Мирклудекс Б

Мирклудекс Б – противовирусное лекарственное средство, активное в отношении гепатитов D (Hepatitis D virus, HDV) и B (Hepatitis B virus, HBV).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизированный порошок или пористая масса; белого или почти белого цвета (по 2 мг во флаконах нейтрального стекла, герметично укупоренных резиновыми лиофильными пробками и обжатых колпачками из алюминия с пластмассовой крышкой или без нее, на каждый флакон наклеена этикетка; в пачке картонной с перегородками или без них по 30 флаконов и инструкция по применению Мирклудекса Б).

Состав на 1 флакон:

• действующее вещество: булевиртид (свободный от уксусной кислоты) – 2 мг (в виде булевиртида ацетата – 2,21 мг);
• вспомогательные компоненты: карбонат натрия безводный – 145 мг; гидрокарбонат натрия – 2,18 мг; маннитол (D-маннит) – 54,55 мг; гидроксид натрия и хлористоводородная кислота – до нужного количества (q.s.).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мирклудекс Б относится к новому классу противовирусных средств, фармакологическая эффективность которых основывается на ингибировании проникновения в клетку HBV и HDV.

Действующее вещество Мирклудекса Б – булевиртид, является синтетическим аналогом липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), состоящего из 47 аминокислот и связанного на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия препарата обусловлен высокоспецифичным и стабильным связыванием с полипептидом NTCP/SLC10A1 (отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени транспортным белком), расположенным на поверхности гепатоцитов и используемым HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, булевиртид препятствует адсорбции вирионов в клеточную мембрану, блокируя тем самым заражение клетки вирусами HBV и HDV и дальнейшую их репликацию. Препарат нарушает жизненный цикл вирусов, препятствует образованию новых вирионов и их проникновению в здоровые клетки печени. Помимо уменьшения вирусной нагрузки, он обеспечивает снижение воспаления и цитолиза в печени, тем самым снижая сывороточную активность печеночных трансаминаз. Купирование воспаления замедляет развитие фиброза и цирроза печени, снижая вероятность связанных с ними осложнений.

Результативность противовирусного препарата Мирклудекс Б подтверждена данными доклинических и клинических исследований. В ходе проведения доклинических исследований, как in vivo, так и in vitro, было установлено селективное связывание булевиртида со зрелыми клетками паренхимы печени, экспрессирующими NCTP. При проведении экспериментов на животных, относящихся к биологическим видам, в организме которых подвержены экспрессии соответствующие рецепторы, после подкожной (п/к) инъекции булевиртид быстро абсорбировался в системный кровоток и избирательно распределялся в гепатоцитах. Исследование распределения показало, что пиковые концентрации и скорость выведения препарата значительно выше в паренхиме печени, чем в плазме крови. Противовирусную активность оценивали в экспериментальных исследованиях на клеточных культурах, проявляющих чувствительность к инфицированию HBV. Было обнаружено, что концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀), в зависимости от титра вируса и условий инкубирования клеточной культуры, варьировала в широком диапазоне 14,5–834 пмоль/л.
Клиническое изучение пациентов с хроническим гепатитом В с дельта-агентом (коинфекция) выявило дозозависимое понижение вирусной нагрузки (РНК HDV).

Биохимический ответ на терапию булевиртидом в виде снижения активности трансаминаз печени свидетельствует об уменьшении воспалительного процесса, а также риска прогрессирования цирроза и развития его осложнений, связанных с основным заболеванием. Более того, у части пациентов при комбинированной терапии Мирклудексом Б в суточной дозе 2 мг и пэгинтерфероном α-2а (пег-ИФН-α2а) была достигнута элиминация поверхностного антигена HBV – HBsAg (австралийского антигена).

Учитывая механизм действия булевиртида, развитие резистентности к нему вирусов маловероятно. В процессе экспериментальных и клинических исследований Мирклудекса Б на протяжении 24 недель и более установлено отсутствие появления к нему нечувствительности HDV и HBV.

Фармакокинетика

При п/к введении булевиртид быстро абсорбируется в системный кровоток. Время достижения максимальной концентрации (T_Cmax) в сыворотке крови после инъекции в дозе 2 мг составляет 30 мин. Биодоступность препарата высокая – 85%.

Для булевиртида характерна дозозависимая фармакокинетика, которая может быть описана двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения вещества. В результате однократного п/к введения в дозе 2 мг/сут максимальная концентрация (C_max) в сыворотке крови = 11,55 нг/мл, при многократных инъекциях = 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) после однократной и многократных инъекций в суточной дозе 2 мг составляет соответственно 45,84 и 88,25 нг×ч/мл.

Метаболизируется булевиртид (являясь линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот) посредством расщепления до аминокислот и дальнейшего распада до углекислого газа, воды, аммиака и прочих азотсодержащих веществ. С учетом специфического связывания со зрелыми гепатоцитами основная биотрансформация происходит в печени. Неизмененный булевиртид не подвержен почечной элиминации. Средний период полувыведения (Т_1/2) варьирует от 3 до 8 ч. В случае увеличения разовой и кумулятивной дозы отмечается тенденция к возрастанию Т_1/2 и, соответственно, к уменьшению общего клиренса.

Фармакокинетика Мирклудекса Б у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не изучалась.

Отсутствуют данные по фармакокинетике Мирклудекса Б у педиатрических пациентов и больных пожилого возраста старше 65 лет.

Показания к применению

Мирклудекс Б применяют для терапии взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом D (хроническим гепатитом В с дельта-агентом).

Противопоказания

• цирроз печени в фазе декомпенсации (т. к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов с декомпенсированным циррозом печени классов В и С по шкале Чайлда – Пью);
• почечная недостаточность (т. к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности применения препарата);
• период беременности и грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• установленная гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам Мирклудекса Б.

Мирклудекс Б, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор, приготовленный из лиофилизата Мирклудекс Б, вводят под кожу в переднюю поверхность бедра, область плеча, переднюю брюшную стенку.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых пациентов: 2 мг за 1 введение.

Мирклудекс Б вводят п/к 1 раз в сутки, в одно и то же время, ежедневно. Место каждой последующей инъекции необходимо менять, вводя раствор в область отсутствия местной реакции на инъекцию.

Каждый флакон с лиофилизатом, как и шприц, которым вводили раствор, предназначен только для однократного применения.

Поскольку на сегодня данные по безопасности и эффективности использования Мирклудекса Б доступны только на период 48 недель, применять препарат рекомендуется исключительно в течение этого срока. По мере поступления новых результатов клинических наблюдений возможно увеличение продолжительности курса.

При пропуске текущей дозы, если прошло не более четырех часов от запланированного времени инъекции, пациенту следует немедленно ввести пропущенную дозу и далее вернуться к обычному режиму введения раствора в установленное время. Когда прошло более четырех часов, пропущенную дозу вводить не следует, дальнейшие инъекции проводят как обычно, на следующий день в установленное время, в дозе 2 мг, не удваивая.

Для приготовления раствора Мирклудекс Б к содержимому флакона добавляют 1 мл воды для инъекций, после чего флакон осторожно встряхивают, пока лиофилизат не растворится полностью. Свежеприготовленный раствор применяют немедленно.

До начала терапии врач обязан проинформировать пациентов и ухаживающих за ними лиц о правилах приготовления раствора, подготовке к инъекции, требованиях утилизации использованных флаконов, шприцев и игл.

Лица, осуществляющие введение раствора, должны сразу обратиться к врачу, если случайно укололи иглой себя или больного после проведения инъекции. Использованный шприц требуется закрыть защитным колпачком и утилизировать в соответствии с указаниями специалиста.

Побочные действия

Клинический опыт применения Мирклудекса Б показал хорошую переносимость препарата. Наиболее частые нежелательные реакции: легкой и средней степени тяжести отклонения от нормы лабораторных показателей, в основном обратимые, а также легкой степени тяжести реакции в месте инъекции, проходящие самостоятельно.

Нежелательные побочные реакции со стороны органов и систем человека, развитие которых наблюдалось в ходе клинических исследований булевиртида:

• кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, ретикулоцитопения, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, лимфопения, увеличение МНО (Международного нормализованного отношения);
• центральная и периферическая нервная система: головокружение, головная боль, сонливость, слабость;
• пищеварительный тракт: вздутие живота, тошнота;
• гепатобилиарная система: рост уровня в крови желчных кислот; рост активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы, липазы; увеличение содержания билирубина;
• мочевая система: повышение концентрации креатинина в крови;
• кожа и подкожные ткани: повышенная потливость, эритема;
• опорно-двигательная система: мышечный спазм, суставная боль;
• иммунная система: реакции гиперчувствительности;
• общие расстройства: астения, инфицирование дыхательных путей, гриппоподобный синдром, одышка;
• местные реакции: покраснение, зуд, гематома, реакция в месте инъекции;
• прочие реакции: обострение вирусного гепатита после отмены Мирклудекса Б.

Передозировка

До настоящего времени данные о случаях острой передозировки Мирклудекса Б не поступали.

Специфический антидот булевиртида неизвестен.

Во время первого введения раствора важно тщательно контролировать состояние больного.

Особые указания

В ходе клинических исследований было установлено, что после завершения терапии Мирклудексом Б отмечается рост активности АЛТ, который предположительно может быть вызван реактивацией вируса HDV вследствие отмены препарата, что нередко наблюдается при применении противовирусных препаратов.

Прекращение курса терапии Мирклудексом Б может вызвать реактивацию HBV-инфекции и повышение в сыворотке крови уровня печеночных трансаминаз. Вследствие этого после отмены препарата необходим контроль вирусной нагрузки HBV и активности печеночных ферментов, а также оценка целесообразности лечения для подавления HBV-инфекции.

Во время применения препарата в крови был отмечен бессимптомный и обратимый рост концентрации желчных кислот. Такая реакция предсказуема, связана она с механизмом действия булевиртида, а именно специфическим ингибированием NTCP – переносчика конъюгированных желчных кислот.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Поскольку при терапии Мирклудексом Б вероятно развитие головокружения, пациентам, управляющим автотранспортными средствами и работающим со сложными механизмами, следует соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

Специальные клинические исследования эффективности и безопасности применения булевиртида для терапии беременных и кормящих грудью женщин не проводились.

Мирклудекс Б противопоказано назначать во время вынашивания и грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность препарата для лечения детей и подростков младше 18 лет не установлены. Противопоказано применение Мирклудекса Б у этой возрастной категории пациентов.

При нарушениях функции почек

Терапия препаратом при почечной недостаточности противопоказана, поскольку отсутствуют сведения об эффективности и безопасности его применения у этой категории пациентов.

При нарушениях функции печени

Терапия препаратом при декомпенсированном циррозе печени (классы В и С по шкале Чайлда – Пью) противопоказана, поскольку отсутствуют сведения об эффективности и безопасности его применения у этой категории пациентов.

По данным клинических исследований, пациентам с компенсированным циррозом печени [при концентрации АЛТ, превышающей ВГН (верхнюю границу нормы) не более чем в 10 раз], а также с печеночной недостаточностью класса A по шкале Чайлда – Пью (≤ 6 баллов) коррекция дозы Мирклудекса Б не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Отсутствуют данные о применении Мирклудекса Б для терапии пожилых пациентов старше 65 лет.

Лекарственное взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие булевиртида с препаратами для терапии гепатита В, в т. ч. аналогами нуклеотидов/нуклеозидов и пег-ИФН-α2а, изучено недостаточно.

In vitro клинически значимого влияния булевиртида на активность ферментов цитохрома Р₄₅₀ не выявлено, опосредованное этими ферментами лекарственное взаимодействие с Мирклудексом Б маловероятно.

При одновременном применении тенофовира в дозе 300 мг и Мирклудекса Б клинически значимого изменения их фармакокинетики не выявлено, предполагается, что данные препараты безопасно комбинировать без модификации доз. Оценка почечной элиминации тенофовира в течение 24 ч проводилась при монотерапии и при совместном применении с булевиртидом (состояние равновесия), но поскольку последний не выводится почками, он не изменяет количество выводимого с мочой тенофовира.

При комбинированном применении Мирклудекса Б с пег-ИФН-α2а не наблюдалось изменений частоты и тяжести побочных реакций, по сравнению с применением этих препаратов в виде монотерапии.

Аналоги

Аналогами Мирклудекса Б являются Интрон А, Зеффикс, Пегасис, Себиво и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °С в месте, защищенном от света. Беречь от детей. Допускается замораживание лиофилизата.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мирклудексе Б

В мире насчитывается до 25 млн больных, инфицированных вирусом гепатита D (гепатита В с дельта-агентом), который зачастую вызывает более тяжелые поражения печени, к тому же быстро прогрессирующие. Мирклудекс Б, по отзывам специалистов, является перспективным препаратом нового поколения для терапии данного заболевания. Он был официально зарегистрирован в России менее года назад (в ноябре 2019 г), а профильную терапию начали проводить только с мая 2020 г. Поэтому в настоящее время еще нет оценки Мирклудекса Б от пациентов.

Цена на Мирклудекс Б в аптеках

Цена Мирклудекса Б, лиофилизата для приготовления раствора для п/к введения, по 2 мг во флаконах, в упаковке 30 флаконов, составляет 168 900 руб.