Нексавар

Нексавар – противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Нексавара – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: красные, круглой двояковыпуклой формы, на одной стороне таблетки выдавлено «200», на другой – логотип компании (в картонной пачке 4 блистера по 28 таблеток и инструкция по применению Нексавара).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: сорафениб – 200 мг (в форме тозилата сорафениба – 274 мг);
• вспомогательные компоненты: лаурилсульфат натрия – 1,7 мг, микрокристаллическая целлюлоза – 16 мг, кроскармеллоза натрия – 36,4 мг, стеарат магния – 2,55 мг, гипромеллоза 5 сР – 10,2 мг;
• оболочка: оксид железа красный – 0,27 мг, гипромеллоза 15 сР – 6 мг, диоксид титана – 1,73 мг, макрогол 3350 – 2 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Сорафениб – активное вещество Нексавара, является мультикиназным ингибитором, способствующим уменьшению пролиферации опухолевых клеток.

Установлено, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные (c-CRAF, BRAF и мутантная BRAF) и расположенные на поверхности клетки киназы (RET, KIT, FLT-3, PDGFR-β, VEGFR-1, -2 и -3). Предполагается, что некоторые из указанных киназ принимают участие в сигнальных системах опухолевой клетки и процессах апоптоза и ангиогенеза.

Сорафениб подавляет рост опухоли при дифференцированном раке щитовидной железы, почечно- и печеночно-клеточном раке.

Фармакокинетика

Средняя относительная биологическая доступность сорафениба после перорального приема составляет 38–49%. C_max (максимальная концентрация вещества) в плазме достигается примерно за 3 часа. При приеме одновременно с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность вещества примерно соответствует значению показателя при приеме натощак. В случае приема препарата с пищей с высоким содержанием жира наблюдается снижение биодоступности сорафениба (примерно на 29%).

При приеме сорафениба внутрь в дозах, которые превышают 400 мг 2 раза в день, средние C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») возрастают непропорционально.

Прием повторных доз сорафениба на протяжении 7 дней приводит к увеличению его накопления (в 2,5–7 раз) в сравнении с применением однократной дозы.

C_ss (равновесная концентрация) сорафениба в плазме крови достигается за 7 дней, соотношение C_max к C_min (минимальная концентрация вещества) – < 2.

Наиболее высокая экспозиция сорафениба отмечается у пациентов с раком щитовидной железы, хотя для всех видов опухолей характерна высокая вариабельность экспозиции. Клиническая значимость этого не установлена.

Сорафениб связывается с белками плазмы крови на уровне 99,5%.

Метаболизм вещества происходит преимущественно в печени окислением, опосредованным изоферментом CYP3A4, а также глюкуронированием, опосредованным UGT1A9.

Благодаря активности бактериальной глюкуронидазы конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте. Это позволяет неконъюгированному активному веществу реабсорбироваться. Сочетанное применение неомицина оказывает влияние на этот процесс (происходит уменьшение средней биодоступности сорафениба до 54%).

После достижения равновесного состояния на сорафениб приходится около 70–85%. Идентифицировано восемь метаболитов сорафениба, из них 5 – в плазме. Пиридин N-оксид – основной циркулирующий в плазме метаболит, обладает активностью, сходной с сорафенибом, она составляет примерно 9–16%.

После приема 100 мг сорафениба за 14 дней выводится 96% дозы, в т. ч. через кишечник – 77%, с мочой (в виде глюкуронидов) – 19%. В кале в виде неизмененного вещества определяется 51% от полученной дозы.

T_1/2 (период полувыведения) сорафениба – около 25–48 часов.

Влияние нарушения почечной функции на фармакокинетические параметры сорафениба не обнаружено. Фармакокинетика вещества у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд – Пью – класс С) не изучена.

Показания к применению

• печеночно-клеточный рак;
• метастатический почечно-клеточный рак;
• метастатический или местно-распространенный дифференцированный рак щитовидной железы, который проявляет резистентность к радиоактивному йоду.

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Нексавар назначается с осторожностью):

• перенесенный инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• кожные заболевания;
• повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
• артериальная гипертензия;
• сочетанное применение с доцетакселом и иринотеканом.

Нексавар, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Препарат принимают в промежутках между едой или вместе с пищей, содержащей умеренное либо низкое количество жира.

Рекомендуемая суточная доза – 400 мг 2 раза в день.

Терапию проводят до появления неприемлемого токсического воздействия сорафениба или до момента, пока клиническая эффективность сохраняется.

При появлении негативных побочных эффектов может потребоваться кратковременная остановка лечения либо снижение дозы Нексавара.

Коррекция дозы при метастатическом почечно- и печеночно-клеточном раке

Суточная доза, в зависимости от выраженности нарушений, может быть уменьшена до 400 мг 1 раз в день либо 1 раз в два дня.

При первой степени кожной токсичности, проявляющейся в виде онемения, дизестезии, парестезии, безболезненной отечности, эритемы или ощущения дискомфорта в подошвах ног либо ладонях, которые нормальной активности больного не препятствуют, применение Нексавара продолжают в сочетании с местной симптоматической терапией независимо от того, какой это по счету эпизод.

Вторая степень кожной токсичности характеризуется эритемой и отечностью ладоней либо подошв ног, которые протекают с ощущением дискомфорта и/или болью, что ограничивает нормальную активность.

Если это первый эпизод, применение Нексавара продолжают в сочетании с местной симптоматической терапией. При втором и третьем эпизодах, а также при отсутствии улучшения на протяжении семи дней симптоматического лечения первого эпизода Нексавар отменяется до тех пор, пока не будет купирована кожная токсичность, либо ее выраженность не уменьшится до состояния, характерного для первой степени токсичности.

После возобновления терапии дозу уменьшают до 400 мг 1 раз в день либо 1 раз в два дня.

В случае развития четвертого эпизода Нексавар отменяют.

Третья степень кожной токсичности характеризуется влажной десквамацией, изъязвлениями, волдырями, выраженной болью в подошвах ног или ладонях, выраженным дискомфортом, который не позволяет пациенту обслуживать себя либо выполнять профессиональные обязанности.

В случае первого или второго эпизода показана отмена Нексавара до момента, пока не будет купирована кожная токсичность, либо ее выраженность не уменьшится до первой степени.

После возобновления терапии дозу уменьшают до 400 мг 1 раз в день либо 1 раз в два дня.

В случае развития третьего эпизода Нексавар отменяют.

Коррекция дозы при дифференцированном раке щитовидной железы

В случае необходимости коррекции дозы ее уменьшают до 600 мг в день (принимают 2 таблетки, затем через 12 часов еще 1 таблетку).

По показаниям возможно дополнительное снижение дозы: 1 или 2 раза в день по 200 мг. Доза может быть увеличена в случае снижения выраженности нежелательных реакций (кроме гематологических).

Для первой степени кожной токсичности характерно онемение, парестезия, дизестезия, безболезненная отечность, ощущение дискомфорта либо эритема в ладонях или подошвах ног, при этом нормальной активности пациента это не препятствует. При любом по счету эпизоде лечение Нексаваром продолжают в сочетании с местной симптоматической терапией.

Вторая степень кожной токсичности характеризуется эритемой и отечностью подошв ног или ладоней, что сопровождается ощущением дискомфорта и/или болью, ограничивающими нормальную активность пациента.

Если симптомы отмечаются впервые, лечение Нексаваром продолжают в сочетании с местной симптоматической терапией.

При повторении эпизода или отсутствии улучшения после симптоматического лечения первого эпизода на протяжении 7 дней применение препарата приостанавливают. Возобновление его приема возможно после купирования кожной токсичности или снижения ее выраженности до первой степени токсичности.

При возобновлении применения Нексавара его дозу снижают.

Если отмечается четвертый эпизод, препарат отменяют.

Симптомы третьей степени кожной токсичности: изъязвления, влажная десквамация, волдыри, выраженная боль в подошвах ног или ладонях, выраженный дискомфорт, при котором пациент не может обслуживать себя и выполнять свои профессиональные обязанности.

При первом и втором появлении указанных признаков прием Нексавара приостанавливают до момента их купирования или снижения выраженности нарушений до первой степени. Возобновляют применение препарата в сниженной дозе.

В случае развития третьего эпизода терапия должна быть прекращена.

Побочные действия

Возможные побочные реакции, развитие которых отмечалось при проведении клинических испытаний и постмаркетинговых наблюдений (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; с неустановленной частотой – при фиксировании нарушений во время постмаркетингового применения либо при невозможности установить частоту развития):

• сердечно-сосудистая система: очень часто – кровотечения (в т. ч. кровоизлияние в головной мозг, кровотечения из дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта), повышение артериального давления; часто – приливы, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт и/или ишемия миокарда; нечасто – гипертонический криз; редко – удлинение интервала QT;
• система кроветворения: очень часто – лимфопения; часто – анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;
• дыхательная система: часто – дисфония, ринорея; нечасто – явления, имеющие схожесть с интерстициальными заболеваниями легких (включая интерстициальную пневмонию, воспаление легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, лучевой пневмонит, пульмонит);
• система пищеварения: очень часто – анорексия, рвота, диарея, тошнота, запор; часто – гастроэзофагеальный рефлюкс, ксеростомия, стоматит, глоссодиния, дисфагия, диспепсия; нечасто – холангит, холецистит, прободение желудочно-кишечного тракта, гастрит, панкреатит, повышение концентрации билирубина (включая желтуху); редко – лекарственный гепатит;
• кожа/кожные придатки: очень часто – кожный зуд, эритема, алопеция, кожная сыпь, сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто – гиперкератоз, фолликулит, эксфолиативный дерматит, акне, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, шелушение кожи; нечасто – многоформная эритема, экзема; с неустановленной частотой – токсический эпидермальный некролиз, лейкоцитокластический васкулит, возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса – Джонсона;
• иммунная система: нечасто – реакции повышенной чувствительности (в т. ч. кожные реакции и крапивница), анафилактические реакции; с неустановленной частотой – ангионевротический отек;
• нервная система: часто – дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия; нечасто – синдром задней обратимой энцефалопатии;
• мочевыделительная система: часто – протеинурия, почечная недостаточность; редко – нефротический синдром;
• эндокринная система: часто – гипотиреоз; нечасто – гипертиреоз;
• репродуктивная функция: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия;
• опорно-двигательный аппарат: очень часто – артралгия; часто – мышечные спазмы, миалгия; с неустановленной частотой – некроз челюсти, рабдомиолиз;
• орган слуха: часто – звон в ушах;
• лабораторные данные: очень часто – увеличение активности амилазы и липазы, гипофосфатемия; часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), гипокальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия; нечасто – гипонатриемия, дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение значений MHO и протромбина от нормального уровня;
• психика: часто – депрессия;
• другие: очень часто – повышение температуры тела, снижение веса, инфекции, повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (включая головную боль, боли в животе, ротовой полости, области опухоли); часто – гриппоподобный синдром, астения, воспаление слизистых оболочек.

При проведении клинических исследований у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы установлено, что у них нарушения в виде ладонно-подошвенной эритродизестезии, диареи, алопеции, снижения веса, повышения температуры тела, гипокальциемии, кератоакантомы/плоскоклеточного рака кожи наблюдаются заметно чаще в сравнении с пациентами с печеночно- и почечно-клеточным раком.

Передозировка

Основные симптомы: усиление побочных явлений, преимущественно кожных реакций и диареи.

Терапия: симптоматическая. Антидот неизвестен.

Особые указания

Нексавар нужно применять под наблюдением врача, у которого должен быть опыт проведения противоопухолевой терапии.

В период приема препарата периодически нужно осуществлять контроль показателей периферической крови (в т. ч. лейкоцитарной формулы и тромбоцитов).

Токсические реакции первой и второй степени тяжести проявляются преимущественно на протяжении первых 6 недель лечения. Наиболее часто отмечается ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь. Для лечения кожных токсических реакций могут применяться местные препараты, оказывающие симптоматическое действие.

Во время применения Нексавара зарегистрированы случаи развития артериальной гипертензии. Обычно это нарушение носит умеренный или легкий характер, наблюдается в начале лечения и поддается купированию стандартными гипотензивными средствами. В связи с этим в период терапии показано проведение регулярного мониторинга артериального давления. У пациентов со стойкой или тяжелой артериальной гипертензией, а также в случае появления гипертонических кризов даже на фоне адекватной антигипертензивной терапии нужно оценить целесообразность дальнейшего применения Нексавара.

Прием препарата увеличивает риск кровотечений. Тяжелые случаи отмечаются редко. Любое кровотечение, требующее медицинского вмешательства, является основанием для рассмотрения вопроса о прекращении приема Нексавара.

Поскольку существует высокая вероятность кровотечений, при дифференцированном раке щитовидной железы до назначения Нексавара показано местное лечение опухолевых инфильтратов пищевода, бронхов и трахеи.

При комбинированном применении с варфарином у некоторых больных редко отмечались эпизоды кровоточивости или повышение MHO (международного нормализованного отношения). При сочетанном назначении требуется регулярное определение следующих показателей: протромбиновое время, MHO, клинические признаки кровоточивости.

При необходимости хирургического вмешательства Нексавар следует временно отменить (мера предосторожности). Вопрос о возможности возобновления терапии решается индивидуально, исходя из клинической оценки адекватности заживления раны.

В случае возникновения инфаркта миокарда и/или ишемии Нексавар отменяется временно или постоянно.

Установлено, что терапия Нексаваром способствует удлинению интервала QT/QT_c, при этом вероятность развития желудочковых аритмий может возрастать. В связи с этим осторожность требуется при текущем удлинении интервала QT_c или при наличии риска развития такого состоянии, а именно:

• врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• терапия антрациклинами с применением высокой общей дозы;
• терапия некоторыми антиаритмическими препаратами или другими лекарственными средствами, ведущими к удлинению интервала QT;
• электролитные нарушения, в т. ч. гипокалиемия, гипомагниемия или гипокальциемия.

Такие пациенты нуждаются в периодическом контроле ЭКГ и измерении концентрации электролитов (калия, магния, кальция).

В случаях прободения желудочно-кишечного тракта Нексавар отменяют.

При дифференцированном раке щитовидной железы необходим контроль уровня ТТГ (тиреотропного гормона).

На фоне дифференцированного рака щитовидной железы рекомендовано проведение мониторинга концентрации кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с этим диагнозом, в особенности имеющих указания в анамнезе на гипопаратиреоз, отмечалось развитие более тяжелых и частых проявлений гипокальциемии в сравнении с пациентами с печеночно- и почечно-клеточным раком.

Необходима осторожность при сочетанном назначении Нексавара с лекарственными средствами, которые метаболизируются и/или выводятся главным образом при участии UGT1A1 (например, с иринотеканом).

Применение при беременности и лактации

Нексавар во время беременности/лактации не назначается, поскольку профиль безопасности не изучен.

Наступления беременности в период применения сорафениба необходимо избегать. Во время терапии и как минимум на протяжении 14 дней после ее окончания нужно применять надежные методы контрацепции.

Женщинам репродуктивного возраста следует учитывать потенциальную опасность сорафениба для плода, включающую тератогенность, эмбриотоксичность и проблемы с выживанием плода.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет препарат не назначается, поскольку профиль безопасности не изучен.

При нарушениях функции почек

Сведений по применению сорафениба при тяжелой почечной недостаточности (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) и у находящихся на гемодиализе пациентов нет.

При легких и умеренных нарушениях функции почек производить коррекцию дозы сорафениба не требуется.

При нарушениях функции печени

Применение сорафениба при гепатите и нарушениях печеночной функции класса С по классификации Чайлд – Пью не изучено.

При нарушениях функции печени классов А и В по классификации Чайлд – Пью производить коррекцию дозы сорафениба не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• индукторы CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, дексаметазон и препараты с содержанием экстракта травы зверобоя): метаболизм сорафениба может возрастать, что приводит к снижению его концентрации. При длительном сочетанном применении с рифампицином отмечается значимое уменьшение AUC сорафениба;
• субстраты CYP3A4 (варфарин): несмотря на отсутствие данных, свидетельствующих об изменении средних значений MHO и протромбинового времени, всем больным рекомендовано регулярно проводить определение MHO;
• паклитаксел + карбоплатин: происходит увеличение экспозиции сорафениба, паклитаксела и его активного метаболита – 6-ОН-паклитаксела (клиническое значение этого изменения неизвестно); фармакокинетические параметры карбоплатина не изменяются;
• капецитабин: отмечается увеличение экспозиции капецитабина и его метаболита (5-фторурацила), клиническое значение этого изменения неизвестно;
• доксорубицин, иринотекан: AUC доксорубицина, иринотекана и его метаболита возрастает, клиническое значение этого изменения неизвестно;
• доцетаксел: его AUC и C_max возрастают; сочетанное применение требует осторожности;
• неомицин: экспозиция сорафениба снижается, клиническое значение этого изменения неизвестно; предполагается, что влияние других антибактериальных препаратов будет определяться способностью снижать активность глюкуронидазы.

Аналоги

Аналогом Нексавара является Сорафениб-натив.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Нексаваре

Отзывы о Нексаваре свидетельствуют о его высокой эффективности. Рост опухоли чаще всего удается остановить. Побочные реакции обычно купируются симптоматическим лечением, однако в некоторых случаях от препарата приходится отказаться.

Цена на Нексавар в аптеках

Примерная цена на Нексавар (112 таблеток) составляет 124 575–153 985 рублей.