Ревлимид

Ревлимид – иммунодепрессант; иммуномодулятор с антиангиогенной активностью.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Ревлимида – капсулы: непрозрачные, твердые, желатиновые, цилиндрической формы, заполнены порошком от бледно-желтого до почти белого цвета, маркировка черными чернилами на корпусе соответствует дозировке – «5 mg», «10 mg», «15 mg» или «25 mg», на крышечке нанесено «REV». Дозировка 5 мг: размер №2, корпус и крышечка от белого до почти белого цвета; дозировка 10 мг: размер №0, корпус – бледно-желтый, крышечка – сине-зеленая; дозировка 15 мг: размер №0, корпус – белый или почти белый, крышечка – голубая; дозировка 25 мг: размер №0, корпус и крышечка – от белого до почти белого цвета (по 7 шт. в блистерах; в картонной пачке со стикером, обеспечивающим контроль первого вскрытия, 3 блистера и инструкция по применению Ревлимида).

Состав на 1 капсулу Ревлимида:

• активное вещество: леналидомид – 5, 10, 15 или 25 мг;
• вспомогательные компоненты: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния;
• корпус капсулы: диоксид титана, желатин; дополнительно для дозировки 10 мг – краситель оксид железа желтый;
• крышечка капсулы: диоксид титана, желатин; дополнительно для дозировок 10 и 15 мг – краситель индигокармин FD&C Синий №2, для дозировки 10 мг – краситель железа оксид желтый;
• чернила черные для маркировки капсулы: TekPrint™SW-9008/SW-9009 (пропиленгликоль, этанол, бутанол, шеллак, изопропанол, вода, калия гидроксид, аммиак водный, краситель оксид железа черный).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество Ревлимида – леналидомид, представитель нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), обладающий иммуномодулирующими, а также антиангиогенными свойствами.

Фармакологическая активность леналидомида:

• ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, в т. ч. фактора некроза опухоли-α и ИЛ (интерлейкинов)-1β, -6 и -12, из ЛПС (липополисахарид)-индуцированных ПМКК (периферических мононуклеарных клеток крови);
• повышает синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, следствием чего является угнетение экспрессии; но при этом не снижается ферментная активность циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);
• стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и увеличивает синтез ИЛ-2, интерферона-1γ, усиливает цитотоксическое действие естественных клеток-киллеров;
• ингибирует пролиферативную активность клеток различных линий опухолей гемопоэтических тканей, в основном с цитогенетическими дефектами 5-й хромосомы;
• вызывает экспрессию гена фетального гемоглобина на экспериментальной модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц, исходя из дифференциации CD34+ ГСК (гемопоэтических стволовых клеток);
• блокирует образование микрососудов, эндотелиальных каналов и миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro, ингибируя ангиогенез. Угнетает синтез проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов через РС-3 клетки опухоли простаты.

Фармакокинетика

Леналидомид является рацемической смесью двух оптически активных форм S(-) и R(+), суммарное оптическое вращение которых равно нулю.

Фармакокинетическая активность леналидомида:

• абсорбция: при пероральном приеме леналидомид всасывается быстро; после однократного применения время достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме составляет от 0,5 до 2 ч. Фармакокинетика вещества линейна: C_max и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) как при однократном, так и при повторном получении Ревлимида возрастают пропорционально повышению дозы. При многократном применении препарата кумуляции активного вещества не происходит. Клиническая эффективность от приема пищи не зависит. У пациентов с множественной миеломой (ММ) экспозиция леналидомида выше, чем у здоровых добровольцев, что обусловлено более низким отношением клиренса (Cl) к фильтрации (F);
• распределение: in vitro установлено, что связывание меченного изотопа ¹⁴С-леналидомида с белками плазмы при ММ составляет 23%, у здоровых добровольцев – 29%; леналидомид проникает в семенную жидкость в объеме < 0,01% от полученной дозы (после приема 25 мг/сут), через 3 дня после получения последней дозы он не определяется в семенной плазме;
• метаболизм и экскреция: леналидомид в организме практически не метаболизируется, до 82% от полученной дозы выводится почками в неизмененном виде. Хотя почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), тем не менее, процесс экскреции в некоторой степени носит и активный характер. После приема терапевтических доз Ревлимида (от 5 до 25 мг/сут) период полувыведения (T_1/2) у здоровых добровольцев и пациентов с ММ составляет примерно 3 ч.

Показания к применению

• ММ: впервые диагностированная после пересадки аутологичных ГСК – для поддерживающей монотерапии; ранее не леченная, у пациентов, которым не показана трансплантация ГСК – в составе комплексной терапии; ММ у больных, получивших минимум одну линию терапии – в комбинации с дексаметазоном;
• миелодиспластический синдром (МДС): для лечения трансфузионно-зависимой анемии, развивающейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетической аномалией в виде делеции 5q, при наличии или отсутствии других цитогенетических патологий;
• рефрактерная или рецидивирующая лимфома из клеток мантии (ЛКМ) – для терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

• сохраненный репродуктивный потенциал, кроме случаев, когда соблюдены все необходимые условия, предусмотренные программой контролируемого медицинского применения Ревлимида;
• невозможность/неспособность соблюдать требуемые меры контрацепции;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к леналидомиду или вспомогательным компонентам в составе капсул.

С осторожностью капсулы Ревлимид назначают при впервые диагностированной ММ у пациентов 75 лет и старше; больным с почечной/печеночной недостаточностью; при наличии факторов риска тромбоэмболий, в т. ч. тромбозов в анамнезе (при комбинированном применении с дексаметазоном); с ЛМК при большой массе опухоли; пациентам с гепатитом В (HBV) в анамнезе, в т. ч. при положительном результате на антитела к ядерному антигену HBV (анти-HBc) и отрицательном результате на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg); при дефиците лактазы, наследственной гиполактазии, нарушенной абсорбции глюкозы-галактозы (капсулы содержат лактозу).

Кроме того, Ревлимид следует принимать с осторожностью одновременно со статинами, с препаратами, повышающими риск кровотечений, миелодепрессивными препаратами и со средствами, увеличивающими риск тромбозов (препаратами с эритропоэтической активностью и препаратами гормонозаместительной терапии у больных с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном).

Ревлимид, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Ревлимид предназначены для приема внутрь. Их требуется проглатывать целиком и запивать водой. Капсулы нельзя разламывать, открывать или разжевывать. Прием осуществляют согласно прописанной схеме, в одно и то же время суток, до еды или после употребления пищи.

Для снижения риска деформации и повреждения при извлечении капсулы из блистера рекомендуется нажимать только на один конец.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида: 1 раз в день по 25 мг с 1-го по 21-й дни 28-дневных циклов.

Одновременно принимают дексаметазон 1 раз в день по 40 мг. Прием в первые 4 цикла осуществляется по дням: с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 20-й дни каждого 28-дневного цикла. Каждый последующий 28-дневный цикл дексаметазон принимают с 1-го по 4-й дни, 1 раз в день по 40 мг.

Модификацию дозы производят на основании данных клинических и лабораторных исследований. Подбирать дозу дексаметазона следует с учетом состояния пациента и стадии заболевания.

При пропуске приема Ревлимида, если прошло менее 12 ч, пропущенную дозу принимают. Если прошло более 12 ч – очередной прием осуществляют на следующий день, в обычное время.

Терапию леналидомидом не начинают при абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и/или количестве тромбоцитов ниже 75×10⁹/л; в зависимости от инфильтрации костного мозга лимфоцитарными плазмоцитами требуемый уровень тромбоцитов может быть снижен до 30×10⁹/л.

Допустима модификация дозы при лечении или его возобновлении у пациентов с нейтропенией, тромбоцитопенией, а также другими видами токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, развитие которых, возможно, связано с применением Ревлимида.

Пошаговое снижение дозы: начальная – 25 мг; 1-го уровня – 15 мг; 2-го уровня – 10 мг; 3-го уровня – 5 мг.

Модификация дозы Ревлимида при тромбоцитопении (количество тромбоцитов – рекомендации):

• снижение < 30×10⁹ клеток/л – остановить терапию;
• восстановление ≥ 30×10⁹ клеток/л – возобновить прием в дозе 1-го уровня 1 раз в день;
• каждое следующее снижение < 30×10⁹ клеток/л – остановить терапию;
• восстановление ≥ 30×10⁹ клеток/л – возобновить прием в меньшей дозе (2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Дозу ниже 5 мг в день не принимать.

Модификация дозы Ревлимида при нейтропении (количество нейтрофилов – рекомендации):

• снижение < 0,5×10⁹ клеток/л – остановить терапию;
• восстановление ≥ 0,5×10⁹ + нейтропения – единственное проявление токсичности – возобновить прием в начальной дозе 1 раз в день;
• восстановление ≥ 0,5×10⁹ + другие проявления токсичности – возобновить прием в дозе 1-го уровня 1 раз в день;
• каждое последующее снижение < 0,5×10⁹ – остановить терапию;
• восстановление ≥ 0,5×10⁹ – возобновить прием в меньшей дозе (2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Дозу ниже 5 мг в день не принимать.

При диагностировании нейтропении врач обязан рассмотреть возможность назначения больному фактора роста.

При развитии других видов токсичности 3-й или 4-й степени тяжести, связь которых с получением леналидомида нельзя исключать, прием Ревлимида следует приостановить. Лечение может быть возобновлено по решению специалиста, с дозы более низкого уровня, только при условии снижения токсичности до 2-й степени и ниже.

Решение о приостановке/прекращении применения Ревлимида при появлении кожной сыпи 2-й или 3-й степени принимает врач. Курс сразу прекращают в случае развития ангионевротического отека, сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, при подозрении на синдром Стивенса – Джонсона, на токсический эпидермальный некролиз или синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром), сопровождающийся эозинофилией и системными проявлениями. После излечения этих реакций прием Ревлимида не возобновляют.

Побочные действия

Побочные реакции (суммарно) по системно-органным классам, которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований леналидомида при терапии ММ:

• инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто – бактериальные/вирусные/грибковые заражения (в т. ч. оппортунистические), синусит, сепсис;
• доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: нечасто – плоскоклеточный рак кожи, базалиома;
• кровь и лимфа: очень часто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, геморрагические нарушения; часто – панцитопения; нечасто – аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолиз, гемолитическая анемия;
• иммунная система: нечасто – аллергические реакции;
• эндокринная система: часто – гипотиреоз;
• обмен веществ: очень часто – снижение аппетита, гипокалиемия; часто – гипокальциемия, гипомагниемия, обезвоживание;
• нервная система: очень часто – головокружение, головная боль, тремор, периферическая невропатия (за исключением моторной невропатии), извращение вкуса; часто – нарушение равновесия, атаксия;
• сердце: часто – брадикардия, мерцательная аритмия; нечасто – удлинение сегмента QT, аритмия, желудочковая экстрасистолия, трепетание предсердий;
• сосуды: очень часто – тромбоэмболические патологии (прежде всего тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии); часто – артериальная гипотензия/гипертензия, экхимозы;
• дыхательная система: очень часто – назофарингит, одышка, фарингит, носовое кровотечение, бронхит;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, запор или диарея; часто – желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. геморроидальное, ректальное, гингивальное и кровотечение при пептической язве), стоматит, сухость во рту, боль в животе, дисфагия; нечасто – тифлит, колит;
• гепатобилиарная система: часто – отклонение показателей функциональных печеночных проб от нормы;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь; часто – гипергидроз, кожный зуд, сухость кожи, крапивница, гиперпигментация, экзема; нечасто – фотосенсибилизация, нарушение цвета кожи;
• костно-мышечная система: очень часто – боль в костях, мышечные судороги, боль и дискомфорт в костях, мышцах и тканях; часто – припухание суставов;
• мочевая система: часто – задержка мочи, гематурия, недержание мочи; нечасто – синдром Фанкони;
• половые органы и молочная железа: часто – эректильная дисфункция;
• общие расстройства: очень часто – отеки (в т. ч. периферические), утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром (миалгия, скелетно-мышечная боль, головная боль и озноб); часто – боль в грудной клетке, летаргия;
• травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто – ушибы.

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного мониторинга у пациентов, принимавших Ревлимид:

• доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: редко – синдром лизиса опухоли;
• дыхательная система: с неустановленной частотой – интерстициальный пневмонит;
• ЖКТ: с неустановленной частотой – панкреатит;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – ангионевротический отек; редко – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка

Специальный план действий при передозировке леналидомида у больных с ММ на данный момент не выработан. В исследованиях по установлению диапазона доз часть пациентов многократно получала до 150 мг леналидомида ежедневно, а при изучении эффекта однократного приема – до 400 мг. Токсический профиль, лимитировавший величину дозы, включал только гематологические побочные реакции.

При подозрении на интоксикацию Ревлимидом рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Особые указания

Лечение Ревлимидом проводят под наблюдением врача-гематолога или химиотерапевта.

В помощь пациентам, для снижения тератогенного действия и улучшения профиля безопасности Ревлимида, предоставляют обучающие материалы. Они включают все необходимые сведения о препарате и, кроме того, содержат Программу предохранения от беременности. Всеми материалами, необходимыми для пациентов, медицинских специалистов обеспечивает владелец регистрационного удостоверения Ревлимида. Обязанность врача донести подробную информацию о риске тератогенности и мерах по предотвращению беременности до пациенток детородного возраста и сексуально активных мужчин.

Нельзя передавать Ревлимид третьим лицам, если в силу ряда обстоятельств пациент не использовал весь препарат, оставшееся количество требуется вернуть в медицинское учреждение.

Во время терапии Ревлимидом и на протяжении одной недели после ее завершения не разрешена сдача крови или спермы в качестве донора.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Некоторые побочные эффекты при приеме Ревлимида, например, головокружение, сонливость, слабость, неясное зрение, способны оказывать отрицательное влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. В связи с этим управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами следует с особой осторожностью.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применять Ревлимид для лечения беременных и кормящих грудью женщин.

При получении леналидомида во время вынашивания риск развития врожденных дефектов плода очень высок. Женщинам детородного возраста во время терапии требуется применять эффективные методы контрацепции. В случае наступления беременности прием препарата сразу прекращают, а пациентку направляют на консультацию к специалисту в области тератологии с опытом наблюдения беременных, для оценки состояния и получения клинических рекомендаций. Аналогичным образом поступают, если беременность диагностирована у женщины, половой партнер которой получает лечение леналидомидом.

Неукоснительное следование всем правилам, изложенным в Программе контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид, требуется от всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если отсутствие такового достоверно не подтверждено.

Применение в детском возрасте

Ревлимид не применяют у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Леналидомид по большей части элиминируется мочевой системой, поэтому при нарастании степени нарушения почечной функции толерантность к терапии Ревлимидом снижается. Пациентам с болезнями почек дозу препарата подбирают с осторожностью при постоянном мониторинге почечной функции.

При легкой степени почечной недостаточности коррекция режима дозирования леналидомида не требуется.

Начальная доза Ревлимида при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек, а также терминальной стадии почечной недостаточности (в зависимости от Cl креатинина):

• умеренное нарушение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин): 1 раз в день по 10 мг*;
• тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина < 30 мл/мин, диализ не требуется): через день по 15 мг**;
• терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин, необходим диализ): 1 раз в день по 5 мг. В день диализа дозу принимают после сеанса.

* Дозу можно повышать после 2 циклов (в случае отсутствия ответа на терапию, но при хорошей ее переносимости) до 15 мг 1 раз в день.

** Дозу можно повышать при хорошей переносимости Ревлимида до 10 мг 1 раз в день.

При нарушениях функции печени

Давать рекомендации в отношении изменения режима дозирования при нарушенной функции печени не представляется возможным, поскольку фармакокинетику леналидомида у этой категории пациентов не изучали.

Применение в пожилом возрасте

У лиц пожилого возраста повышена вероятность нарушения почечной функции, поэтому им следует подбирать дозу очень осторожно и во время терапии обеспечить мониторинг функции почек.

Лекарственное взаимодействие

До начала приема Ревлимида необходимо сообщить лечащему врачу обо всех принимаемых лекарственных средствах, включая не только рецептурные, но и безрецептурные препараты, витаминные комплексы, биологически активные и травяные добавки, поскольку их взаимное влияние с леналидомидом может вызывать серьезные побочные действия. Желательно составить список таких препаратов, чтобы показать фармацевту и своему врачу.

Аналоги

Аналогами Ревлимида являются Леналидомид, Леналидомид-натив, Леналидомид-ТЛ, Ленанжио, Метибластан и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ревлимиде

В единичных отзывах о Ревлимиде его называют жизненно необходимым, поскольку у некоторых пациентов он не только улучшает качество жизни, но и продлевает ее. В тех случаях, когда другие лекарственные средства аналогичного действия не давали положительного результата, поддерживающая терапия леналидомидом обеспечивала нормальное самочувствие.

Цена на Ревлимид в аптеках

Ориентировочная цена на Ревлимид, капсулы, 21 шт. в упаковке: 5 мг – от 239 000 руб.; 10 мг – от 297 000 руб.