Мимпара

Мимпара – лекарственное средство антипаратиреоидного действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, оболочка светло-зеленого цвета, на одной из сторон нанесена маркировка «AMG», на другой стороне цифры, соответствующие дозировке таблеток – «30», «60» или «90» [по 14 шт. в блистерах из фторполимерной пленки Aclar (Аклар) / поливинилхлорида (ПВХ) / поливинилацетата (ПВА) и алюминиевой фольги, на которую термочернилами нанесена защитная цветная полоса; в пачке из картона, оснащенной двумя прозрачными защитными этикетками контроля первого вскрытия с продольной цветной полосой, находятся 1, 2 или 6 блистеров и инструкция по применению Мимпары].

Состав на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

• действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид – 33,06/66,12/99,18 мг (в пересчете на цинакальцет – 30/60/90 мг);
• вспомогательные компоненты: прежелатинизированный крахмал кукурузный – 12,02/24,04/36,06 мг; МКЦ (целлюлоза микрокристаллическая) – 121,82/243,64/365,46 мг; повидон – 3,68/7,36/11,04 мг; кросповидон – 7,62/15,24/22,86 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,9/1,8/2,7 мг; магния стеарат – 0,9/1,8/2,7 мг; воск карнаубский – 0,018/0,036/0,054 мг;
• пленочная оболочка: Опадрай II зеленый (оксид железа желтый – 1,84%; алюминиевый лак индигокармин – 2,78%; триацетин – 8%; диоксид титана – 19,38%; гипромеллоза 15сР – 28%; лактозы моногидрат – 40%) – 7,2/14,4/21,6 мг; Опадрай прозрачный (макрогол-400 – 9,1%; гипромеллоза 6сР – 90,9%) – 2,7/5,4/8,1 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество в составе Мимпары – цинакальцет, оказывает кальциймиметическое действие, непосредственно снижая уровень паратиреоидного гормона (ПТГ).

Расположенные на поверхности главных клеток паращитовидных желез кальций-чувствительные рецепторы – главные регуляторы секреции ПТГ. Цинакальцет повышает чувствительность данных рецепторов к внеклеточному кальцию, уменьшение уровня ПТГ сопровождается снижением концентрации кальция в сыворотке крови.

Уровень ПТГ коррелирует с содержанием цинакальцета и вскоре после приема Мимпары начинает уменьшаться, достигая минимального значения спустя 2–6 ч после приема дозы, что соответствует достижению максимальной концентрации (C_max) цинакальцета. После этого в течение 12 ч с момента приема препарата концентрация ПТГ начинает возрастать по мере снижения содержания цинакальцета. Затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном уровне до конца суточного интервала, при условии приема препарата 1 раз в сутки. В клинических исследованиях Мимпары концентрация ПТГ измерялась в конце интервала дозирования.

Сывороточная концентрация кальция по достижении стабильной фазы сохраняется на постоянном уровне все время между приемами Мимпары.

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ)

Для изучения фармакологических свойств цинакальцета при терапии ВГПТ были проведены три двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, каждое продолжительностью шесть месяцев. В них в том числе принимали участие 1136 пациентов с неконтролируемой формой ВГПТ с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе.

В начале трех исследований средние показатели концентрации интактного ПТГ (иПТГ) в группах цинакальцета и плацебо соответственно составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л). При этом витамин D до включения в исследование принимали 66% пациентов, а препараты, связывающие фосфаты, – более 90%.

В группе пациентов, принимающих цинакальцет, было зарегистрировано значительное снижение концентрации иПТГ, кальций-фосфорного произведения (Ca×P), а также сывороточного содержания кальция и фосфора, в сравнении с группой плацебо, в которой больные получали стандартное лечение. Сниженные уровни иПТГ и Ca×P поддерживались на протяжении 12 месяцев лечения. Цинакальцет способствовал их снижению, уменьшал содержание кальция и фосфора в сыворотке независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca×P, назначенного режима диализа (перитонеальный в сравнении с гемодиализом), продолжительности процедуры, и от того, применялся или нет витамин D.

Уменьшение концентрации ПТГ ассоциировалось с клинически незначимым понижением уровней таких маркеров костного метаболизма, как специфическая костная щелочная фосфатаза (ЩФ), N-телопептиды, обновление костной ткани и костного фиброза. По результатам ретроспективного анализа, собранного с помощью метода Каплана – Мейера по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований пула данных, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий в группе цинакальцета были ниже, чем в контрольной.

В предварительных исследованиях группы пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и ВГПТ, не находящихся на диализе, было выявлено, что цинакальцет снижал концентрацию ПТГ таким же образом, как и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) и ВГПТ, находящихся на диализе. Тем не менее для больных с почечной недостаточностью в преддиализной стадии цели терапии, ее безопасность и эффективность, а также оптимальные дозировки установлены не были. Кроме того, по результатам данных изысканий было установлено, что при ХБП у пациентов, не находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, риск развития гипокальциемии больше, чем при терминальной стадии почечной недостаточности у находящихся на диализе пациентов, получающих цинакальцет. Это может быть связано с более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ПГП)

В ходе проведения основного исследования 46 пациентов (29 человек с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 17 человек – с ПГП, у которых паратиреоидэктомия противопоказана / не дала результатов) принимали цинакальцет длительно, до 3 лет (в среднем при карциноме паращитовидной железы – 328 дней и при ПГП – 347 дней).

Для достижения основной цели – снижения сывороточной концентрации кальция в крови на ≥ 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л) – использовали режим дозирования от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. При карциноме паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5–3,1 ммоль/л), в то время как у больных с ПГП данный показатель снизился с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2–2,6 ммоль/л). У 62% пациентов (18 человек из 29) с карциномой паращитовидной железы и 88% (15 из 17) с ПГП было достигнуто снижение сывороточной концентрации кальция не менее чем на 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л).

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики цинакальцета:

• абсорбция: максимальная плазменная концентрация (C_max) после приема внутрь достигается спустя 2–6 ч. Абсолютная биодоступность вследствие применения препарата натощак, определенная на основании сравнения результатов ряда исследований, составляла ~ 20–25%. Прием Мимпары вместе с пищей повышает биодоступность цинакальцета на ~ 50–80%, независимо от содержания в рационе жиров. Увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и C_max происходит почти линейно, при условии приема препарата 1 раз в сутки в диапазоне доз 30–180 мг. Высокие суточные дозы (более 200 мг) обеспечивают насыщение абсорбции, по всей вероятности, вследствие плохой растворимости вещества. Со временем фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются;
• распределение: стационарная концентрация в крови (C_ss) достигается на протяжении семи дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой объем распределения (V_d) – около 1000 л, что свидетельствует о широком распределении по тканям и органам. Примерно на 97% вещество связывается с белками плазмы и на минимальном уровне распределяется в эритроцитах;
• метаболизм: происходит преимущественно при участии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 клиническими методами не подтверждена). Основные обнаруженные в крови метаболиты неактивны. По результатам исследований in vitro, цинакальцет – мощный ингибитор CYP2D6, но при концентрациях, которые достигались в клинических условиях, он не подавлял активность других изоферментов цитохрома, таких как CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Цинакальцет, меченный радиоизотопным методом, после введения здоровым добровольцам в дозе 75 мг подвергался скорому и значительному окислению с последующей конъюгацией;
• экскреция: уменьшение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный с периодом полувыведения (T_1/2) ~ 6 ч и окончательный, T_1/2 которого составляет от 30 до 40 ч. Метаболиты по преимуществу выводятся посредством мочевыделительной системы – до 80% дозы, в кале обнаруживается до 15%.

Фармакокинетические особенности у пациентов различных групп:

• пожилой возраст: связанных с возрастом клинически значимых различий при терапии препаратом не наблюдалось;
• почечная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени; пациенты, находящиеся на гемодиализе / перитонеальном диализе: фармакокинетический профиль цинакальцета сопоставим с таковым у здоровых добровольцев;
• печеночная недостаточность: легкая степень – не оказывает значимого влияния на фармакокинетику цинакальцета. Умеренная и тяжелая степень (в сравнении с группой с нормальной функцией печени) – средние показатели AUC соответственно примерно в 2 и 4 раза выше; средний T_1/2 увеличивается соответственно на 33% и 70%. Нарушения функции печени на степень связывания вещества с белками плазмы не влияют. В связи с тем, что для каждого пациента подбор доз проводится на основании индивидуальных параметров эффективности и безопасности, при печеночной недостаточности дополнительная коррекция дозы не требуется;
• половая принадлежность: у женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Индивидуальный подбор доз не требует дополнительной коррекции режима дозирования в зависимости от пола пациента;
• педиатрические пациенты: у детей и подростков, не достигших 18-летнего возраста, фармакокинетика цинакальцета не изучалась;
• никотиновая зависимость: у курящих пациентов клиренс цинакальцета выше, чем у некурящих, что может быть связано с индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Когда пациент во время терапии бросает/начинает курить, изменение плазменной концентрации цинакальцета может потребовать коррекции дозы.

Показания к применению

• ВГПТ у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе – в том числе в составе комбинированного лечения, включающего препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D;
• карцинома паращитовидных желез и ПГП у пациентов, для которых паратиреоидэктомия противопоказана/нерезультативна – с целью снижения выраженности гиперкальциемии.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит Lapp лактазы, нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• сывороточная концентрация кальция в крови (с поправкой на альбумин) меньше нижнего предела нормального диапазона;
• лактационный период;
• гиперчувствительность к цинакальцету и вспомогательным компонентам препарата.

Относительные противопоказания (таблетки Мимпара следует принимать, соблюдая осторожность): беременность; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести; наличие факторов риска удлинения интервала QT (диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT).

Мимпара, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Мимпара предназначены для приема внутрь. Их необходимо проглатывать целиком, не деля и не разжевывая, во время приема пищи или вскоре после еды.

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ)

Для взрослых и пожилых пациентов старше 65 лет рекомендуется начинать прием Мимпары с суточной дозы 30 мг, принимать таблетку следует один раз в сутки. Титрование дозы необходимо проводить один раз в 2–4 недели, до достижения максимальной суточной дозы – 180 мг, принимаемой один раз в сутки. Она должна обеспечить пациентам на диализе целевую концентрацию ПТГ от 150 до 300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), рассчитанную по концентрации иПТГ. Определение концентрации ПТГ проводят не ранее чем через 12 часов после приема Мимпары. Ее оценка осуществляется с учетом современных рекомендаций.

ПТГ в процессе терапии определяют спустя 1–4 недели после начала курса или коррекции дозы. Мониторинг уровня ПТГ при приеме поддерживающей дозы проводится один раз в 1–3 месяца. Концентрацию ПТГ допускается определять по содержанию иПТГ или биПТГ (биоинтактного ПТГ); прием Мимпары соотношения между иПТГ и биПТГ не изменяет.

В период титрования доз необходим частый мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, начиная с 1 недели после начала курса или коррекции дозы Мимпары. По достижении целевой концентрации ПТГ пациента переводят на поддерживающую дозу, а уровень кальция в сыворотке крови оценивают с периодичностью один раз в месяц. Когда сывороточная концентрация кальция в крови опускается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, в т. ч. коррекцию сопутствующего лечения.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ПГП)

Для взрослых и пожилых пациентов старше 65 лет рекомендуется начинать прием Мимпары с дозы 30 мг два раза в сутки. Титрование дозы необходимо проводить один раз в 2–4 недели, увеличивая дозу следующим образом: два раза в сутки по 30 мг; два раза в сутки по 60 мг; два раза в сутки по 90 мг; три-четыре раза в сутки по 90 мг (по мере возникновения необходимости, для снижения уровня кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона либо ниже). В ходе клинических исследований препарат применяли в дозе 90 мг четыре раза в сутки (максимальная суточная доза – 360 мг). Концентрацию кальция в сыворотке определяют через 1 неделю после начала курса и после каждого шага коррекции дозы.

По достижении целевой концентрации ПТГ пациента переводят на поддерживающую дозу, а уровень кальция в сыворотке крови оценивают с периодичностью один раз в 2–3 месяца. По завершении периода титрования до максимальной дозы мониторинг сывороточной концентрации кальция проводят периодически.

В случае невозможности достижения клинически значимого снижения концентрации кальция в сыворотке крови при использовании поддерживающей дозы поднимается вопрос о завершении терапии препаратом.

Побочные действия

Согласно имеющимся данным плацебо-контролируемых исследований и неконтролируемых исследований, у пациентов, получавших цинакальцет для терапии ВГПТ, карциномы паращитовидной железы и ПГП, наиболее распространенными нежелательными побочными реакциями были тошнота и рвота (преимущественно легкой/средней степени тяжести и преходящего характера). Эти реакции также служили наиболее частыми причинами отмены терапии.

Перечень нежелательных побочных эффектов со стороны систем и органов, которые в плацебо-контролируемых исследованиях и неконтролируемых исследованиях при анализе причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств расценивались по меньшей мере как возможно связанные с применением цинакальцета (очень часто – более 1/10; часто – более 1/100 и менее 1/10; нечасто – более 1/1000 и менее 1/100; редко – более 1/10 000 и менее 1/1000; очень редко – менее 1/10 000; частота неизвестна – имеющиеся данные не позволяют точно оценить частоту развития побочных эффектов):

• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности;
• метаболизм и прием пищи: часто – анорексия, уменьшение аппетита;
• нервная система: часто – судороги, парестезии, головокружение, головная боль;
• сердечно-сосудистая система: часто – гипотензия; частота неизвестна – удлинение интервала QT, желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии, ухудшение течения сердечной недостаточности;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – одышка, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;
• желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота/рвота; часто – боль в животе, диспепсия, диарея, боль в верхней части живота, запор;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь;
• скелетная мускулатура и соединительные ткани: часто – мышечный спазм, миалгия, боль в спине;
• общие нарушения, реакции на прием Мимпары: часто – астения;
• лабораторные показатели: часто – гипокалиемия, гипокальциемия, снижение уровня тестостерона.

Передозировка

Для пациентов, находящихся на диализе, безопасными являются дозы, титрованные до 300 мг, при условии приема 1 раз в сутки.

Симптомом передозировки цинакальцета может стать гипокальциемия, при подозрении на передозировку необходим контроль концентрации кальция для ее своевременного выявления.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Гемодиализ неэффективен, потому что цинакальцет обладает высокой степенью связывания с белками плазмы.

Особые указания

В результате применения Мимпары в рутинной практике наблюдались такие аллергические реакции, как ангионевротический отек и крапивница. Но на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту их развития.

При сердечной недостаточности у больных, принимающих цинакальцет, по данным постмаркетинговых наблюдений были зарегистрированы отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления более чем на 20% от исходного, с ухудшением течения сердечной недостаточности или без. Взаимосвязь с приемом Мимпары в этих эпизодах нельзя исключить полностью, поскольку артериальная гипотензия может быть следствием снижения сывороточного уровня кальция в крови. По данным клинических исследований в группе получавших цинакальцет гипотензия возникала в 7% случаев, в группе плацебо – в 12%; сердечная недостаточность отмечалась в обеих группах у 2% пациентов.

Судороги в клинических исследованиях отмечались у пациентов, получавших Мимпару, в 1,4% случаев, а в группе плацебо – в 0,4%. Причины таких различий в появлении судорожных приступов малопонятны, но известно, что порог судорожной готовности понижается при значительном понижении концентрации кальция в сыворотке крови.

При концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона принимать цинакальцет не следует.

Наблюдались угрожающие жизни явления и летальные исходы, связанные с гипокальциемией, вызванной приемом Мимпары, в т. ч. у детей. Симптоматика гипокальциемии может быть выражена парестезией, миалгией, спазмами, тетанией и развитием судорог. Кроме того, снижение уровня кальция в сыворотке крови способствует удлинению интервала QT, в результате чего могут развиваться желудочковые аритмии. В рутинной практике при гипокальциемии после применения Мимпары у некоторых пациентов наблюдалось удлинение интервала QT и желудочковые аритмии. Оценить частоту развития таких нарушений на основании имеющихся данных невозможно. Пациенты с прочими факторами риска удлинения интервала QT, например, с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, должны соблюдать осторожность во время приема лекарственного средства.

Поскольку цинакальцет способствует уменьшению концентрации кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг в отношении появления и развития гипокальциемии. Сывороточный уровень кальция проверяют в течение 1 недели от начала курса терапии или коррекции дозы Мимпары. После определения поддерживающей дозы такую проверку проводят примерно раз в месяц. В случае снижения сывороточного кальция в диапазоне 7,5–8,4 мг/дл (1,875–2,1 ммоль/л) либо при развитии симптомов гипокальциемии для повышения сывороточной концентрации кальция можно принимать фосфат-связывающие кальцийсодержащие препараты, витамин D и/или откорректировать содержание кальция в диализате с помощью фосфат-биндеров. Но если устранить гипокальциемию не удается, требуется снизить дозу либо отменить прием Мимпары. Пациентам с уровнем сывороточного кальция менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), с сохраненными симптомами гипокальциемии, при невозможности увеличения дозы витамина D терапию приостанавливают до достижения уровня кальция в сыворотке крови 8 мг/дл (2 ммоль/л) и/или до прохождения симптомов гипокальциемии. В дальнейшем лечение возобновляют с использованием следующей наименьшей дозы Мимпары.

В ходе клинического исследования EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events – изучение применения цинакальцета для снижения частоты развития кардиоваскулярных осложнений) у больных с ХБП, находящихся на диализе и принимавших Мимпару, концентрация кальция в сыворотке крови опускалась ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) как минимум однократно у 29% пациентов из регистрационных наблюдений продолжительностью 6 месяцев и у 21% и 33% – соответственно в течение первых 6 месяцев и в целом.

У пациентов с хроническим подавлением уровня ПТГ ниже ~ 1,5 от ВГН (верхней границы нормы) по результатам анализа иПТГ возможно развитие адинамической болезни кости. При уменьшении содержания ПТГ ниже рекомендуемого диапазона дозу Мимпары и/или витамина D следует снизить, либо прекратить терапию.

В исследовании EVOLVE, охватившем 3883 диализных пациента, случаи развития новообразований были зарегистрированы в группах терапии Мимпарой и плацебо соответственно у 2,9 и 2,5 участников исследований на 100 пациенто-лет. При этом прямую причинно-следственную связь с применением препарата установить не удалось.

При ТСПН концентрация тестостерона у пациентов часто опускается ниже нормы. Так, по данным клинического исследования находящихся на диализе больных с ТСПН, снижение концентрации свободного тестостерона спустя 6 месяцев от начала терапии в группе принимающих Мимпару было в среднем у 31,3% пациентов, в группе плацебо – у 16,3%. Дальнейшее снижение концентрации общего и свободного тестостерона в открытой продленной фазе данного исследования за 3-летний период приема Мимпары не выявлено. Не установлена клиническая значимость уменьшения уровня сывороточного тестостерона.

В таблетках Мимпара в качестве вспомогательного компонента содержится лактоза, в зависимости от дозировки содержание лактозы составляет: 1 таблетка 30 мг – 2,74 мг лактозы; 1 таблетка 60 мг – 5,47 мг лактозы; 1 таблетка 90 мг – 8,21 мг лактозы. Применение Мимпары противопоказано больным с редкими наследственными заболеваниями – врожденной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением абсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние цинакальцета на когнитивные функции пациента не изучалось. Но следует учитывать некоторые нежелательные побочные реакции, возможные при приеме Мимпары, которые могут негативно влиять на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания.

Применение при беременности и лактации

Отсутствуют данные клинических исследований применения цинакальцета беременными. В доклинических исследованиях на кроликах установлено, что вещество проникает через гематоплацентарный барьер. Эксперименты на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, родовую деятельность или постнатальное развитие детенышей. Эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод в ходе опытов на беременных самках крыс и кроликов также не обнаружено, исключение – уменьшение веса зародышей крыс при применении у беременных самок токсических доз препарата. Во время беременности Мимпару рекомендуется применять исключительно в случае необходимости, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможные риски для плода/новорожденного.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко у человека. Известно, что вещество выделяется с грудным молоком кормящих крыс, при этом наблюдается высокий коэффициент соотношения его концентрации в молоке и плазме. После тщательной оценки необходимости терапии для матери и рисков для здоровья ребенка следует прекратить грудное вскармливание или прервать прием Мимпары.

Отсутствуют данные клинических исследований, которые бы свидетельствовали о влиянии цинакальцета на фертильность человека. В ходе опытов, проводимых на животных, такое воздействие также не обнаружено.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применять Мимпару в педиатрии, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности ее использования для лечения детей и подростков. В ходе клинического исследования был зарегистрирован случай летального исхода у педиатрического пациента с тяжелой гипокальциемией.

При нарушениях функции почек

Противопоказано принимать Мимпару пациентам с диагнозом ХБП, которые не находятся на диализе. Предварительными исследованиями установлено, что у них повышается риск развития гипокальциемии с концентрацией сывороточного кальция меньше 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), в сравнении с больными на диализе. Это может быть обусловлено более низким начальным содержанием кальция и/или наличием остаточной функции почек.

При нарушениях функции печени

Уровень цинакальцета в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести по классификации Чайлда – Пью может в 2–4 раза превышать нормальные показатели. В таком случае следует принимать Мимпару с осторожностью, обеспечивая тщательный мониторинг концентрации вещества во время титрования дозы и при продолжении терапии.

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Клинически значимых различий в фармакокинетике цинакальцета, связанных с пожилым возрастом больных, не отмечено.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета:

• мощные ингибиторы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, телитромицин, ритонавир) или индукторы (рифампицин) изофермента цитохрома CYP3A4: поскольку цинакальцет частично метаболизируется данным ферментом, их совместное применение может потребовать коррекции дозы Мимпары. Так одновременный прием мощного ингибитора CYP3A4 – кетоконазола по 200 мг 2 раза в день приводит к росту концентраций цинакальцета ~ в 2 раза;
• ингибиторы изофермента цитохрома CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин): не изучалось их влияние на плазменные концентрации цинакальцета, но начало или прекращение одновременного приема мощных ингибиторов CYP1A2 с Мимпарой может потребовать коррекции режима дозирования;
• курение (стимулятор активности CYP1A2): у курильщиков клиренс цинакальцета выше на 36–38%, чем у некурящих, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии Мимпарой пациент начинает или бросает курить;
• карбонат кальция (однократное применение в дозе 1500 мг): фармакокинетика цинакальцета не изменяется;
• севеламер (по 2400 мг 3 раза в день): не влияет на фармакокинетику цинакальцета;
• пантопразол (по 80 мг 1 раз в день): не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на фармакокинетические характеристики других лекарственных средств:

• препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6, с узким терапевтическим диапазоном / вариабельной фармакокинетикой (такие как пропафенон, нортриптилин, метопролол, флекаинид, дезипрамин, кломипрамин): поскольку цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, при сочетанном применении с данными препаратами может потребоваться адекватная коррекция их доз;
• дезипрамин (по 50 мг 1 раз в день): прием с цинакальцетом в дозе 90 мг 1 раз в день значительно (до 3,6 раза) повышал уровень чувствительности к дезипрамину (90% доверительный интервал от 3 до 4,4) у активных метаболизаторов CYP2D6;
• варфарин: при многократном пероральном приеме Мимпары фармакокинетика и фармакодинамика варфарина значимо не менялись (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертываемости крови VII). Отсутствие воздействия цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина, как и отсутствие аутоиндукции ферментов после многократного применения средства, указывает на то, что цинакальцет индуктором CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 у человека не является;
• мидазолам (субстрат CYP3A4 и CYP3A5) (перорально в дозе 2 мг): одновременное применение с цинакальцетом в дозе 90 мг не изменяет его фармакокинетику, что опосредованно указывает на отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, например, некоторых иммунодепрессантов, в т. ч. циклоспорина и такролимуса.

Аналоги

Аналогами Мимпары являются Ротокальцет, Парсабив, Земплар, Цинакальцет-Виста.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 4 года или 5 лет (в зависимости от производителя).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мимпаре

На специализированных форумах и сайтах отзывы о Мимпаре встречаются крайне редко. Сделать на основании их мониторинга выводы о безопасности и эффективности антипаратиреоидного препарата весьма сложно. Один из пациентов описывает, что за месяц терапии Мимпарой, при условии приема в дозе 30 мг один раз в сутки, уровень его ПТГ снизился с 1100 до 250 пг/мл. Но он предупреждает о важности контроля содержания кальция в организме.

В качестве недостатков указывают на высокую стоимость Мимпары.

Цена на Мимпару в аптеках

Ориентировочная цена Мимпары, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 30 мг, за 28 шт. (2 блистера по 14 шт. в пачке картонной) – 8300–11 913 руб.