистентность. В связи с этим при назначении ритонавира в комбинации с другим ИП ВИЧ необходимо учитывать их фармакокинетическое взаимодействие и сведения о безопасности применяемых средств.

При легкой или средней степени печеночной недостаточности и у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Побочные действия

• органы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, острый миелобластный лейкоз, лимфоцитоз, лимфаденопатия, миелопролиферативные нарушения;
• нервная система: тревожность, нервозность, нарушения мышления, бессонница, сонливость, необычные сновидения, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, амнезия, нарушения походки, нарушение координации, ажитация, судороги, афазия, атаксия, парестезия, мигрень, головная боль, головокружение, эйфория, галлюцинации, диплопия, гиперкинезия, гиперестезия, гипоэстезия, снижение либидо, невралгия, нейропатия (включая периферическую и периферическую сенсорную), нейропатическая боль, деперсонализация, депрессия, личностное расстройство, нарушение речи, субдуральная гематома, тремор, вестибулярное головокружение и/или вестибулярные нарушения, оглушенное состояние, большой эпилептический припадок, обморок, деменция, маниакальные реакции, паралич, кома;
• иммунная система: крапивница, отек лица и другие проявления аллергических реакций;
• эндокринная система: сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность;
• органы чувств: дисгевзия, боль в глазах, нарушения полей зрения, искажение зрительного восприятия, амблиопия, конъюнктивит, блефарит, аномальная электроокулограмма и/или электроретинограмма, боль в ушах, повышенное выделение ушной серы, нарушения слуха, ирит, нарушение восприятия запаха, тиннит, увеит, фотофобия, агевзия;
• сердечно-сосудистая система: повышение/понижение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, тахикардия, инфаркт миокарда, церебральная ишемия, тромбоз вен головного мозга, флебит, вазодилатация, вазоспазм;
• пищеварительная система: жажда, сухость во рту, стоматит, гингивит, местное раздражение глотки, отрыжка, отек языка, язвы полости рта, рвота, вздутие живота, диспепсия, дисфагия, тошнота, аномальный стул, диарея, геморрагическая диарея, анорексия, запор, хейлит, метеоризм, холестатическая желтуха, эзофагит, колит (включая язвенный и псевдомембранозный), язва пищевода, непроходимость кишечника, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение, недержание кала, мелена, болезненные позывы на испражнение и мочеиспускание, гастрит, панкреатит, гепатит, гастроэнтерит, поражение печени, печеночная кома, сиалоаденит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия;
• дыхательная система: носовое кровотечение, икота, одышка, кашель, фарингит, ринит, бронхит, синусит, отек гортани, гиповентиляция, астма, интерстициальная пневмония;
• дерматологические реакции: сухость кожи, зуд, сыпь (включая макулопапулезную, пустулезную, везикулобуллезную), потливость, контактный дерматит, грибковый дерматит, акне, фолликулит, гипертрофия кожи, фурункулез, эксфолиативный дерматит, онихомикоз, контагиозный моллюск, кожная меланома, экхимоз, обесцвечивание кожи, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, экзема, псориаз, себорея;
• обмен веществ: понижение веса тела, альбуминурия, авитаминоз, непереносимость алкоголя, повышение уровня азота мочевины в крови, отеки, периферические отеки, обезвоживание, дегидратация, гиперхолестеринемия, глюкозурия, подагра, ксантоматоз;
• мочеполовая система: цистит, острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, боль в почках, никтурия, полиурия, уретрит, задержка мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящего тракта, камни в почках, почечная недостаточность, вагинит, меноррагия, эректильная дисфункция;
• опорно-двигательная система: боль в костях, мышечная слабость, мышечные подергивания, спазмы мышц, ригидность мышц шеи, артралгия, артроз, артрит, парез экстраокулярных мышц, миозит, миалгия;
• лабораторные показатели: повышение или понижение числа лейкоцитов и/или нейтрофилов, уровня концентрации в крови глюкозы, калия, натрия, магния, общего кальция, хлоридов, неорганического фосфора, гемоглобина, альбумина; увеличение концентрации азота мочевины в крови, содержания в крови креатинина, мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов, общего билирубина; повышение активности в крови щелочной фосфатазы, ACT (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), ЛДГ (лактатдегидрогеназы), ГГТ (гамма-глутамилтрансферазы), КФК (креатинфосфокиназы), амилазы, увеличение протромбинового времени, числа эозинофилов, частичного активированного тромбопластинового времени; уменьшение в крови уровня гематокрита, эритроцитов, числа тромбоцитов; у детей – нейтропения, анемия, повышение активности амилазы, тромбоцитопения, повышение активности ACT;
• прочие: озноб, недомогание, боль в области лица, в шее, в области живота, в спине, в молочных железах, за грудиной и/или в области груди, гриппоподобный синдром, астения, кахексия, гипотермия, тазовая боль, реакции фоточувствительности.

Передозировка

Симптомы: парестезии, почечная недостаточность, эозинофилия.

Лечение: немедленное промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота нет, поэтому требуется контроль клинического состояния больного и основных показателей жизнедеятельности. Для пероральной передозировки характерен низкий потенциал острой токсичности.

Применение диализа малоэффективно.

Особые указания

При назначении препарата Ритонавир пациентов следует проинформировать о таких наиболее часто возникающих нежелательных явлениях, как желудочно-кишечные расстройства и парестезии, которые обычно уменьшаются в процессе лечения.

При гемофилии типов A и B повышается риск развития или усиления кровотечения, включая гемартроз и спонтанное образование кожных гематом, поэтому может понадобиться дополнительное назначение фактора VIII.

До начала и периодически в период лечения необходимо определять уровень холестерина и триглицеридов. Нарушения липидного обмена следует корректировать соответственно клиническим рекомендациям.

В начальной фазе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов часто возникает синдром восстановления иммунитета в виде воспалительного ответа на остаточные или протекавшие бессимптомно оппортунистические инфекции (включая туберкулез, вызываемые Mycobacterium avium инфекции, цитомегаловирусную инфекцию, пневмонию, обусловленную Pneumocystis jiroveci pneumonia). Следствием синдрома может стать развитие полимиозита и других аутоиммунных заболеваний.

Появление симптомов аллергических реакций является основанием для прекращения применения Ритонавира.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать показатели функции печени. Вероятность повышения активности трансаминаз печени возрастает при гепатите B или C.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Ритонавира рекомендуется соблюдать осторожность при всех потенциально опасных видах деятельности, выполнение которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, включая управление транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Применение Ритонавира в период беременности допускается в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект для матери преобладает над потенциальным риском для плода.

Противопоказано ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью детей.

Применение в детском возрасте

Препарат Ритонавир противопоказано применять для лечения детей в возрасте младше 3 лет.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применять Ритонавир в форме капсул при тяжелой стадии печеночной недостаточности, в форме таблеток – при декомпенсированном заболевании печени.

С осторожностью следует назначать при умеренной печеночной недостаточности, гепатите или других заболеваниях печени, в случае повышения активности ферментов печени.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

В связи с высокой фармакологической активностью Ритонавира и большим риском клинически значимого взаимодействия с другими лекарствами в период применения препарата необходимо согласовывать прием любых лекарственных средств со специалистом.

Аналоги

Аналогами Ритонавира являются Ритонавир-ТЛ, Норвир, Ретвисет и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C, капсулы – в защищенном от влаги и света месте.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ритонавире

Отзывы о Ритонавире отсутствуют.

Цена на Ритонавир в аптеках

Цена на Ритонавир неизвестна в связи с отсутствием препарата в аптечной сети.