Отрио

Отрио – лекарственный препарат гиполипидемического и ингибирующего абсорбцию холестерина действия. Относится к представителям нового класса гиполипидемических средств, избирательно тормозящих кишечную абсорбцию холестерина и некоторых стеролов растительного происхождения.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме таблеток: круглых, плоскоцилиндрических, с фаской, белого или белого с желтоватым оттенком цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок и инструкция по медицинскому применению Отрио).

Состав на 1 таблетку:

• активное вещество: эзетимиб – 10 мг (в пересчете на 100% вещество);
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, натрия стеарилфумарат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, повидон К30.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эзетимиб – представитель нового класса гиполипидемических препаратов. Его механизм действия отличается от такового у других гиполипидемических средств (например, фибратов, статинов, растительных станолов и секвестрантов желчных кислот). Молекулярной мишенью препарата является белок NPC1L1 (Niemann-Pick Cl-Like 1). Это транспортный белок, который отвечает за абсорбцию растительных стеролов и ХC (холестерина) в кишечнике.

Эзетимиб накапливается в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует абсорбции ХС. В результате снижается поступление ХC из кишечника в печень, запасы ХC в печени уменьшаются и усиливается его выведение из крови. Отрио не тормозит синтез ХC в печени (как это делают статины) и не усиливает выведение желчных кислот (как, например, происходит в случае применения секвестрантов желчных кислот).

В клинических исследованиях у пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб уменьшал всасывание ХC в кишечнике на 54% (в сравнении с пациентами из группы плацебо). Статины снижают печеночный синтез ХC, а эзетимиб уменьшает его поступление в печень, поэтому при совместном применении препаратов этих двух групп обеспечивается дополнительное снижение уровня ХC.

Одновременный прием статинов и эзетимиба пациентами с гиперхолестеринемией приводит к следующим эффектам:

• снижается концентрация ОХС (общего холестерина);
• уменьшается концентрация ХС ЛПНП (холестерина липопротеинов низкой плотности);
• снижается концентрация апо-В (аполипопротеина В);
• уменьшается содержание ТГ (триглицеридов);
• повышается концентрация ХС ЛПВП (холестерина липопротеинов высокой плотности);
• уменьшается содержание ХС не-ЛПВП (холестерина липопротеинов невысокой плотности) (ХС не-ЛПВП – это разность между концентрациями ОХС и ХС ЛПВП).

При совместном применении статинов и эзетимиба перечисленные эффекты проявляются в большей степени, чем при использовании данных препаратов в отдельности.

В результате одновременного приема эзетимиба и фенофибрата у больных со смешанной гиперхолестеринемией в плазме крови снижались концентрации ОХС, апо-В, ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП и ТГ, а также увеличивалась концентрация ХС ЛПВП.

Доказано, что повышенные концентрации ХС ЛПНП, ОХС и апо-В (это главный белковый компонент ЛПНП), а также сниженная концентрация ХС ЛПВП, увеличивают риск возникновения атеросклероза и способствуют его развитию.

В результате проведенных исследований показано, что заболеваемость сердечно-сосудистыми патологиями и смертность вследствие данных заболеваний находятся в прямой зависимости от содержания ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Развитию атеросклероза могут также способствовать ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности) и ремнанты (остатки) хиломикронов, содержащие холестерин.

В серии доклинических исследований была определена избирательность эзетимиба именно в отношении торможения всасывания ХС. В результате таких исследований было показано, что препарат ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина, но не влиял на абсорбцию жирных кислот, жирорастворимых витаминов (A и D), ТГ, прогестерона, желчных кислот и этинилэстрадиола.

Фармакокинетика

После приема Отрио действующее вещество препарата быстро абсорбируется и активно метаболизируется в печени и тонком кишечнике путем конъюгации с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида).

Через 1–2 ч в плазме крови отмечается максимальная концентрация эзетимиб-глюкуронида, а максимальная плазменная концентрация эзетимиба наблюдается спустя 4–12 ч.

Определение абсолютной биодоступности эзетимиба не представляется возможным, так как данное вещество почти не растворяется в водных растворителях, которые используются для приготовления растворов для инъекций.

Биодоступность эзетимиба не меняется при приеме пищи с высоким или низким содержанием жира, поэтому Отрио можно принимать в любое удобное время, независимо от времени приема пищи.

Эзетимиб на 99,7% связывается с плазменными белками. Связь эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы немного ниже и составляет в среднем 88–92%.

Основной метаболизм происходит в печени и тонком кишечнике путем конъюгации с глюкуронидами (это реакция II фазы) и последующей экскрецией с желчью. Препарат в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму (это реакция I фазы). В плазме крови пациента определяется и эзетимиб, и эзетимиб-глюкуронид. Их концентрации составляют 10–20% и 80–90% соответственно (из расчета от общей плазменной концентрации эзетимиба). Действующее вещество и его метаболит медленно выводятся из плазмы в процессе рециркуляции между кишечником и печенью. Период полувыведения составляет около 22 ч.

У детей старше 6 лет фармакокинетические параметры Отрио были аналогичны таким же показателям у взрослых. Данные по фармакокинетике препарата у детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

У пациентов старше 65 лет плазменная концентрация суммарного эзетимиба была примерно в два раза выше, чем у пациентов в возрасте 18–45 лет. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности препарата были сопоставимы у пожилых пациентов и более молодых людей, которые принимали эзетимиб. Специального подбора дозы для лиц старше 65 лет не требуется.

При печеночной недостаточности легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) после приема Отрио в дозе 10 мг в 1,7 раз увеличивалось среднее значение AUC (площади под кривой «концентрация – время») суммарного эзетимиба. При умеренной степени печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) данный показатель увеличивался в 4 раза на 1 и 14 день (в 14-дневном исследовании). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Больным с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью препарат принимать не рекомендуется.

При нарушениях функции почек Отрио применяют в обычных дозах. Однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к увеличению AUC суммарного эзетимиба примерно в 1,5 раза, но данный результат не имеет клинического значения.

После пересадки почки у пациентов, получавших комплексное лечение, включая циклоспорин, AUC суммарного эзетимиба увеличивался в 12 раз.

Плазменная концентрация суммарного эзетимиба у женщин несколько выше, чем у мужчин. Однако профиль безопасности и степень уменьшения концентрации ХС ЛПНП были одинаковы и не зависели от пола пациента.

Показания к применению

• профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (в комбинации со статинами у пациентов с ишемической болезнью сердца для снижения риска возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации по причине нестабильной стенокардии или необходимости проведения реваскуляризации миокарда);
• первичная гиперхолестеринемия (у детей и подростков в возрасте 10–17 лет, взрослых с первичной гиперхолестеринемией, в монотерапии, как дополнение к диете, или в комбинации со статинами);
• смешанная гиперхолестеринемия (совместно с фенофибратом и в дополнение к специальной диете);
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (у детей и подростков в возрасте 10–17 лет, и взрослых, в комбинации со статинами или другими вспомогательными методами терапии, например, ЛПНП-аферезом);
• профилактика сердечно-сосудистых осложнений у лиц с хронической болезнью почек (совместно с симвастатином для снижения риска инсульта, сердечной смерти или нефатального инфаркта миокарда).

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7–9 баллов и более по шкале Чайлда – Пью);
• детский возраст младше 6 лет;
• дефицит фермента лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к основному или вспомогательным компонентам таблеток.

Таблетки Отрио 10 мг применяют с осторожностью в случае одновременного назначения непрямых антикоагулянтов, циклоспорина и фибратов. Пациенты, которые совместно с эзетимибом принимают фенофибрат, должны быть проинформированы о вероятности возникновения заболеваний желчного пузыря.

Отрио, инструкция по применению: способ и дозировка

Перед началом терапии, а также на протяжении всего времени лечения препаратом необходимо соблюдать специальную липидснижающую диету.

Таблетки Отрио принимают внутрь один раз в сутки независимо от времени приема пищи (утром, днем или вечером).

Для терапии первичной гиперхолестеринемии рекомендуемая доза составляет 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Отрио применяют в монотерапии или в составе комбинированного лечения совместно с фенофибратом или статином. Максимальная доза фенофибрата в комбинации с эзетимибом составляет 160 мг один раз в сутки.

При ишемической болезни сердца Отрио применяют совместно со статинами для дополнительного уменьшения риска сердечно-сосудистых событий у лиц с нарушением кровоснабжения миокарда. Рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки.

Больным с хронической болезнью почек и/или нарушением функции почек при проведении монотерапии в коррекции дозы Отрио нет необходимости. В составе комплексного лечения с симвастатином, лицам с нарушениями функции почек легкой степени подбор дозы симвастатина или эзетимиба не требуется. Если скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м², симвастатин назначают в дозе не более 20 мг один раз в сутки, а Отрио в дозе 10 мг один раз в сутки (вечером). Прием более высоких доз симвастатина возможен только при условии тщательного контроля состояния больного и его функции почек.

При необходимости одновременного применения секвестрантов желчных кислот Отрио следует принимать в дозе не более 10 мг один раз в сутки за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Побочные действия

Таблетки Отрио хорошо переносятся. Нежелательные побочные явления обычно легкие и проходят самостоятельно.

Побочные эффекты, которые наблюдались при приеме Отрио в монотерапии чаще, чем при приеме плацебо или одновременном применении статинов, а также чаще, чем при монотерапии статинами:

• пищеварительная система: часто – жидкий стул, боль в животе, метеоризм; нечасто – тошнота, диспепсические расстройства, гастроэзофагеальный рефлюкс;
• обмен веществ и питание: нечасто – снижение аппетита;
• дыхательная система: нечасто – кашель;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – повышение артериального давления, приливы крови к коже лица;
• костно-мышечная система: нечасто – мышечные спазмы, артралгия, боль в шее;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – повышение активности ферментов печени, гамма-глутамилтрансферазы и креатинфосфокиназы, нарушение показателей функции печени;
• прочие реакции: часто – утомляемость; нечасто – боли различной локализации, боль в груди.

Возможные побочные эффекты эзетимиба при приеме совместно со статинами:

• пищеварительная система: нечасто – гастрит, сухость слизистой полости рта;
• костно-мышечная система: часто – мышечные боли; нечасто – слабость в мышцах, боль в спине, боли в руках и ногах;
• нервная система: часто – головная боль; нечасто – парестезия;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – сыпь на коже, крапивница, зуд;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности ферментов печени;
• прочие реакции: нечасто – периферические отеки, астения.

У пациентов, которые одновременно с Отрио принимают фенофибрат, наиболее частым побочным эффектом является боль в животе. Кроме того, у 2,7% таких больных отмечается повышение активности ферментов печени (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Частота операций по удалению желчного пузыря в группе пациентов, которые одновременно с эзетимибом принимали фенофибрат, составила 1,7%. Ни в одной из групп не наблюдалось повышения активности креатинфосфокиназы.

У пациентов с ишемической болезнью сердца, которые принимали Отрио совместно с симвастатином, были отмечены следующие побочные реакции: миопатия, рабдомиолиз, повышение активности ферментов печени, нежелательные явления со стороны желчного пузыря, злокачественные опухоли.

В ходе пострегистрационного применения Отрио сообщалось о следующих побочных реакциях (причинно-следственная связь не указана):

• пищеварительная система: панкреатит, запор;
• гепатобилиарная система: холелитиаз, гепатит, холецистит;
• нервная система и психика: головокружение, депрессия, парестезия;
• лимфатическая система и кровь: тромбоцитопения;
• костно-мышечная система: миопатия/рабдомиолиз, миалгия;
• иммунная система: сыпь на коже, крапивница, отек Квинке, анафилактические реакции;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: мультиформная эритема;
• прочие реакции: астения.

Передозировка

Зарегистрировано несколько случаев передозировки эзетимиба, однако ни в одном из них не выявлено возникновения серьезных побочных реакций. Все нежелательные явления были слабо выражены и проходили самостоятельно.

Если необходимо, при интоксикации проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

Особые указания

При назначении Отрио одновременно с фенофибратом или статином рекомендуется внимательно изучить инструкции по применению данных препаратов.

В случае совместного применения эзетимиба со статинами наблюдается последовательное повышение активности ферментов печени (в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы), поэтому требуется регулярный контроль функции печени в начале терапии и далее регулярно в соответствии с инструкцией к используемому статину.

Частота возникновения рабдомиолиза или миопатии не превышала частоту появления данных побочных эффектов в контрольной группе (монотерапия статином или группа плацебо). Однако известно, что миопатия и рабдомиолиз являются известными побочными реакциями других липидснижающих средств (в том числе статинов). Большинство больных, у которых возникал рабдомиолиз, до начала приема Отрио принимали статины. При монотерапии эзетимибом случаи развития рабдомиолиза очень редки.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития рабдомиолиза и миопатии, а также обязаны сообщать лечащему врачу о появлении любых мышечных болей неизвестного происхождения, слабости или болезненности. При подозрении на миопатию или подтверждении диагноза лечение эзетимибом и любым статином, принимаемым одновременно, должно быть прекращено. Повышение активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, а также наличие симптомов, перечисленных выше, свидетельствует о развитии миопатии.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальных исследований о влиянии Отрио на способность управлять автотранспортом и работать с другими потенциально опасными и сложными механизмами не проводилось. Тем не менее, некоторые побочные эффекты, возникающие при приеме препарата, могут влиять на психомоторные функции отдельных пациентов.

Применение при беременности и лактации

В экспериментах на животных не выявлено какого-либо прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия эзетимиба в отношении беременности, развития плода/эмбриона, родов и дальнейшего постнатального развития. Не наблюдалось тератогенных эффектов при введении беременным самкам крыс эзетимиба совместно с симвастатином, аторвастатином, ловастатином или правастатином. У беременных крольчих введение препарата в некоторых случаях приводило к дефектам развития скелета плода (частота подобных случаев невысока).

Клинические данные по применению Отрио у беременных женщин отсутствуют, поэтому в период беременности препарат применяют с особой осторожностью.

При совместном применении с назначенным статином необходимо также придерживаться рекомендаций по использованию в период беременности именно этого статина.

Эзитимиб секретируется с грудным молоком у самок крыс. Данные о выделении препарата с грудным молоком у женщин отсутствуют, поэтому Отрио не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. При необходимости использования препарата во время лактации кормление грудью следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Эзитимиб противопоказан детям младше 6 лет, так как данные о безопасности и эффективности применения Отрио у пациентов младше 6 лет отсутствуют.

Показатели безопасности и эффективности Отрио изучались у педиатрических пациентов в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией в клиническом исследовании продолжительностью 12 недель. В детском возрасте профиль побочных явлений был сопоставим с аналогичным профилем у взрослых, получавших препарат эзетимиба. Отрио не оказывает явного воздействия на половое созревание или рост девочек и мальчиков (влияние препарата на данные параметры при лечении продолжительностью более 12 недель неизвестно).

У детей и подростков в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией безопасность и эффективность эзетимиба были изучены при его комбинации с симвастатином. В данном исследовании принимали участие мальчики-подростки и девочки, у которых прошел как минимум один год после первого менструального кровотечения. Профиль побочных эффектов был аналогичен профилю побочных действий у взрослых. В результате исследования выявлено отсутствие явного воздействия Отрио на половое созревание и рост подростков или продолжительность менструального цикла у девочек-подростков.

При нарушениях функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек при монотерапии препаратом коррекция дозы не требуется.

В случае комбинированной терапии с симвастатином у больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² Отрио применяют в дозе не более 10 мг один раз в сутки, а симвастатин – в дозе не более 20 мг один раз в сутки. При необходимости применения симвастатина в более высоких дозах рекомендуется тщательно контролировать состояние больного.

При нарушениях функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести подбор дозы Отрио не требуется.

При умеренных и тяжелых нарушениях функции печени применение эзетимиба не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

Отрио не влияет на фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются под действием N-ацетилтрансферазы или изоферментов цитохрома Р₄₅₀. Эзитимиб не изменяет фармакокинетику дигоксина, мидазолама, дапсона, глипизида, пероральных контрацептивов (левоноргестрела и этинилэстрадиола), декстрометорфана и толбутамида. Одновременный прием циметидина не снижает биодоступность эзетимиба.

Антациды уменьшают интенсивность абсорбции эзетимиба, но не влияют на его биодоступность, поэтому данное снижение скорости всасывания препарата не имеет клинического значения.

Колестирамин снижает среднее значение AUC суммарного эзетимиба примерно на 55%. За счет данного взаимодействия возможно уменьшение эффекта дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП при одновременном применении колестирамина и эзетимиба.

Совместный прием с циклоспорином приводит к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба.

При одновременном применении с фибратами возможно повышение выделения ХС с желчью, вследствие чего высока вероятность развития желчнокаменной болезни. Отрио не рекомендуется комбинировать с фибратами (кроме фенофибрата).

Не наблюдается клинически значимых взаимодействий при совместном применении эзетимиба с ловастатином, симвастатином, розувастатином, аторвастатином и правастатином.

Эзитимиб может увеличивать МНО (Международное Нормализованное Отношение) в случае одновременного применения с непрямыми антикоагулянтами (флуиндионом или варфарином).

Аналоги

Аналогами Отрио являются Эзетрол, Инеджи, Липобон.

Сроки и условия хранения 

Беречь от детей. Хранить при температуре не более 25 °С.

Срок годности таблеток – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Отрио

Отзывов об Отрио очень мало, но из сообщений об аналогичном препарате с тем же действующим компонентом известно, что данное лекарственное вещество очень хорошее и отлично справляется с основной задачей – снижением концентрации плохого холестерина в крови.

Основным недостатком, по словам пациентов, является стоимость Отрио, так как она постоянно растет, а таблетки рекомендуется принимать регулярно.Начало формы

Цена на Отрио в аптеках

Цена на Отрио 10 мг (30 таблеток в упаковке) составляет 440–460 руб.