Репата

Репата – лекарственное средство, оказывающее влияние на липидный обмен.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – раствор для подкожного (п/к) введения: жидкость от бесцветной до желтоватой, слегка опалесцирующая или прозрачная, без механических включений [в пачке картонной 1, 2 или 6 предварительно заполненных шприц ручек (ПЗШР), собранных из предварительно заполненных шприцев (ПЗШ) из стекла, содержащих по 1 мл раствора, либо 1 упаковка ячейковая контурная, в которую помещен 1 ПЗШ из стекла, содержащий 1 мл раствора, а также инструкция по применению Репаты].

Состав раствора, содержащегося в 1 ПЗШ или ПЗШР (1 мл):

• активное вещество: эволокумаб – 40 мг;
• вспомогательные компоненты: полисорбат 80 – 0,1 мг; уксусная кислота ледяная – 1,2 мг; пролин – 25 мг; натрия гидроксид – в количестве, необходимом для доведения pH до 5; вода для инъекций – в количестве, требуемом для доведения объема раствора до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Являясь полностью человеческим моноклональным иммуноглобулином G2 (IgG2), эволокумаб ингибирует пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9). Вещество с высокой степенью аффинности, селективно связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени. Таким образом оно предотвращает PCSK9-опосредованный распад рецептора ЛПНП. Вследствие этого увеличение экспрессии рецептора ЛПНП в печени приводит к понижению сывороточного содержания холестерина ЛПНП.

Применение лекарственного средства при первичной гиперлипидемии и смешанной дислипидемии уменьшает содержание липопротеина(а) [Лп(а)], триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП), аполипопротеина В, общего холестерина, холестерина ЛПНП и несвязанной PCSK9, увеличивает содержание аполипопротеина А1 и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), улучшая соотношение общий холестерин/холестерин ЛПВП/ аполипопротеин В / аполипопротеин А1.

Однократное п/к введение эволокумаба в дозе 140 или 420 мг спустя 4 ч приводит к максимальной супрессии циркулирующей несвязанной PCSK9, что сопровождается снижением холестерина ЛПНП, достигающего среднего надира соответственно к 14 и 21 суткам. После отмены Репаты изменения содержания сывороточных липопротеинов и несвязанной PCSK9 являются обратимыми. В период терапии не отмечается компенсаторного повышения продукции холестерина ЛПНП и PCSK9. Также после выведения лекарственного средства не повышается концентрация холестерина ЛПНП и несвязанной PCSK9, то есть синдрома рикошета нет.

В сравнении с группой плацебо, у пациентов, получающих 140 мг эволокумаба каждые 14 суток либо 420 мг 1 раз в месяц, максимальное понижение холестерина ЛПНП от начальных показателей соответственно достигало −72 и −57%. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения холестерина ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Подобное уменьшение холестерина ЛПНП отмечалось при использовании Репаты как в монотерапии, так и в составе сочетанного лечения с иными гиполипидемическими средствами. Эффект в отношении понижения холестерина ЛПНП является стабильным, максимальная продолжительность курса применения в настоящий момент составляет 112 недель.

Ответ на применение эволокумаба не зависит от внешних и внутренних факторов (к примеру, таких как статус патологии, вариабельность лабораторных показателей, комбинированный прием других лекарственных средств и демографические характеристики).

На фоне применения Репаты, как и любых других терапевтических протеинов, может развиваться иммуногенность. Ее определяли посредством иммунохемилюминесцентного связывания с целью обнаружения антител к препарату. При обнаружении у больного во время иммунологического скрининга антител к эволокумабу дополнительно назначали биологический анализ для определения, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В проводимых клинических исследованиях в 0,1% случаев применения 1 дозы лекарственного средства [у 7 больных из 4846 со смешанной дислипидемией и первичной гиперхолестеринемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС)] обнаруживались связывающие антитела (у 4 пациентов – транзиторные антитела). Этим больным назначали дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Ни у одного из них их не было найдено. Наличие связывающих антител не приводило к изменению фармакокинетических параметров Репаты, не влияло на ее безопасность и терапевтический ответ.

Результатами клинических исследований было доказано, что ингибирование активности PCSK9 препаратом Репата приводит к понижению содержания холестерина ЛПНП в сыворотке и улучшению иных показателей липидного обмена. Эти результаты показывают стабильную эффективность лекарственного средства в отношении улучшения показателей липидного обмена на фоне ГоСГХС, смешанной дислипидемии и первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной/несемейной) во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Применения 140 мг вещества 1 раз в 14 суток и 420 мг 1 раз в месяц являются клинически эквивалентными у больных со смешанной дислипидемией и первичной гиперхолестеринемией в отношении увеличения содержания аполипопротеина А1 и холестерина ЛПВП, улучшения соотношения общий холестерин / холестерин ЛПВП / аполипопротеин В / аполипопротеин А1; снижения липопротеина (а), триглицеридов, холестерина ЛПОНП, холестерина не-ЛПВП, аполипопротеина В, общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Использование Репаты позволяет достичь понижения содержания холестерина ЛПНП примерно на 55–75%, которое сохраняется в течение всего периода долгосрочного курса терапии. Максимальный ответ обычно достигается по прошествии 7–14 суток после введения раствора в дозировке 140 мг 1 раз в 14 суток и 420 мг 1 раз в месяц соответственно. В 80–85% случаев применения препарата в любой дозировке отмечается понижение содержания холестерина ЛПНП на более чем 50% в среднем к 70–84 суткам лечения.

В отношении снижения концентрации холестерина не-ЛПВП, аполипопротеина В, холестерина ЛПНП, общего холестерина, липопротеина (а) и соотношения общий холестерин / холестерин ЛПВП / аполипопротеин В / аполипопротеин А1 Репата превосходит эзетимиб.

Использование лекарственного средства в дозе 140 мг 1 раз в 14 суток и 420 мг 1 раз в месяц было эффективным во всех подгруппах, относящихся к эзетимибу и плацебо. При этом не наблюдалось каких-либо значимых различий между подгруппами пациентов, определенными следующими характеристиками:

• пол;
• возраст;
• расовая принадлежность;
• индекс массы тела;
• регион происхождения;
• степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину;
• доза и интенсивность статинов;
• артериальная гипертензия;
• ранняя ишемическая болезнь сердца в семейном анамнезе;
• исходный риск развития ишемической болезни сердца;
• переносимость или непереносимость глюкозы (то есть метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа либо ни то, ни другое);
• статус курения;
• исходная концентрация триглицеридов;
• исходная концентрация холестерина ЛПНП;
• исходная несвязанная PCSK9.

В проводимых исследованиях ГоСГХС полученные результаты общего анализа эффективности свидетельствуют об клинически значимом снижении эволокумабом концентрации общего холестерина, аполипопротеина В, холестерина ЛПНП и холестерина не-ЛПВП у больных с данной патологией.

На фоне долгосрочного применения раствора в дозировке 140 мг 1 раз в 14 суток и 420 мг 1 раз в месяц отмечается продолжительное терапевтическое действие. Это подтверждается уменьшением содержания холестерина ЛПНП от 20 до 30% у больных с ГоСГХС, не получавших лечение аферезом, а также у 15–20% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В общем, безопасность и эффективность применения эволокумаба у больных различных групп в возрасте от 12 лет и старше, а также взрослых с ГоСГХС не имеет отличий.

На протяжении всех трех периодов сбора комплексного массива данных относительно безопасности использования Репаты, а также между схемами терапии и подгруппами пациентов, соотношение случаев развития побочных действий в целом является сбалансированным.

Каких-либо проблем, связанных с безопасностью в отношении побочных эффектов, сообщавшихся для иных видов гиполипидемического лечения (эпизоды сахарного диабета, осложнения со стороны мышечной ткани и печени) и явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСБК9 / увеличением экспрессии рецепторов ЛПНП (эпизоды возникновения гепатита С) не возникало. Также не отмечалось каких-либо признаков, свидетельствующих о вероятности появления нейрокогнитивных осложнений при использовании раствора. Результаты исследований с контролем плацебо или активными контролями в отношении нейрокогнитивных осложнений были сходными.

Число и виды побочных явлений во всех проводимых исследованиях были аналогичными, как при монотерапии препаратом Репата, так и при его сочетанном применении с другими лекарственными средствами (со статинами в комбинации с эзетимибом либо без него) или при непереносимости статинов.

Новых сигналов относительно безопасности назначения вещества, при сравнительном изучении данных о побочных действиях, появившихся в ходе исследований больных с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, возникших в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной/несемейной) и смешанной дислипидемии выявлено не было.

Фармакокинетика

После п/к введения фармакокинетика эволокумаба демонстрирует нелинейный характер.

Основные фармакокинетические характеристики вещества:

• всасывание: после однократного п/к введения в дозе 140 или 420 мг здоровым добровольцам медианная максимальная сывороточная концентрация достигалась на протяжении периода от 3 до 4 суток с расчетной абсолютной биодоступностью – 72%. После введения 140 мг раствора среднее значение максимальной концентрации (C_max) – 18,6 (7,3) мкг на 1 мл. Конечная площадь под кривой «концентрация – время» (AUC_last) – 188 (98,6) сутки × мкг на 1 мл. Аналогичные значения C_max и AUC_last после введения 420 мг препарата составили соответственно 59 (17,2) мкг на 1 мл/924 (346) сутки × мкг на 1 мл соответственно;
• распределение: после внутривенного (в/в) введения лекарственного средства в однократной дозе 420 мг средний расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 3,3 (0,5) л. Это позволяет предположить его ограниченное распределение в тканях;
• метаболизм: после в/в введения Репаты в однократной дозе 420 мг рассчитанное среднее системного клиренса составляет 12 (2) мл в 1 ч. Повторное п/к введение препарата в течение 84 суток в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному повышению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и более. Приблизительно двукратная и трехкратная кумуляция отмечалась при минимальной сывороточной концентрации 7,21 (6,6) при введении раствора в дозе 140 мг каждые 14 суток либо 420 мг 1 раз в месяц – 11,2 (10,8). К 84 суткам дозирования минимальная сывороточная концентрация достигала равновесного состояния. Расчетный эффективный период полувыведения лекарственного средства варьировал в интервале от 11 до 17 суток. Связанных со временем изменений сывороточных концентраций вещества на протяжении 112 недель не отмечалось;
• выведение: так как эволокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом IgG2, его клиренс обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикуло-эндотелиальной системе. Через эти пути катаболизма препарат распадается до малых аминокислот и пептидов. При сочетанном применении Репаты со статинами отмечается повышение клиренса практически на 20%, что частично обусловлено вызванным вторыми увеличением содержания PCSK9. Данное повышение негативного влияния на фармакодинамику вещества в отношении липидов не оказывает. Проводимым фармакокинетическим анализом в популяциях значимых различий в сывороточных концентрациях лекарственного средства у больных с гиперхолестеринемией семейной и несемейной, а также при комбинированном лечении со статинами выявлено не было.

Коррекции режима дозирования в зависимости от пола, возраста и расы пациентов, согласно результатам фармакокинетического анализа в популяциях, не требуется.

Фармакокинетика эволокумаба зависит от массы тела больного, однако на его гиполипидемический эффект вес значительного влияния не оказывает. Исходя из этого, в зависимости от массы тела режим дозирования не корректируют.

Согласно фармакокинетическому анализу в популяциях по объединенным данным клинических исследований, различий в фармакокинетике Репаты при нарушениях функции почек слабой/умеренной степени тяжести в сравнении с нормальной функцией почек не обнаружено.

Оценка влияния нарушения печеночной функции на терапию препаратом Репата производилась следующим образом: раствор вводился в виде одной п/к инъекции в дозе 140 мг 8 здоровым добровольцам, 8 больным с умеренной степенью нарушения и 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени. По сравнению со здоровыми лицами, экспозиция к препарату понижалась на 40–50%, однако базовое содержание PCSK9, равно как и время/степень ее нейтрализации, оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, выявлялся сходный эффект на уменьшение холестерина ЛПНП.

Показания к применению

• первичная гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (по классификации Фредриксона – тип IIa, IIb, IV) у взрослых в качестве дополнения к диете для снижения холестерина ЛПНП, общего холестерина, аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, триглицеридов, холестерина ЛПОНП, липопротеина(а) и соотношения общий холестерин / холестерин ЛПВП / аполипопротеин В / аполипопротеин А1, а также для увеличения холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1: одновременно со статином, в комбинации со статином и иным гиполипидемическим лечением (к примеру, эзетимиб) либо в монотерапии, или одновременно с иным гиполипидемическим лечением у больных с непереносимостью статинов, а также в качестве монотерапии или сочетано с другим гиполипидемическим лечением у пациентов, назначение статинов которым, с клинической точки зрения, считается нецелесообразным;
• ГоСГХС: Репату назначают подросткам в возрасте от 12 лет и старше, а также взрослым с ГоСГХС (по классификации Фредриксона – типа IIa) с целью снижения концентрации холестерина не-ЛПВП, общего холестерина, аполипопротеина В и холестерина ЛПНП (в комбинации с иным гиполипидемическим лечением, к примеру, со статинами, аферезом ЛПНП).

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст: при лечении смешанной дислипидемии и первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной/несемейной) – младше 18 лет; при ГоСГХС – младше 12 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Репата назначается под врачебным контролем):

• сахарный диабет 1-го типа;
• тяжелая печеночная недостаточность (согласно классификации Чайлда – Пью – класс С);
• неконтролируемая артериальная гипертензия [диастолическое артериальное давление (АД) в состоянии покоя > 110 мм рт. ст., систолическое АД > 180 мм рт. ст.];
• тяжелая аритмия (к примеру, медикаментозно неконтролируемая наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий с быстрым вентрикулярным ответом, пароксизмальная желудочковая тахикардия);
• нестабильная стенокардия;
• увеличение активности креатинфосфокиназы (в сравнении с верхней границей нормы – более чем в 3 раза);
• хроническая сердечная недостаточность (фракция выброса левого желудочка < 30% либо по классификации NYHA – III и IV функциональные классы);
• неконтролируемые нарушения функции щитовидной железы (изменение уровня тиреотропного гормона > 1,5 раз выше и ниже нормы).

В настоящий момент имеющиеся клинические данные относительно больных с этими нарушениями/патологиями являются ограниченными. Решение о применении Репаты в таких случаях должно основываться на индивидуальной оценке предполагаемой терапевтической пользы с потенциальными рисками.

Репата, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Репата вводят п/к. До начала его применения больному следует перейти к соответствующей гипохолестеринемической диете и соблюдать ее в течение всего курса лечения.

Рекомендованный режим дозирования:

• смешанная дислипидемия и первичная гиперлипидемия: взрослые – 1 п/к инъекция 140 мг препарата каждые 14 суток либо 420 мг 1 раз в месяц. Эти дозы являются клинически эквивалентными. В одной ПЗШР или одном ПЗШ содержится 1 доза (140 мг) для режима дозирования 1 раз в 14 суток. С целью доставки дозы 420 мг при режиме дозирования 1 раз в месяц в течение получаса последовательно вводят три ПЗШР или три ПЗШ;
• ГоСГХС: дети старше 12 лет и взрослые – 1 п/к инъекция 420 мг лекарственного средства 1 раз в 14 суток или 1 раз в месяц. Больным, получающим аферез, Репата может вводиться каждые 14 суток в соответствии с графиком афереза. С целью доставки дозы 420 мг при режиме дозирования 1 раз в 14 суток или 1 раз в месяц три ПЗШР или три ПЗШ вводят в течение получаса последовательно.

Коррекции режима дозирования Репаты для пациентов с нарушениями функции почек, пожилых больных, а также на фоне нарушений функции печени слабой/умеренной степени тяжести (по классификации Чайлда – Пью – класс А и В, не более 9 баллов), не требуется. В клинические исследования не включались больные с тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлда – Пью – класс С).

Безопасность и эффективность использования Репаты у детей со смешанной дислипидемией и первичной гиперлипидемией не изучалась. В исследования ГоСГХС было включено 14 подростков в возрасте от 12 лет и старше. Различий в безопасности и эффективности применения раствора у этих подростков по сравнению со взрослыми выявлено не было.

До введения раствора важно проверить его на предмет изменения цвета или присутствия включений. Если жидкость помутнела или изменила цвет, содержит мутные или окрашенные включения, применять ее нельзя. Встряхивать лекарственное средство нельзя.

Во избежание дискомфорта в месте инъекции, необходимо перед ее проведением согреть раствор до 25 °С (комнатная температура), после чего медленно ввести все содержимое ПЗШР/ПЗШ. Затем ПЗШ/ПЗШР с остатками жидкости следует выбросить. Любые количества неиспользованного раствора или материалов требуется подвергать утилизации согласно местным требованиям.

Рекомендации по самостоятельному п/к введению раствора Репата

С целью защиты от воздействия света ПЗШР и ПЗШ следует хранить в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Самостоятельно выполнять инъекцию рекомендуется после того, как медицинская сестра, лечащий врач либо провизор научит пациента вводить раствор.

Внутри оранжевого/серого колпачка ПЗШР/ПЗШ имеется защитный колпачок для иглы, состоящий из натуральной резины, которую получают из латекса. В связи с этим при наличии аллергии на латекс важно сообщить об этом врачу.

Репата должна храниться в месте, недоступном для детей.

Лекарственное средство нельзя замораживать, встряхивать, а также снимать с него оранжевый/серый колпачок пока больной не будет готов к инъекции. Запрещено использовать ПЗШР/ПЗШ, подвергшиеся заморозке, упавшие на твердую поверхность (так как их части могут быть повреждены) и после даты окончания срока годности.

При возникновении любых вопросов необходимо обратиться к лечащему врачу за консультацией.

Перед введением 1 ПЗШР осторожно достают из упаковки, а оставшиеся неиспользованные устройства помещают обратно в холодильник. Для изъятия 1 ПЗШ открывают упаковку и вытаскивают из нее блистер. Блистер помещают в руку, переворачивают и осторожно надавливая на середину удаляют шприц. Если достать ПЗШ не удалось, аккуратно проводят повторное нажатие на блистер. Нельзя вытаскивать шприц из упаковки за серый защитный колпачок или шток поршня, так как это может его повредить. Важно всегда держать устройство за цилиндр.

В течение получаса (не менее) препарат согревают до комнатной температуры, чтобы инъекция была безопасной. Для этой цели нельзя использовать какие-либо источники тепла, в том числе микроволновую печь, горячую воду или прямой солнечный свет. Также недопустимо встряхивание раствора и изъятие оранжевого/серого колпачка до момента, пока больной не будет готов к введению Репаты.

После того как раствор согреется проводят осмотр ПЗШР/ПЗШ: проверяют дату окончания их срока годности и удостоверяются, что видимая в окне жидкость является бесцветной или слегка желтой, прозрачной. На этикетке ПЗШ должно быть указано название лекарственного средства – РЕПАТА.

Шприц-ручку/шприц нельзя использовать если прошла дата окончания срока их годности, оранжевый/серый колпачок неплотно закрыт или отсутствует, устройство было обронено, какая-либо его часть выглядит разбитой либо поврежденной, наблюдается помутнение или изменение цвета раствора, в нем присутствуют окрашенные частицы или хлопья. В таких случаях необходимо использовать новое устройство и обратиться к лечащему врачу.

Когда ПЗШР/ПЗШ будет готов к использованию, подготавливают все необходимое для инъекции. Пациенту следует тщательно вымыть руки с мылом и поместить на хорошо освещенную, чистую поверхность 1 устройство, спиртовые салфетки, марлевую салфетку или ватный тампон, пластырь и контейнер для утилизации колющих предметов.

Место инъекции необходимо подготовить и продезинфицировать при помощи спиртовой салфетки, дать коже высохнуть. Репата может быть введена в бедро, живот (исключением является пятисантиметровая область вокруг пупка) и внешнюю поверхность верхней части руки (если кто-то помогает больному сделать инъекцию). Место введения эволокумаба нельзя трогать. Каждый раз оно должно приходиться на разные участки. Если инъекция будет произведена на тот же участок, важно убедиться, что лекарственное средство будет введено в другую точку.

Участки кожи с покраснением, воспалением, гематомой или уплотнением не могут быть использованы для введения Репаты. Рекомендуется избегать места со стриями или рубцами.

Непосредственно перед введением с ПЗШР/ПЗШ снимают оранжевый/серый колпачок и немедленно помещают в контейнер для острых предметов. Наличие капли жидкости на кончике иглы, а для шприц-ручки и на желтом защитном устройстве, считается нормальным. Запрещено сгибать, отвинчивать или скручивать колпачок, помещать его на место после снятия. Нельзя брать пальцами желтое защитное устройство на оранжевом колпачке.

При обнаружении воздушного пространства / пузырьков воздуха в шприце его удерживают иглой вверх и аккуратно щелкают по цилиндру, пока воздух не переместиться в верхнюю часть шприца. Затем путем нажатия на шток поршня аккуратно и медленно выпускают воздух. Важно не допустить выливания раствора наружу и не дотрагиваться до иглы шприца руками.

С целью создания твердой поверхности выбранное место для введения лекарственного средства посредством ПЗШР растягивают пальцами и зажимают, создавая область площадью 5 см; через ПЗШ – только зажимают. Следует учитывать, что во время введения Репаты из шприц-ручки кожу следует сохранять растянутой или сжатой, а из шприца – сжатой.

ПЗШР без оранжевого колпачка прикладывают к коже перпендикулярно (под углом 90 градусов) и плотно вдавливают шприц в кожу до тех пор, пока он не прекратит свое движение. Когда пациент будет готов к инъекции (не ранее) он нажимает на серую кнопку старт. После того как раздастся щелчок он продолжает вдавливать шприц-ручку в кожу, а потом ее удаляет. Вся инъекция может занять 15 сек.

ПЗШ вводят в кожу под углом 45–90 градусов, при этом нажимать на шток поршня нельзя. Затем непрерывно и медленно надавливают на шток поршня до момента, пока шприц не опустеет. По окончании инъекции со штока убирают палец и осторожно извлекают шприц из кожи.

После удаления ПЗШР игла закроется автоматически. Оранжевый/серый колпачок и использованное устройство выбрасывают в контейнер для острых предметов. Больной должен быть проинформирован лечащим врачом о правильной утилизации лекарственного средства.

Важно хранить устройство и контейнер для колющих предметов в месте, недосягаемом для детей. Нельзя повторно применять шприц-ручку/шприц, помещать обратно оранжевый/серый колпачок, дотрагиваться до желтого защитного устройства ПЗШР и утилизировать препарат в бытовой мусор.

В случаях появления крови, место введения прижимают ватным тампоном или марлевой салфеткой, при необходимости заклеивают пластырем. Место инъекции растирать нельзя.

Побочные действия

На фоне терапии Репатой в рекомендованных дозах в регистрационных исследованиях наиболее часто отмечалось развитие назофарингита (7,4%), инфекций верхних дыхательных путей (4,6%), боли в спине (4,4%), артралгии (3,9%), гриппа (3,2%) и реакций в месте введения (2,2%). Профиль безопасности в популяции больных с ГоСГХС соответствовал продемонстрированному в группах со смешанной дислипидемией и первичной гиперхолестеринемией.

Возможные побочные реакции [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01%, включая отдельные сообщения – очень редко]:

• инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей;
• иммунная система: часто – кожная сыпь; нечасто – крапивница;
• желудочно-кишечный тракт: часто – тошнота;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: часто – артралгия, боль в спине;
• общие расстройства и нарушения в месте введения раствора: часто – реакции в месте введения (отек, боль, кровотечение, эритема, гематома).

Имеющийся опыт использования эволокумаба у детей является ограниченным. В проводимых клинических исследованиях принимало участие 14 больных с ГоСГХС в возрасте от 12 до 18 лет. Отличий по безопасности Репаты между подростками и взрослыми с ГоСГХС не отмечалось. Эффективность и безопасность лекарственного средства у детей со смешанной дислипидемией и первичной гиперхолестеринемией не установлены.

В рамках двойных слепых клинических исследований возраст 7656 (41,3%) пациентов из 18 546 участников был старше 65 лет, а 1500 (8,1%) – старше 75 лет. Различий эффективности или безопасности между ними и более молодыми больными выявлено не было.

У 48 (0,3%) из 17 992 пациентов, применявших минимум 1 дозу Репаты, в клинических исследованиях выявлялись связывающие антитела. Ни у одного из них нейтрализующих антител выявлено не было. Больным, сыворотка которых дала положительный результат на присутствие связывающих антител, было проведено дополнительное обследование на наличие нейтрализующих антител к лекарственному средству. Безопасность, клинический ответ и фармакокинетические параметры эволокумаба не зависели от наличия антител к нему.

Передозировка

В проводимых исследованиях на животных при экспозиции дозы эволокумаба в 300 раз превышающей 420 мг 1 раз в месяц, назначаемые пациентам, интоксикации и развития побочных явлений не наблюдалось.

Специфического лечения не существует. В случае потенциальной передозировки рекомендована симптоматическая терапия, в том числе поддерживающее лечение (при необходимости).

Особые указания

До начала применения Репаты должны быть оценены вероятные вторичные причины смешанной дислипидемии или гиперлипидемии (к примеру, нефротический синдром, гипотиреоз или сахарный диабет) и предпринять меры для адекватного контроля ассоциированных патологий.

На фоне печеночной недостаточности умеренной степени отмечалось понижение экспозиции к эволокумабу, что вероятно могло стать причиной снижения эффекта в отношении холестерина ЛПНП.

В клинические исследования Репаты не включались пациенты со следующими заболеваниями/нарушениями:

• тяжелая печеночная недостаточность (по классификации Чайлда – Пью – класс С);
• активность креатинфосфокиназы, превышающая в 3 раза верхнюю границу нормы. Однако, в клинических исследованиях не было обнаружено сигналов безопасности в виде увеличения активности креатинфосфокиназы или побочных эффектов со стороны мышц;
• неконтролируемые нарушения функции щитовидной железы (тиреотропный гормон более чем в 1,5 раза выше и ниже нормы) до достижения адекватного контроля над патологией. Во время проведения исследований побочные действия гипер- или гипотиреоза сообщались с приблизительно одинаковой частотой из всех групп терапии – менее 0,3%;
• нестабильная стенокардия. долгосрочные данные в отношении безопасности введения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что вероятность появления основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличилась;
• тяжелые нарушения сердечного ритма. Отдельная оценка побочных явлений со стороны сердца показала, что сообщения о их появлении поступали редко, а частота вновь возникших отклонений на электрокардиограммах была сравнима между группами эволокумаба и контрольными группами. Аналогичные результаты были получены при отдельном анализе побочных реакций, потенциально ассоциируемых с повышением реполяризации. Проведенный анализ не выявил какого-либо влияния лекарственного средства на интервал QT/QTc;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 110 мм рт. ст. в покое). Анализ средних изменений от исходных значений систолического и диастолического АД каких-либо существенных различий в группах эволокумаба или контрольных группах не выявил;
• хроническая сердечная недостаточность (по классификации NYHA – III и IV функциональный класс). Во время клинических исследований частота упоминаний о развитии хронической сердечной недостаточности, нежелательных явлений сердечной недостаточности была приблизительно одинаковой из всех групп терапии и составляла менее 0,3%. Долгосрочные данные в отношении безопасности применения раствора из открытых фаз исследований показали, что вероятность основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличилась;
• сахарный диабет 1-го типа или декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа (HbA1c > 8,5%). Отдельная оценка побочных реакций показала, что изменения показателей глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак были сравнимыми во всех группах исследований. Клинически значимых отличий при анализе безопасности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа обнаружено не было.

В случаях комбинированного применения Репаты с иными гиполипидемическими средствами (к примеру, статины, эзетимиб), важно учитывать имеющиеся противопоказания и особые указания, приведенные в инструкциях по использованию этих препаратов.

Поскольку колпачок для иглы ПЗШ и ПЗШР состоит из натуральной резины, полученной из латекса, пациенту важно поставить лечащего врача в известность о наличии аллергии на латекс, если таковая имеется.

Применение при беременности и лактации

Данные об использовании лекарственного средства во время беременности являются ограниченными. Прямого/косвенного взаимодействия в виде репродуктивной токсичности в исследованиях на животных зарегистрировано не было. Репата беременным может быть назначена только в тех случаях, когда прогнозируемая терапевтическая польза для матери значительно превышает потенциальные риски для плода.

Не установлено имеет ли эволокумаб способность проникать в грудное молоко. Возможные риски для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключать нельзя. Решение об отмене терапии или прекращении лактации должно приниматься на основании оценки возможной пользы продолжения лечения для матери с предполагаемым риском негативного влияния на новорожденного.

Данных относительно влияния эволокумаба на фертильность у человека нет. Проводимые исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях AUC, значительно превышающих таковые у больных, применяющих Репату в дозе 420 мг 1 раз в месяц.

Применение в детском возрасте

При смешанной дислипидемии и первичной гиперхолестеринемии применение Репаты противопоказано больным в возрасте младше 18 лет; при ГоСГХС – младше 12 лет, поскольку эффективность и безопасность ее использования у пациентов этих возрастных групп не установлена.

При нарушениях функции почек

При тяжелой почечной недостаточности Репату назначают с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Репата с осторожностью применяется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью).

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие эволокумаба с другими препаратами не изучалось. Фармакологическое взаимодействие между ним и статинами оценивалось в программах клинических исследований. При применении комбинации отмечалось приблизительно 20% увеличение клиренса вещества. Повышенный клиренс обусловлен увеличением концентрации PCSK9, опосредованным статинами, что на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов влияния не оказывало. В случаях использования комбинации коррекцию доз статинов не проводят.

Исследований в отношении фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между Репатой и гиполипидемическими средствами, кроме статинов и эзетимиба, не проводилось.

Ввиду отсутствия исследований совместимости, лекарственное средство не следует смешивать с иными препаратами.

Аналоги

Аналогами Репаты являются Тулип, Торвакард, Липримар, Аторис.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 8 °C, не встряхивать. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Репате

Согласно отзывам, Репата является безопасным и эффективным препаратом, применяемым при лечении смешанной дислипидемии, первичной гиперлипидемии и ГоСГХС.

Цена на Репату в аптеках

Примерная цена на Репату (в упаковке 1 шприц-ручка, содержащая 1 мл раствора) составляет 14 500 руб.