Реагила

Реагила – антипсихотический препарат; нейролептик.

Форма выпуска и состав

Реагилу выпускают в форме капсул: желатиновые, твердые; дозировка 1,5 мг – размер №4, с белым непрозрачным корпусом и такой же крышечкой, на корпусе черными чернилами нанесена надпись «GR 1,5»; дозировка 3 мг – размер №4, с белым непрозрачным корпусом и сине-зеленой непрозрачной крышечкой, на корпусе черными чернилами нанесена надпись «GR 3»; дозировка 4,5 мг – размер №4, с сине-зеленым непрозрачным корпусом и такой же крышечкой, на корпусе белыми чернилами нанесена надпись «GR 4,5»; дозировка 6 мг – размер №3, с белым непрозрачным корпусом и фиолетовой непрозрачной крышечкой, на корпусе черными чернилами нанесена надпись «GR 6»; внутри капсул содержится белый или желтовато-белый порошок (капсулы в дозировке 1,5 и 3 мг – по 7 шт. в блистере, в картонной пачке 1 или 4 блистера; капсулы в дозировке 4,5 и 6 мг – по 7 шт. в блистере, в картонной пачке 4 блистера. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Реагилы).

Состав на 1 капсулу Реагила:

• активный компонент: карипразин – 1,5/3/4,5/6 мг (в виде карипразина гидрохлорида – 1,635/3,27/4,905/6,54 мг);
• дополнительные компоненты: стеарат магния, прежелатинизированный кукурузный крахмал;
• оболочка капсулы: диоксид титана (Е171), желатин; дополнительно для дозировки 3 мг (крышечка) и 4,5 мг (корпус + крышечка) – красители красный очаровательный (Е129), бриллиантовый голубой (Е133), желтый оксид железа (Е172); дополнительно для дозировки 6 мг (крышечка) – красители красный очаровательный (Е129) и бриллиантовый голубой (Е133);
• чернила для надписи на корпусе: черные – гидроксид калия, бутанол, пропиленгликоль, этанол, аммиак водный, изопропанол, шеллак, вода, краситель железа оксид черный (Е172); белые – симетикон, бутанол, изопропанол, фармацевтическая глазурь (раствор шеллака в этаноле), пропиленгликоль, аммиак водный, диоксид титана (Е171).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

О механизме действия карипразина, активного компонента Реагилы, достоверно не известно. Предполагается, что его терапевтический эффект обусловливает комбинация частичного агонизма в отношении D₂-дофаминовых, D₃-дофаминовых, ₅-HT_1A-серотониновых рецепторов и антагонизма в отношении ₅-HT_2A-серотониновых, ₅-HT_2B-серотониновых, Н₁-гистаминовых рецепторов. К α₁-адренорецепторам и ₅-HT_2C-серотониновым рецепторам карипразин демонстрирует низкое сродство, подобные свойства проявляет и в отношении мускариновых холинергических рецепторов. Сходный с карипразином профиль функциональной активности in vitro и профиль связывания с рецепторами наблюдается у двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина (DCAR) и дидезметилкарипразина (DDCAR).

В доклинических исследованиях in vivo было установлено, что принимаемый в фармакологически эффективных дозах карипразин в одинаковой степени связывается как с D₂-рецепторами, так и D₃-рецепторами.

Фармакокинетика

• абсорбция: абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При пероральном приеме вещество хорошо всасывается. Максимальной концентрации (C_max) в плазме крови при многократном получении достигает спустя ~ 3–8 ч. Однократный прием капсул Реагила в дозировке 1,5 мг вместе с жирной пищей (900–1000 калорий) на C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») карипразина существенно не влияет. На экспозицию основных активных метаболитов карипразина, DCAR и DDCAR, влияние пищи также минимально. В случае многократного получения препарата экспозиции карипразина, DCAR и DDCAR в плазме крови увеличиваются пропорционально терапевтической дозе от 1,5 до 6 мг;
• распределение: кажущийся объем распределения (V/F) карипразина равен 916 л, DCAR – 475 л, DDCAR – 1568 л, что является признаком их широкого распределения в биологических тканях и жидкостях. Связь с белками плазмы крови высокая: карипразин – 96–97%, DCAR – 94–97%, DDCAR – 92–97%;
• метаболизм: биотрансформация карипразина происходит путем деметилирования с образованием DCAR и DDCAR, гидроксилирования с образованием гидроксикарипразина (HCAR) и сочетания гидроксилирования и деметилирования с образованием гидроксидезметилкарипразина (HDCAR) и гидроксидидезметилкарипразина (HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR преобразуются в соответствующие конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Посредством деалкилирования и последующего окисления карипразина происходит образование еще одного метаболита, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновой кислоты (DDCPPCAR). Карипразин, а также его основные активные метаболиты не относятся к субстратам P-гликопротеина (P-gp), белкам резистентности рака молочной железы (BCRP) и транспортным полипептидам органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3), в связи с чем взаимодействие между ними и карипразином маловероятно;
• выведение: из организма карипразин и его основные активные метаболиты удаляются главным образом посредством печеночного метаболизма. После приема Реагилы в дозе 12,5 мг/сут, почками в виде карипразина и его метаболитов выводилось 20,8% дозы. В неизмененном виде почками экскретируется 1,2% дозы, через кишечник – 3,7%. Средний конечный период полувыведения (T_1/2) для карипразина и DCAR – 1–3 дня, для DDCAR – 13–19 дней. При лечении большее значение по сравнению с конечным T_1/2 имеет эффективный T_1/2. Он равен ~ 2 дням для карипразина и DCAR, 8 дням – для DDCAR и ~ 7 дням для общего карипразина. После прекращения/перерыва в получении нейролептика наблюдается постепенное снижение общей концентрации карипразина в плазме крови: на 50% ~ через 7 дней и более чем на 90% ~ через 21 день.

Показания к применению

Реагила показана для терапии шизофрении у взрослых пациентов.

Противопоказания

Абсолютные:

• одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами изофермента CYP3A4;
• беременность и период кормления грудью;
• деменция у больных пожилого возраста (по причине повышенного риска общей смертности);
• повышенная чувствительность к карипразину либо иному компоненту в составе препарата.

Относительные противопоказания (капсулы Реагила следует применять с осторожностью; перед началом терапии нейролептиком требуется консультация врача): высокий риск совершения пациентом суицида, катаракта, акатизия (неусидчивость), повышенный риск поздней дискинезии, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) в анамнезе, болезнь Паркинсона, судороги в анамнезе или снижающие порог судорожной готовности состояния, наличие факторов риска развития гипергликемии, сахарного диабета, ожирения, инсульта, риск венозных тромбоэмболических осложнений, склонность к артериальной гипотензии (к примеру, при гиповолемии, дегидратации, лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, пожилой возраст.

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Реагила и на протяжении 10 недель (минимум) после его отмены необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Реагила, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Реагила принимают внутрь 1 раз/сут в одно и то же время. Прием пищи на эффективность карипразина существенно не влияет.

Рекомендуемая начальная доза Реагилы – 1,5 мг. В дальнейшем возможно ее медленное повышение на 1,5 мг/сут до достижения максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальная эффективная доза определяется лечащим врачом на основании клинической оценки. Изменение дозы незначительно влияет на уровень карипразина в плазме крови в течение нескольких недель, что связано с длительным T_1/2 основного вещества и его активных метаболитов.

Чтобы отследить развитие нежелательных реакций и ответ пациентов на терапию, требуется наблюдать их в течение нескольких недель с момента начала лечения и после каждого изменения дозы Реагилы.

Если больной до Реагилы получал другие антипсихотические средства, необходимо рассмотреть возможность поэтапного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале терапии карипразином.

В случае перехода с карипразина на другие антипсихотики необходимость в постепенном перекрестном титровании отсутствует, лечение новым антипсихотическим средством начинают в минимальной дозе сразу после отмены Реагилы. Важно учитывать, что уровень содержания карипразина и его активных метаболитов в плазме крови уменьшится на 50% примерно через 7 дней.

Побочные действия

Из нежелательных явлений при приеме карипразина в дозах от 1,5 до 6 мг чаще всего наблюдались паркинсонизм (17,5%) и акатизия (19%). Большинство возникающих побочных эффектов были легкой или средней степени тяжести.

Возможные реакции со стороны систем и органов при приеме капсул Реагила:

• кровь и лимфатическая система: нечасто – эозинофилия, анемия; редко – нейтропения;
• иммунная система: редко – гиперчувствительность;
• эндокринная система: нечасто – снижение концентрации тиреотропного гормона в крови; редко – гипотиреоидизм;
• обмен веществ и питание: часто – дислипидемия, снижение/повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто – повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет, нарушение содержания натрия в сыворотке крови;
• психика: часто – нарушения сна (раннее пробуждение, бессонница, нарушение засыпания, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, интрасомническое расстройство, гиперсомния, диссомния, сомнамбулизм), тревога; нечасто – эректильная дисфункция, снижение/повышение либидо, делирий, депрессия, суицидальное поведение;
• центральная нервная система (ЦНС): очень часто – акатизия (неусидчивость, психомоторная гиперактивность), паркинсонизм (брадифрения, акинезия, гипокинезия, брадикинезия, нарушение походки, экстрапирамидные расстройства, тремор, скованность опорно-двигательного аппарата, в том числе суставов, маскообразное лицо, ригидность мышц, включая затылочные, симптом зубчатого колеса); часто – головокружение, вялость, дистония (оромандибулярная дистония, мышечное напряжение, кривошея, блефароспазм, тризм), другие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства (шаткость походки, нарушения равновесия, синдром беспокойных ног, дизартрия, нарушение глабеллярного рефлекса, бруксизм, понижение рефлексов, нарушение движений языка, слюнотечение); нечасто – дизестезия, летаргия, дискинезия (окулогирный криз, хореоатетоз, протрузия языка, кривляние), поздняя дискинезия; редко – афазия, амнезия, судорожные припадки (судороги); с неустановленной частотой – ЗНС;
• орган зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – снижение остроты зрения, раздражение глаз, нарушение аккомодации, повышенное внутриглазное давление; редко – катаракта, фотофобия;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго;
• сердце: часто – тахиаритмия; нечасто – брадиаритмия, нарушения сердечной проводимости, нарушение Т волны на электрокардиограмме (ЭКГ), удлинение интервала QT на ЭКГ;
• сосуды: часто – повышение артериального давления (АД); нечасто – снижение АД;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – икота;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – запор, тошнота/рвота; нечасто – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); редко – дисфагия;
• печень и желчевыводящие пути: часто – повышение активности печеночных ферментов; нечасто – повышение уровня билирубина в крови; с неустановленной частотой – токсический гепатит;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – сыпь, зуд;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: часто – повышение активности креатинфосфокиназы (КФ) сыворотки крови; редко – рабдомиолиз;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – поллакиурия, дизурия;
• прочие: часто – утомляемость; нечасто – жажда.

Передозировка

Есть данные о непреднамеренном однократном приеме капсул Реагила в дозе 48 мг/сут. Это вызвало проявление седативного эффекта и ортостатическую гипотензию. Состояние пациента полностью стабилизировалось в тот же день.

Лечение: тщательное медицинское наблюдение, меры по поддержанию адекватной проходимости дыхательных путей, вентиляции и оксигенации, назначение симптоматической терапии. Показан мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, в том числе ЭКГ, с целью выявления вероятных нарушений ритма сердца. При тяжелых экстрапирамидных расстройствах назначают антихолинергические средства.

Гемодиализ малоэффективен. Специфический антидот карипразина неизвестен.

Особые указания

На фоне психоза возможны суицидальные мысли и попытки, которые обычно наблюдаются сразу после начала лечения, либо после перехода с других антипсихотических препаратов. Таким пациентам требуется обеспечить тщательное наблюдение.

На фоне приема карипразина часто развиваются акатизия и неусидчивость, поэтому лечение Реагилой больным, у которых симптомы акатизии наблюдались ранее, либо была отмечена предрасположенность к ней, проводят с осторожностью. Развитие акатизии происходит в начале лечения, в связи с чем именно в первой фазе терапии необходим тщательный контроль состояния организма. В зависимости от переносимости и индивидуального ответа на лечение рекомендуется корректировать режим дозирования.

При появлении у пациента, принимающего Реагилу, признаков и симптомов поздней дискинезии (потенциально необратимые, непроизвольные, ритмичные движения, преимущественно лица и/или языка) может быть принято решение об отмене курса.

Применение антипсихотических лекарственных препаратов при болезни Паркинсона может стать причиной усиления симптомов и обострения фонового заболевания. Поэтому перед назначением Реагилы таким больным врач обязан тщательно взвесить пользу и риски.

При развитии симптомов, потенциально связанных с катарактой, пациенту назначают офтальмологическое обследование, после чего принимается решение о продлении или завершении лечения.

На фоне получения антипсихотиков отмечалось развитие опасного для жизни симптомокомплекса – ЗНС. Клинические проявления ЗНС: гипертермия, увеличение активности КФ в сыворотке крови, ригидность мышц, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нарушения ритма сердца и повышенное потоотделение, нестабильность АД, нерегулярность пульса, тахикардия), а также дополнительные проявления, такие как рабдомиолиз (миоглобинурия) и острая почечная недостаточность. При развитии признаков и симптомов ЗНС или высокой лихорадки неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, Реагила должна быть незамедлительно отменена.

При указании в анамнезе на судороги или заболевания, сопровождающиеся снижением порога судорожной готовности, а также в случае наличия факторов риска инсульта Реагилу применяют с осторожностью.

Карипразин способен вызвать артериальную гипертензию и ортостатическую гипотензию. Поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями при предрасположенности к колебаниям АД его назначают с осторожностью. Требуется контроль АД.

Прием Реагилы может повлечь удлинение интервала QT, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также больным, принимающим лекарственные средства, способные вызвать удлинение интервала QT.

Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне получения антипсихотических препаратов. Поскольку у пациентов, проходящих такую терапию, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, предпринимаются меры по их выявлению перед началом курса или во время лечения карипразином, и назначаются профилактические мероприятия.

При сахарном диабете или наличии факторов риска его развития (к примеру, диабет в семейном анамнезе, ожирение) в начале терапии Реагилой требуется тщательный контроль содержания сахара в крови. В ходе клинических исследований карипразина были установлено, что изменение концентрации глюкозы в крови приводит к развитию нежелательных явлений.

Прием Реагилы способен приводить к существенному росту массы тела, что требует регулярного контроля со стороны пациента.

Капсулы Реагила в дозировке 3; 4,5 и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (Е129), который может стать причиной развития реакций гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Есть вероятность слабого или умеренного влияния карипразина на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Поэтому во время терапии Реагилой необходимо соблюдать осторожность до тех пор, пока не будет полной уверенности, что ее негативное влияние на когнитивные способности данного пациента отсутствует.

Применение при беременности и лактации

В ходе доклинических исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность карипразина, поэтому принимать капсулы Реагила беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции, не рекомендуется.

Применять высокоэффективные контрацептивные меры следует в течение не менее 10 недель с момента завершения терапии, поскольку и карипразин, и его активные метаболиты медленно выводятся из организма.

При приеме гормональных средств системного действия дополнительно используют барьерный метод контрацепции.

По результатам исследований было установлено, что карипразин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Данные об их экскреции в грудное молоко человека отсутствуют, но риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. В этой связи Реагила в период кормления грудью противопоказана, либо, если назначение обосновано, от грудного вскармливания необходимо отказаться.

Применение в детском возрасте

Нет достоверных данных о безопасности и эффективности применения Реагилы в педиатрии.

При нарушениях функции почек

При легких и умеренных нарушениях функции почек [КК (клиренс креатинина) от 30 до 89 мл/мин] корректировать дозы нейролептика не требуется.

Пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) прием Реагилы не рекомендован.

При нарушениях функции печени

При легких и умеренных нарушениях функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) корректировать дозы нейролептика не требуется.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (10–15 баллов по шкале Чайлда – Пью) прием Реагилы не рекомендован.

Применение в пожилом возрасте

Недостаточно данных о применении Реагилы в возрасте 65 лет и старше. Нейролептики лицам данной возрастной категории следует назначать с осторожностью.

Наличие деменции у больных пожилого возраста является абсолютным противопоказанием к приему препарата Реагила (по причине повышенного риска общей смертности).

Лекарственное взаимодействие

• мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (к примеру, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил): одновременное применение с карипразином противопоказано. Кетоконазол при краткосрочном применении (4 дня) может вызвать 2-кратный рост общей экспозиции карипразина;
• мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4 (к примеру, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин): совместный прием с Реагилой противопоказан, поскольку это может стать причиной выраженного снижения общей экспозиции карипразина в плазме крови;
• ингибиторы изофермента CYP2D6: клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина маловероятно;
• дигоксин и дабигатран (субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном): при совместном приеме может потребоваться дополнительное наблюдение и коррекция дозы;
• этанол и лекарственные препараты центрального действия: при одновременном применении соблюдают осторожность, потому что карипразин оказывает влияние на ЦНС;
• грейпфрутовый сок: употребление на фоне терапии карипразином не рекомендовано.

Аналоги

Аналогами Реагилы являются Азалепрол, Бетамакс, Галоперидол, Кветиапин-СЗ, Латуда, Резален и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, не допуская воздействия света на препарат. Беречь от детей. Требования о соблюдении специальных температурных условий хранения отсутствуют.

Срок годности капсул – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Реагиле

Пациенты оставляют положительные отзывы о Реагиле. Нейролептик показал свою эффективность при лечении шизофрении, не оказывая при этом отрицательного влияния на когнитивные способности человека. Положительным моментом считают прием капсул один раз в сутки. Поскольку препарат является рецептурным, принимать его можно исключительно по назначению врача, ни в коем случае не меняя назначенную дозу самостоятельно.

В качестве недостатков упоминают внушительный перечень побочных реакций и довольно высокую стоимость. Так как прием антипсихотического средства длительный, это требует существенных затрат.

Цена на Реагилу в аптеках

В аптечных сетях цена Реагилы за упаковку из 28 капсул составляет:

• дозировка 1,5 мг – 3407–3900 руб.;
• дозировка 3 мг – 3543–4183 руб.;
• дозировка 4,5 мг – 3495–3980 руб.;
• дозировка 6 мг – 3550–3970 руб.