Оксалиплатин

Оксалиплатин – лекарственный препарат противоопухолевого действия.

Форма выпуска и состав

Оксалиплатин выпускается в следующих лекарственных формах:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: бесцветная прозрачная жидкость (по 25 мл в темных прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 30 мл, укупоренных резиновой пробкой и запечатанных алюминиевыми колпачками с flip-off дисками, в картонной пачке 1 флакон; по 50 мл в темных прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 60 мл, укупоренных резиновой пробкой и запечатанных алюминиевыми колпачками с flip-off дисками, в картонной пачке 1 флакон; для стационаров – в картонных коробках с картонными разделителями по 20, 25, 35 или 100 флаконов);
• лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета (по 50 мг в стеклянных флаконах вместимостью 20 мл или 50 мл, в картонной пачке 1 флакон; по 100 мг в стеклянных флаконах вместимостью 50 мл или 100 мл, в картонной пачке 1 флакон; для стационаров – в картонных коробках по 15 или 40 флаконов с дозировкой 50 мг; по 12 или 15 флаконов с дозировкой 100 мг).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Оксалиплатина.

Состав на 1 мл концентрата:

• активное вещество: оксалиплатин – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций.

Состав на 1 флакон с лиофилизатом:

• активное вещество: оксалиплатин – 50 мг или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин – противоопухолевое средство, которое относится к классу производных платины. В данном веществе атомы платины образуют комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатом. Препарат обладает широким спектром цитотоксического действия. Он проявляет свою активность на различных моделях опухолей, которые устойчивы к цисплатину как в условиях in vivo, так и в условиях in vitro. В составе комбинированного лечения с фторурацилом проявляется синергизм цитотоксического действия.

Гипотеза о взаимодействии биотрансформированных водных производных оксалиплатина с ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислотой) путем образования межтяжевых и внутритяжевых мостиков была подтверждена при изучении механизма действия препарата. В результате образования подобных мостиков подавляется синтез ДНК, что и обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика

В условиях in vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и к концу введения в дозе 85 мг/м² (через 2 ч) уже не обнаруживается в плазме крови. Около 15% введенной дозы присутствует в крови посредством связывания с альбуминами, остальная часть платины (примерно 85%) быстро распределяется по тканям или выводится с мочой в течение первых 48 ч.

На 5-й день примерно 54% всей дозы препарата обнаруживается в моче, в кале присутствует менее 3%.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс оксалиплатина значительно снижается (с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час). Данные о влиянии тяжелой почечной недостаточности на значение клиренса платины отсутствуют.

Показания к применению

• колоректальный рак с метастазами (в комбинации с кальция фолинатом/фторурацилом);
• колоректальный рак с метастазами (как препарат первой линии в комбинации с бевацизумабом и кальция фолинатом/фторурацилом);
• рак ободочной кишки III стадии (по классификации Дьюка – стадия C) – адъювантное лечение после радикальной резекции первичной опухоли (в составе комбинированной терапии с кальция фолинатом/фторурацилом);
• рак яичников (как препарат второй линии терапии).

Противопоказания

Абсолютные:

• периферическая нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• миелосупрессия (число тромбоцитов менее 100 000/мкл и/или нейтрофилов менее 2000/мкл) до начала первого курса терапии;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• гиперчувствительность к компонентам препарата или другим производным платины.

Относительные (Оксалиплатин применяют с осторожностью):

• тяжелые нарушения функции почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин);
• наличие факторов риска удлинения интервала QT или указания в анамнезе на удлинение интервала QT;
• одновременный прием препаратов, которые потенциально способны вызвать рабдомиолиз.

Оксалиплатин, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Оксалиплатина вводят внутривенно капельно в виде инфузий продолжительностью от 2 до 6 ч. Дополнительная гипергидратация не требуется.

Если препарат применяют в составе комбинированного лечения совместно с фторурацилом, то сначала вводят оксалиплатин, а если в комплексе с бевацизумабом, то инфузия оксалиплатина выполняется после введения бевацизумаба.

Препарат используют только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендуемый режим дозирования:

• метастатический колоректальный рак: по 85 мг/м² поверхности тела внутривенно один раз в 2 недели (в комбинации с кальция фолинатом, фторурацилом или бевацизумабом). раствор вводят до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности;
• адъювантное лечение рака ободочной кишки: по 85 мг/м² поверхности тела внутривенно один раз в 2 недели (в комбинации с кальция фолинатом или фторурацилом) в течение 6 месяцев (12 циклов);
• рак яичников: по 85 мг/м² поверхности тела один раз в 2 недели в составе комбинированного лечения с другими химиотерапевтическими средствами или в монотерапии.

Режимы дозирования кальция фолината, фторурацила и бевацизумаба устанавливаются в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Рекомендации по режиму введения и коррекции дозы Оксалиплатина

При гематологических нарушениях (если количество тромбоцитов менее 5000/мкл и/или нейтрофилов менее 1500/мкл) следующий курс лечения откладывают до тех пор, пока не будут восстановлены лабораторные показатели.

У пациентов с тромбоцитопенией 3–4 степени (количество тромбоцитов менее 50 000/мкл), нейтропенией 3–4 степени (количество нейтрофилов менее 1000/мкл), а также диареей 4 степени токсичности дозу Оксалиплатина при последующих введениях уменьшают с 85 мг/м² до 65 мг/м² (при лечении рака яичников и диссеминированного колоректального рака) и с 85 мг/м² до 75 мг/м² (при адъювантном лечении колоректального рака дополнительно к стандартному уменьшению дозы фторурацила, если применяется комбинированная терапия).

Пациентам, у которых в процессе вливания раствора или в течение нескольких часов после окончания 2 часовой инфузии возникает острая гортанно-глоточная дизестезия, рекомендуется увеличить время следующей процедуры до 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы Оксалиплатина при возникновении нейротоксичности:

• наличие симптомов нейротоксичности с болью, продолжительностью более 7 дней, и парестезия без функциональных нарушений, сохраняющаяся до следующего цикла: необходимо снизить последующую дозу оксалиплатина с 85 мг/м² до 65 мг/м² (при лечении рака яичников и диссеминированного колоректального рака) и с 85 мг/м² до 75 мг/м² (при адъювантном лечении колоректального рака);
• парестезия с функциональными нарушениями, сохраняющаяся до следующего цикла: оксалиплатин следует отменить (возобновление терапии возможно после того, как выраженность симптомов нейротоксичности будет снижена).

При возникновении мукозитов и/или стоматита 2-й степени токсичности и выше лечение препаратом должно быть приостановлено до уменьшения проявлений токсичности или их полного купирования.

При легких нарушениях функции почек, а также легких и умеренных нарушениях функции печени коррекция дозы Оксалиплатина не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести лечение препаратом начинают с дозы 65 мг/м², тщательно контролируя функцию почек. Данных по применению оксалиплатина при тяжелых нарушениях функции почек и/или печени нет.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) Оксалиплатин применяют в обычных дозах.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

При приготовлении раствора, а также при его введении нельзя использовать оборудование и иглы, содержащие алюминий.

Оксалиплатин не следует разбавлять и растворять в 0,9% растворе хлорида натрия и смешивать с хлоридсодержащими и другими щелочными (солевыми) растворами.

Для приготовления раствора для инфузий к концентрату добавляют 250–500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора должна быть не менее 0,2 мг/мл.

При использовании Оксалиплатина в форме лиофилизата применяют следующую схему для разведения:

• дозировка 50 мг: флаконы вместимостью 20 мл – 10 мл растворителя; флаконы вместимостью 50 мл – 20 мл растворителя;
• дозировка 100 мг: флаконы вместимостью 50 мл – 20 мл растворителя; флаконы вместимостью 100 мл – 40 мл растворителя.

В качестве растворителя можно использовать 5% раствор декстрозы или воду для инъекций. Далее восстановленный препарат разбавляют по описанной выше схеме (добавляют 250–500 мл 5% раствора декстрозы).

Приготовленный раствор рекомендуется использовать сразу же. Он остается стабильным в течение 24 ч при температуре +2…+8 °С. При появлении осадка или замутнения раствор следует утилизировать.

Раствор оксалиплатина нельзя смешивать в одной инфузионной системе с другими лекарственными средствами, особенно кальция фолинатом и фторурацилом. Запрещено вводить неразбавленный концентрат.

Побочные действия

При применении Оксалиплатина в составе комбинированной терапии с кальция фолинатом/фторурацилом могут возникать побочные эффекты со стороны следующих систем и органов:

• пищеварительная система: очень часто – рвота, тошнота, запор или диарея, боли в животе, мукозит или стоматит; часто – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсические расстройства, кровотечение из прямой кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко – панкреатит, колит, в том числе псевдомембранозный;
• гепатобилиарная система: очень редко – вено-окклюзионная болезнь печени и связанные с ней узловая регенеративная гиперплазия, пелиозный гепатит (бациллярный пурпурный гепатит) и фиброз перисинусоидальных пространств (проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности ферментов печени);
• обмен веществ и питание: очень часто – гипергликемия, анорексия; часто – низкий уровень кальция в крови;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – кровотечение из носа; часто – повышение артериального давления, приливы крови, тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен;
• дыхательная система: очень часто – одышка, кашель; часто – легочная эмболия, икота; редко – легочный фиброз, острое интерстициальное поражение легких (в крайне редких случаях со смертельным исходом);
• лимфатическая система и кровь: очень часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения (в том числе 3–4 степени); редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия;
• нервная система: очень часто – головная боль, нарушение вкусовых ощущений, острые нейросенсорные симптомы (преходящая дизестезия, гипестезия и парестезия; двоение в глазах, дисфония и афония, птоз, охриплость голоса, снижение остроты зрения, боли в глазах, сужение полей зрения, лицевые боли, невралгия тройничного нерва; мышечные спазмы, мышечные подергивания, спазм жевательных мышц, миоклонус, непроизвольные мышечные сокращения; атаксия, нарушение координации, нарушение равновесия и походки; дискомфорт/ощущение давления/боль/чувство сдавливания в грудной клетке или глотке; периферическая сенсорная нейропатия, парестезия или дизестезия конечностей); часто – менингизм, головокружение; редко – исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, симптом Лермитта;
• психика: часто – бессонница, депрессия; нечасто – нервозность;
• органы чувств: редко – сужение полей зрения, преходящая потеря зрения, преходящее снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, глухота; нечасто – ототоксичность;
• костно-мышечная система: очень часто – боли в спине; часто – боль в костях, артралгия;
• мочевыделительная система: часто – дизурия, появление крови в моче; очень редко – острая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит, острый канальцевый некроз;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: очень часто – поражение кожи; часто – эритематозная сыпь, гипергидроз, патологическое выпадение волос, изменения со стороны ногтей, ладонно­-подошвенная эритродизестезия;
• иммунная система: очень часто – ринит, сыпь на коже (в том числе крапивная), конъюнктивит; часто – отек Квинке, бронхоспазм, ощущение болей в грудной клетке, падение артериального давления, анафилактический шок;
• паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – различные инфекции; часто – нейтропенический сепсис, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто – сепсис (в том числе с летальным исходом);
• данные инструментальных и лабораторных исследований: очень часто – гипербилирубинемия, повышение массы тела, повышение активности щелочной фосфатазы, печеночных ферментов и лактатдегидрогеназы; часто – снижение массы тела, повышение содержания креатинина в крови;
• прочие реакции: очень часто – лихорадка, астения, повышенная утомляемость, озноб, реакции в месте введения (гиперемия, боль, тромбоз, отек, воспаление и некроз окружающих тканей).

В ходе постмаркетингового применения были зарегистрированы побочные эффекты Оксалиплатина со стороны следующих систем и органов:

• пищеварительная система: частота неизвестна – язва 12-перстной кишки с потенциальными осложнениями (перфорация язвы, язвенное кровотечение), ишемия кишечника (в том числе с летальным исходом);
• сердечно-сосудистая система: частота неизвестна – удлинение интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелой желудочковой аритмии;
• дыхательная система: частота неизвестна – ларингоспазм;
• лимфатическая система и кровь: частота неизвестна – гемолитико-уремический синдром;
• нервная система: частота неизвестна – судороги;
• костно-мышечная система: частота неизвестна – случаи рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом;
• паразитарные и инфекционные заболевания: частота неизвестна – септический шок.

При использовании Оксалиплатина и кальция фолината/фторурацила в комбинации с бевацизумабом дополнительно к перечисленным выше побочным эффектам выявлены следующие нежелательные реакции: желудочно-кишечные перфорации, кровотечения, артериальная гипертензия, ухудшение заживления ран, протеинурия.

Передозировка

При передозировке оксалиплатина можно ожидать усиления выраженности побочных явлений.

Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Устанавливается строгий контроль гематологических показателей.

Особые указания

Введение Оксалиплатина должно осуществляться под наблюдением опытного врача. Необходимо постоянно контролировать возможные токсические эффекты препарата.

Один раз в неделю и перед каждым инфузионным введением раствора следует определять картину периферической крови и оценивать показатели функции печени и почек.

Перед началом каждого цикла лечения пациент должен проходить неврологическое обследование для своевременного выявления симптомов нейротоксичности. Признаки периферической сенсорной нейропатии, в частности локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями, могут отмечаться еще в течение 3 лет после окончания адъювантной терапии (следует предупреждать об этом пациентов).

При возникновении диспноэ, сухого кашля, хрипов или выявлении легочных инфильтратов на рентгене лечение препаратом необходимо приостановить (до уточнения диагноза и исключения интерстициального пневмонита).

Выраженная рвота или диарея, особенно возникающие при применении Оксалиплатина в комбинации с фторурацилом, могут вызывать дегидратацию, непроходимость кишечника, почечную недостаточность, гипокалиемию, паралитический илеус и метаболический ацидоз.

Если в анамнезе больного указаны аллергические реакции на соединения платины, необходимо особенно тщательно контролировать появление аллергических симптомов. При анафилактоидных и анафилактических реакциях введение оксалиплатина следует прекратить немедленно и начать соответствующую симптоматическую терапию. Дальнейшее применение препарата противопоказано.

При развитии сепсиса, ишемии кишечника, язвы 12-перстной кишки, нейтропенического сепсиса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, септического шока, гемолитико-уремического синдрома, удлинения интервала QT и рабдомиолиза введение Оксалиплатина следует прекратить.

Мужчины и женщины во время лечения препаратом должны использовать надежные методы контрацепции.

При попадании раствора для инфузий на слизистые оболочки и кожу их следует срочно промыть водой (так как препарат цитотоксичен).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения Оксалиплатином могут возникать побочные реакции, влияющие на скорость психомоторных реакций и координацию движений (например, головокружение, преходящая потеря зрения и др.). При появлении указанных нежелательных явлений пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом и другими потенциально опасными и сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Оксалиплатин противопоказан беременным женщинам, так как по результатам клинических исследований предполагается, что в терапевтических дозах он будет оказывать тератогенное действие и/или приводить к гибели плода.

Во время лечения, а также в течение 6 (для мужчин) и 4 (для женщин) месяцев после окончания терапии необходимо пользоваться надежными методами контрацепции.

Данные о проникновении оксалиплатина в грудное молоко отсутствуют. При необходимости проведения терапии в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Оксалиплатин противопоказан пациентам, не достигшим возраста 18 лет.

При нарушениях функции почек

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек Оксалиплатин применяют с осторожностью и в более низких начальных дозах.

Лекарственное взаимодействие

Салицилаты, паклитаксел, эритромицин, вальпроат натрия и гранисетрон не оказывают существенного влияния на связывание препарата с белками плазмы в условиях in vitro.

Не рекомендуется комбинация с алюминием, так как возможно образование осадка и уменьшение активности оксалиплатина.

Препарат фармацевтически несовместим с хлоридсодержащими и щелочными (солевыми) растворами, в том числе изотоническим раствором хлорида натрия.

Аналоги

Аналогами Оксалиплатина являются Гесседил, Оксатера, Окситан, Оксалиплатин медак, Оксалиплатин-Тева, Оксалиплатин-Эбеве, Оксалиплатин-РОНЦ, Оксалиплатин-Филаксис, Оксиплат, Платикад, Плаксат, Флатиплат, Тексалок, Элоксатин, Экзорум.

Сроки и условия хранения 

Хранить в темном месте при температуре не более 25 °С. Концентрат для приготовления раствора для инфузий нельзя замораживать.

Беречь препарат от детей.

Срок годности: концентрат для приготовления раствора для инфузий – 2 года; лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Оксалиплатине

В отзывах об Оксалиплатине пациенты делятся опытом применения противоопухолевого средства при лечении рака яичников и колоректального рака. Почти во всех случаях динамика положительная. Однако практически всегда во время введения препарата или после инфузии возникали побочные действия Оксалиплатина (тошнота, головная боль, слабость, заторможенность, бронхоспазм, боль в костях, покалывания в руках, нарушения вкуса и др.).

Цена на Оксалиплатин в аптеках

Предельные отпускные цены на Оксалиплатин, зарегистрированные производителем и указанные в реестре ЖНВЛП (Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов):

• лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1 флакон в упаковке: по 50 мг во флаконе – 4900 руб.; по 100 мг во флаконе – 9800 руб.;
• концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл, 1 флакон в упаковке: по 25 мл во флаконе – 6441,5 руб.; по 50 мл во флаконе – 12883 руб.

Актуальная розничная цена Оксалиплатина на сегодня неизвестна. Аналогичные препараты, например, Оксалиплатин Медак, можно купить за 1600–1700 руб. (флаконы по 50 мг) и 3380–3400 руб. (флаконы по 100 мг).