Пролиа

Пролиа – лекарственный препарат, ингибирующий костную резорбцию; моноклональное антитело.

Форма выпуска и состав

Выпускают Пролиа в форме раствора для подкожного (п/к) введения: бесцветный или бледно-желтого цвета, прозрачный, практически свободный от видимых включений [по 1 мл в одноразовом предварительно заполненном шприце (ПЗШ) из стекла с иглой 27G из нержавеющей стали с эластомерным плунжером, ламинированном фторполимером (оснащенный защитным устройством для иглы или без него); в контурной ячейковой упаковке 1 маркированный шприц, в картонной пачке 1 упаковка или 1 шприц без упаковки].

В 1 мл раствора (в 1 ПЗШ) содержатся:

• действующее вещество: деносумаб – 60 мг;
• дополнительные компоненты: уксусная кислота ледяная, сорбитол (Е420), полисорбат 20, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активный компонент препарата Пролиа – деносумаб, является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG2). Для данного вещества характерно проявление высокой степени сродства (аффинности) и специфичности к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL), что предотвращает активацию единственного рецептора RANKL размещенного на поверхности остеокластов и их предшественников – активатора ядерного фактора кВ (RANK). Деносумаб, блокируя взаимодействие RANKL/RANK, противодействует образованию, усилению активности и продолжительности существования остеокластов, что приводит к снижению костной резорбции и увеличению массы и прочности кортикального (внешнего) и трабекулярного (губчатого) слоев кости.

Введение активного вещества в дозе 60 мг обеспечивало быстрое снижение сывороточных уровней 1С-телопептида (СТХ), являющегося маркером костной резорбции на протяжении 6 часов после п/к инъекции примерно на 70%, а в течение последующих 3 дней приблизительно на 85%. Пониженная концентрация СТХ стабильно сохранялась в течение полугодового интервала между применениями Пролиа. При снижении уровня вещества в сыворотке крови, наблюдалось частичное уменьшение скорости понижения уровня CTX, что отражало обратимость действия деносумаба на ремоделирование костной ткани. Эти эффекты сохранялись в течение всего терапевтического курса. В соответствии с взаимосвязью образования и резорбции костной ткани в процессе ее ремоделирования, уже с первого месяца после первой инъекции препарата отмечалось уменьшение числа маркеров формирования кости, включая костноспецифическую щелочную фосфатазу (ЩФ) и сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа.

Маркеры образования и резорбции костной ткани (костного ремоделирования) в большинстве случаев достигали уровней, наблюдаемых до начала курса не позднее, чем спустя 9 месяцев после использования последней дозы средства. При возобновлении терапии деносумабом уровень уменьшения СТХ соответствовал таковому после первого введения Пролиа.

В ходе исследований было продемонстрировано, что перевод с терапии алендроновой кислотой (длительность курса в среднем 3 года) на использование деносумаба пациенток в постменопаузе, имеющих малую костную массу, обеспечивает дополнительное снижение сывороточной концентрации СТХ при сравнении с аналогичной группой пациенток, продолжавших применение алендроновой кислоты. Выявляемые изменения уровня кальция в сыворотке при этом были одинаковыми в обеих исследуемых группах.

Поскольку деносумаб относится к человеческим моноклональным антителам, его использование также, как и применение прочих средств белковой природы, теоретически может усугубить риск иммуногенности. Свыше 13 000 больных были привлечены для обследований с целью обнаружения у них связывающих антител с использованием иммунологического анализа, а также метода чувствительной электрохемилюминесценции. На фоне лечения деносумабом в течение 5 лет менее чем у 1% пациентов определялись антитела (включая транзиторные, растущие и существовавшие ранее). После дальнейшего обследования серопозитивных пациентов, для выявления нейтрализующих антител с помощью метода хемилюминесцентного анализа, в культуре клеток in vitro данные антитела не были обнаружены. Влияния, вызванного образованием антител, на клинический эффект, токсический профиль или фармакокинетику также не наблюдалось.

Препарат Пролиа при наличии у женщин постменопаузального остеопороза повышает минеральную плотность кости (МПК), что способствует уменьшению частоты вертебральных и невертебральных переломов, и переломов шейки бедра. В ходе исследований, в которых на протяжении 3 лет приняли участие 7808 женщин, была доказана безопасность и эффективность препарата при терапии постменопаузального остеопороза. Согласно результатам этих исследований, при данном заболевании у женщин (23% из которых ранее имели частые переломы позвонков) в период применения деносумаба был значительно снижен риск переломов в сравнении с группой плацебо. В отношении переломов все три конечные точки эффективности достигали статистически значимых значений, которые оценивались по предварительно созданной последовательной схеме тестирования.

При проведении терапии препаратом на протяжении более чем трех лет уменьшение риска появления вертебральных переломов было значимым и стабильным. Снижение риска было отмечено вне зависимости от возраста пациентов, ранее встречающихся частых переломов позвонков, невертебральных переломов, МПК, уровня костного ремоделирования, 10-летней вероятности появления остеопоротических крупных переломов и предыдущей терапии остеопороза.

У женщин в постменопаузе старше 75 лет лечение Пролиа способствовало уменьшению частоты развития новых случаев вертебральных переломов и, согласно результатам, полученным в ходе post hoc анализа, сокращению частоты возникновения переломов бедренной шейки.

Уменьшение появления невертебральных переломов наблюдалось также независимо от 10-летней вероятности возникновения остеопоротических крупных переломов. По сравнению с плацебо деносумаб значительно повышал во всех анатомических областях МПК, определяемую ежегодно в период проведения трехлетней терапии. В поясничной области позвоночника был выявлен сходный эффект Пролиа на МПК, не подверженный влиянию возраста, расовой принадлежности пациента, ИМТ (индекса массы тела), ремоделирования кости, значения МПК. Результаты гистологических исследований свидетельствовали о нормальной структуре костей и понижении их ремоделирования в сравнении с плацебо, а также об отсутствии таких патологических изменений, как остеомаляция, фиброз, нарушение архитектоники костей.

Также на протяжении трех лет исследований, включавших 1468 больных с неметастатическим раком простаты, были продемонстрированы безопасность и эффективность Пролиа при терапии потери костной массы, связанной со снижением в организме уровня андрогенов. Через 1 месяц после введения первой дозы препарата было выявлено выраженное возрастание МПК в поясничной области позвоночника, всей бедренной кости, ее шейки и вертеле. Данное повышение МПК в поясничном отделе не зависело от расовой принадлежности, ИМТ, возраста, географического региона, ремоделирования кости, начальных показателей МПК, наличия в анамнезе вертебрального перелома, а также длительности курса гормон-депривационной терапии.

Применение деносумаба на протяжении 3 лет (уже спустя 1 и 2 года после начала лечения) существенно уменьшало угрозу появления свежих вертебральных переломов. Введение Пролиа также снижало риск развития свыше одного остеопоротического перелома различной локализации.

При лечении потери костной массы, обусловленной проведением адъювантной терапии ингибитором ароматазы, безопасность и эффективность активного вещества Пролиа была оценена в ходе проведения двухлетнего исследования, к которому привлекались 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Согласно полученным результатам, средство, по сравнению с плацебо, позволило значительно повысить МПК в течение 2 лет во всех анатомических областях. В поясничной зоне возрастание МПК отмечалось спустя 1 месяц после введения первой дозы и сохранялось в процессе терапии независимо от длительности лечения ингибитором ароматазы, возраста пациентки, ИМТ, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и проведения химиотерапии, а также периода прошедшего от начала менопаузы.

Фармакокинетика

Для деносумаба при п/к введении характерна дозозависимая в широком дозировочном диапазоне нелинейная фармакокинетика, отличающаяся повышением экспозиции прямо пропорционально дозе при его применении от 60 мг (или 1 мг/кг) и более.

После п/к инъекции 60 мг вещества примерно спустя 10 дней (диапазон 2–28 дней) биодоступность составила 61%, а максимальная концентрация (Сmах) – в среднем 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл). При достижении Cmax сывороточный уровень вещества уменьшался с периодом полувыведения (Т_½) около 26 дней (диапазон 6–52 дня) и в последующем на протяжении 3 месяцев (диапазон 1,5–4,5 месяцев). Спустя 6 месяцев после последнего п/к введения, в сыворотке крови деносумаб не выявлялся у 53% больных.

На фоне многократного введения деносумаба по 60 мг через каждые 6 месяцев не было отмечено изменений его фармакокинетических показателей и кумуляции.

Деносумаб, как и обычный иммуноглобулин, включает в состав только углеводы и аминокислоты. Согласно данным, полученным при доклинических исследованиях, предполагается, что биотрансформация активного вещества и его последующее выведение будут осуществляться обычным путем клиренса и выведения из организма иммуноглобулинов, что приведет к распаду на отдельные аминокислоты и малые пептидные цепи.

Зависимость фармакокинетики деносумаба от расовой принадлежности не обнаружена.

Показания к применению

Согласно инструкции, Пролиа рекомендован для лечения следующих заболеваний/состояний:

• постменопаузальный остеопороз;
• потеря массы костной ткани у женщин с раком молочной железы, применяющих ингибиторы ароматазы, и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию.

Противопоказания

• гипокальциемия;
• гиперчувствительность к любому из составляющих Пролиа.

Инструкция по применению Пролиа: способ и дозировка

Пролиа вводят п/к. Самостоятельно вводить препарат следует только после предварительного инструктажа лечащего врача или медицинской сестры по технике проведения п/к инъекций раствора.

Рекомендуемая доза Пролиа – 60 мг, вводимых п/к каждые 6 месяцев. На протяжении курса терапии целесообразно принимать дополнительно витамин D и лекарственные средства, содержащие кальций.

Перед проведением процедуры необходимо удостовериться в отсутствии в растворе видимых включений, а также оценить его на изменение цвета (можно использовать только прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор). Нельзя применять ПЗШ после последнего дня указанного на упаковке конечного месяца хранения.

При наличии у ПЗШ защитного устройства для иглы (предохранителя), снижающего риск возможного случайного укола, данное устройство сразу после проведения инъекции автоматически активируется для закрытия иглы. Пытаться разобрать ПЗШ или активировать защитный предохранитель не следует. При отсутствии колпачка или наличии активизированного предохранителя иглы использовать шприц нельзя.

Для осуществления самостоятельной инъекции требуется взять новый ПЗШ Пролиа и тампоны, пропитанные спиртом, спиртовые салфетки или сходные материалы. Перед введением следует извлечь ПЗШ из холодильника, не держа его за поршень или защитный колпачок, т. к. это может стать причиной повреждения устройства. Не нужно встряхивать шприц и удалять колпачок для иглы до начала введения раствора. В целях предупреждения дискомфорта в месте инъекции следует перед введением раствора ПЗШ оставить на некоторое время при комнатной температуре, не подогревая его любым другим способом (например, под воздействием прямых солнечных лучей, в микроволновой печи, в горячей воде и т. п.).

Процедуру следует проводить в хорошо освещенном, удобном месте с имеющейся чистой поверхностью, на которой можно расположить все необходимые материалы.

Инъекцию лучше всего делать в верхнюю зону поверхности бедер или живота. Если введение раствора производит кто-то другой, можно также использовать для укола тыльную поверхность рук. В случае, когда выбранный участок кожи для инъекции покраснел или отек, Пролиа рекомендуется вводить в другое место.

Тщательно вымытыми руками следует продезинфицировать выбранное место введения тампоном, смоченным в спирте. Для предупреждения изгиба иглы требуется аккуратно снять с нее защитный колпачок, потянув его вверх без скручивания, не нажимая на поршень и не прикасаясь к игле. При наличии внутри шприца маленьких пузырьков воздуха, удалять последние нет необходимости поскольку раствор с небольшими пузырьками воздуха пригоден для введения.

Зажав кожу (но не сдавливая ее) между большим и указательным пальцами, следует ввести иглу под углом 45° в основание складки примерно на глубину 15 мм. Продолжая держать кожу зажатой, нужно плавно и медленно давить на поршень, продвигая его до тех пор, пока раствор не будет введен в полном количестве. Предохранитель иглы сработает только в том случае, если ПЗШ станет пустым.

Не уменьшая давления на поршень, необходимо извлечь иглу из кожи и отпустить кожную складку, а затем, прекратив давить на поршень, позволить защитному предохранителю накрыть иглу целиком. Отсутствие активирования предохранителя может свидетельствовать о неполном введении дозы Пролиа, что требует консультации лечащего врача.

Колпачок на использованный шприц устанавливать не следует. Если в точке инъекционного прокола выступит кровь, ее нужно осторожно удалить марлевой салфеткой или ватным тампоном, не растирая кожу. При необходимости можно место введения заклеить пластырем.

Один ПЗШ предназначен только для введения одной дозы, оставшийся раствор в шприце использовать запрещено. Использованный шприц подлежит утилизации в соответствии с правилами, рекомендуемыми провизором или лечащим врачом.

Побочные действия

• метаболизм и электролитный обмен: крайне редко – гипокальциемия;
• костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – боль в конечностях, редко – остеонекроз челюсти;
• орган зрения: часто – катаракта у мужчин с раком простаты, находящихся на андроген-депривационной терапии;
• инфекции и инвазии: нечасто – воспаление подкожной клетчатки;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – экзема (в т. ч. дерматиты – атопический, аллергические и контактный).

Передозировка

Случаи передозировки Пролиа при проведении клинических исследований с введением деносумаба в дозе до 180 мг каждые 4 недели (за 6 месяцев кумулятивная доза составила менее 1080 мг) не были зафиксированы.

Особые указания

До начала лечения деносумабом при имеющейся гипокальциемии, ее корректировка может быть осуществлена с помощью применения витамина D и препаратов кальция. У пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, требуется проводить контроль уровня содержания кальция.

На фоне лечения Пролиа иногда наблюдаются инфекции кожи и ее придатков (особенно воспалительные процессы в подкожной клетчатке), которые в отдельных случаях могут привести к необходимости госпитализации. В ходе исследований развитие таких реакций регистрировалось преимущественно в группе использования деносумаба (0,4%) при сравнении с группой применения плацебо (0,1%). Общая частота появления кожных инфекций при этом была сопоставима в обеих группах исследуемых. При возникновении симптомов воспаления подкожной клетчатки необходимо срочно проконсультироваться с врачом.

Поступали сообщения о развитии остеонекроза челюсти у пациентов с распространенным раком, принимавших каждые 4 недели по 120 мг деносумаба. Были зарегистрированы также отдельные сообщения о появлении этого осложнения при использовании деносумаба по 60 мг каждые 6 месяцев.

Пациентам, с аллергией на латекс требуется избегать прикосновений к резиновому колпачку иглы (производному латекса).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Пролиа на способность к управлению сложными механизмами, включая автотранспортные средства, не было изучено.

Применение при беременности и лактации

Использовать Пролиа во время беременности не рекомендуется, поскольку какие-либо данные по его применению в этот период отсутствуют.

Согласно результатам токсикологических исследований деносумаба на низших приматах, препарат, вводимый в дозах в 100 раз превышающих рекомендуемые для применения у человека, не оказывал негативного действия на развитие плода и фертильность.

При проведении экспериментов на мышах с выключенным геном было продемонстрировано, что отсутствие RANKL может стать причиной нарушения развития у плода лимфатических узлов, помимо этого, существует вероятность ослабления лактации, вследствие возможного влияния на созревание молочной железы. Также, согласно экспериментальным исследованиям, угнетение взаимодействия RANK/RANKL в комбинации со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc) вызывало замедление роста кости и нарушения прорезывания зубов. Вследствие этого на фоне использования Пролиа у детей возможно торможение роста костей с открытыми зонами роста и нарушение процесса прорезывания зубов.

Проникает ли деносумаб в материнское молоко неизвестно, но т. к. препарат может вызывать негативные эффекты у грудных детей, при необходимости его применения в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

Фармакокинетика деносумаба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пролиа не рекомендовано применять в педиатрической практике, т. к. сведений, подтверждающих его безопасность и эффективность у детей и подростков, не имеется.

При нарушениях функции почек

При проведении исследований с участием 55 пациентов, у которых имелись различные стадии почечной недостаточности, в т. ч. у больных, нуждающихся в диализе, не было выявлено влияния уровня тяжести патологий почек на фармакодинамику и фармакокинетику деносумаба. В связи с вышеуказанным данной категории больных корректировка дозировочного режима не требуется.

У пациентов, находящихся на диализе, больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин), на фоне применения Пролиа усугубляется угроза возникновения гипокальциемии. Им рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

При нарушениях функции печени

Профиль безопасности деносумаба у больных с патологиями печени не был изучен.

Применение в пожилом возрасте

Значимого влияния возраста на фармакокинетические параметры деносумаба при его использовании у пациентов в возрасте 28–87 лет не обнаружено.

Пациентам старше 65 лет коррекции режима дозирования Пролиа не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Исследования лекарственного взаимодействия деносумаба с другими веществами/препаратами не проводились.

Пролиа не рекомендуется смешивать с прочими лекарственными препаратами.

Аналоги

Аналогом Пролиа является Эксджива.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре 2–8 °C, не замораживая, в оригинальной упаковке (в целях защиты от света).

После извлечения из холодильника при температуре, не превышающей 25 °C, в оригинальной упаковке раствор может храниться не более 30 дней.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

 Отпускается по рецепту.

Отзывы о Пролиа

Отзывов о Пролиа очень мало, и они довольно противоречивые. По некоторым отзывам, пациенты, получившие только 1 введение препарата, спустя 6 месяцев после инъекции отмечали улучшение своего состояния, подтвержденное результатом очередной денситометрии. Во всех отзывах указывалось на недопустимость самолечения препаратом и необходимость строго выполнения всех предписаний врача.

Согласно мнению других пациентов, Пролиа им совершено не помог или его эффективность была незначительной. К недостаткам средства почти все пациенты относят его высокую стоимость. О побочных эффектах сведений не имеется.

Цена на Пролиа в аптеках

Цена на Пролиа может примерно составлять: раствор в шприце, содержащем 1 мл/60 мг, с устройством для защиты иглы – 15350–16900 рублей.