Метотрексат-Эбеве

Метотрексат-Эбеве – противоопухолевый препарат, антиметаболит.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• раствор для инъекций: прозрачная жидкость желтого цвета (по 1 или 5 мл: в стеклянных флаконах без цвета, в картонной пачке 1 флакон; в стеклянных ампулах темного цвета, в блистерах 10 шт. по 1 мл или 5 шт. по 5 мл, в картонной пачке 1 блистер; по 0,75; 1; 1,5 или 2 мл в одноразовых стерильных шприцах из бесцветного стекла, в блистере по 1 шприцу в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами, в картонной пачке 1 блистер);
• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная жидкость желтого цвета, свободная от посторонних частиц (по 5, 10 или 50 мл в стеклянных флаконах без цвета: 1, 5 или 10 шт. в картонной пачке; по 5 или 10 шт. в пластиковых контейнерах, в картонной пачке 1 контейнер);
• таблетки: светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого до красного цвета: по 2,5 мг – круглые, плоские; по 5 мг – круглые, двояковыпуклые; по 10 мг – продолговатые, двояковыпуклые; таблетки дозировкой 5 и 10 мг имеют разделительную риску со скошенными краями с одной стороны (в полипропиленовых флаконах белого цвета: по 2,5 мг – 50 шт.; по 5 мг – 20 или 50 шт.; по 10 мг – 10 или 50 шт.; в картонной пачке 1 флакон).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Метотрексата-Эбеве.

В 1 мл раствора для инъекций содержатся:

• действующее вещество: метотрексат – 10 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

В 1 флаконе с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержатся:

• действующее вещество: метотрексат – 500, 1000 или 5000 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: метотрексат – 2,5; 5 или 10 мг;
• вспомогательные компоненты: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метотрексат-Эбеве – противоопухолевый цитостатический препарат группы антиметаболитов. Его активное вещество – метотрексат, является аналогом фолиевой кислоты, обладает иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Механизм действия обусловлен свойством метотрексата замедлять синтез, репарацию ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и клеточный митоз (в фазу синтеза). Ингибирует дигидрофолатредуктазу, которая участвует в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, являющуюся переносчиком углеродных фрагментов, участвующих в синтезе пуриновых нуклеотидов и их производных.

К действию метотрексата особую чувствительность проявляют ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, клетки эпителия слизистых оболочек, костный мозг, эмбриональные клетки.

Метотрексат может обеспечить нарушение роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани в тех случаях, когда клеточная пролиферация опухолевых тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей.

При ревматоидном артрите механизм действия метотрексата обусловлен потенцированием апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированные Т-лимфоциты, синовиоциты, фибробласты), уменьшением синтеза противовоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли альфа, ИЛ (интерлейкин)-1], подавлением активности металлопротеиназ, увеличением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10. Применение Метотрексата-Эбеве у больных с ревматоидным артритом обеспечивает уменьшение боли, припухлости, скованности.

При использовании метотрексата для лечения псориаза наблюдается различие в пролиферации клеток, повышается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках.

Фармакокинетика

После внутримышечного (в/м) введения максимальная концентрация (C_max) метотрексата в плазме крови достигается в течение 0,5–1 ч, у больных с лейкемией – 1–3 ч. При ревматоидном артрите на фоне применения одинаковых доз препарата относительная биодоступность после в/м введения и подкожной (п/к) инъекции сопоставима, системная абсорбция метотрексата одинаковая.

После внутривенного (в/в) введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг, распределение дозы насыщения – примерно 0,4–0,8 л/кг.

При пероральном приеме всасывание зависит от дозы метотрексата, оно понижается при приеме доз, превышающих 80 мг на 1 м² поверхности тела (мг/м²). Средняя биодоступность – 60%. Абсорбция у детей с лейкозом может составлять от 23 до 95%. C_max достигается через 4 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание принятого внутрь метотрексата и снижает его C_max в плазме.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) – 50%. Возможно конкурентное вытеснение метотрексата при его сочетании с салицилатами, тетрациклинами, сульфаниламидами, хлорамфениколом или фенитоином.

Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется с грудным молоком. При интратекальном введении может наблюдаться высокая концентрация препарата в центральной нервной системе.

При парентеральном введении подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму, в результате которого образуется активная полиглутаминовая форма, ингибирующая дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

При пероральном приеме основная часть метаболизируется в печени с образованием активной полиглутаминовой формы, а некоторое количество – кишечной микрофлорой.

Период полувыведения (T_1/2) при применении в дозе менее 30 мг/м² в среднем составляет 6–7 ч, при высоких дозах – 8–17 ч. При хронической почечной недостаточности T_1/2 может значительно удлиняться.

Выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде 80–90% принятой дозы в течение 24 ч. Не более 10% выводится с желчью и подвергается реабсорбции в кишечнике.

Значительному увеличению уровня метотрексата в сыворотке крови способствуют транссудат, нарушение функции почек, выраженный асцит, сочетанный прием лекарственного средства с препаратами, подвергающимися канальцевой секреции, такими как слабые органические кислоты.

Кумулирует в почках, печени и селезенке.

У детей после парентерального введения обычно полностью всасывается, при приеме внутрь доз выше 40 мг/м² абсорбция понижается.

Показания к применению

Раствор для инъекций Метотрексат-Эбеве в ампулах и флаконах

• трофобластические опухоли;
• нейролейкемия;
• лимфобластный, миелобластный и другие варианты острого лейкоза;
• лимфосаркома и другие неходжкинские лимфомы;
• рак пищевода, молочной железы, шейки матки, вульвы, яичников, яичка, полового члена, почки, мочевого пузыря, легкого и/или кожи;
• плоскоклеточный рак головы и шеи;
• ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома, саркома мягких тканей;
• грибовидный микоз (поздние стадии);
• дерматомиозит, системная красная волчанка;
• тяжелые формы псориаза;
• ювенильный, хронический псориатический и/или ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилоартрит.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

• острые лейкозы;
• неходжкинские лимфомы;
• саркома мягких тканей, остеогенная саркома.

Таблетки

• трофобластические опухоли;
• острый лимфобластный лейкоз (поддерживающая терапия);
• неходжкинские лимфомы;
• грибовидный микоз (поздние стадии);
• ревматоидный артрит у взрослых;
• ювенильный артрит в форме полиартрита, если нет ответа на лечение НПВС (нестероидные противовоспалительные средства);
• тяжелые формы псориаза у взрослых, если нет ответа на фототерапию, терапию ретиноидами, ПУВА-терапию и другие виды лечения.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для всех форм препарата Метотрексат-Эбеве:

• выраженная печеночная недостаточность (концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл);
• злоупотребление алкоголем;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин;
• указания в анамнезе на гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, клинически значимую анемию или другие нарушения со стороны системы кроветворения;
• туберкулез, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), другие хронические и тяжелые острые инфекционные заболевания;
• одновременная вакцинация живыми вакцинами;
• активная фаза изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), полости рта;
• сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой при применении метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более;
• период беременности и кормления грудью;
• гиперчувствительность к компонентам Метотрексата-Эбеве.

Дополнительные противопоказания для таблеток:

• синдром иммунодефицита;
• возраст до 3 лет.

С осторожностью следует назначать Метотрексат-Эбеве пациентам с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени и/или почек, угнетением костномозгового кроветворения, сахарным диабетом, ожирением, паразитарными и инфекционными заболеваниями бактериальной, вирусной или грибковой природы (включая недавно перенесенные или контакт с больным), дегидратацией, рвотой, диареей, плевральным или перитонеальным выпотом, асцитом, простым герпесом, опоясывающим герпесом (виремическая фаза), корью, ветряной оспой, инфекциями и воспалением слизистой оболочки рта, амебиазом, стронгилоидозом (в том числе подозреваемом), подагрой (включая анамнез), уратным нефроуролитиазом (включая анамнез), язвенным колитом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, обструктивными заболеваниями ЖКТ, астенией, ацидурией; при предшествующем лечении гепатотоксическими средствами, применении лучевой или химиотерапии; в детском и пожилом возрасте.

Кроме этого, с осторожностью следует принимать таблетки Метотрексат-Эбеве при дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимости лактозы.

Метотрексат-Эбеве, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор для инъекций Метотрексат-Эбеве в ампулах и флаконах применяют путем в/м, п/к, в/в, внутриартериального или интратекального введения. Дозы метотрексата более 100 мг/м² вводят только в/в капельно, с последующим обязательным введением кальция фолината.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Метотрексат-Эбеве предназначен только для в/в введения.

Таблетки Метотрексат-Эбеве принимают внутрь, не разжевывая, за 1 ч до или через 1,5–2 ч после еды.

Препарат может быть назначен исключительно специалистом с опытом применения метотрексата и только при наличии возможности определения концентрации вещества в плазме.

В зависимости от индивидуальной схемы противоопухолевой терапии лекарственную форму и режим дозирования устанавливают с учетом показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения и возраста пациента.

Побочные действия

• новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, синдром лизиса опухоли;
• инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес, пневмония, оппортунистические инфекции, сепсис (в том числе с фатальным исходом), криптококкоз, гепатит, нокардиоз, гистоплазмоз, пневмония и другие цитомегаловирусные инфекции, реактивация вируса гепатита B или C, диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса;
• система крови и лимфатическая система: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные патологии, угнетение функции костного мозга тяжелого прогрессирующего характера;
• иммунная система: повышение температуры тела, аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, гипогаммаглобулинемия, иммуносупрессия;
• нервная система: повышенная утомляемость, нарушения речи, спутанность сознания, сонливость, бессонница, головная боль, вертиго (головокружение), парестезия, судороги, развитие гемипареза, энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия (включая летальные случаи), парез, неприятные ощущения в области головы, боль в конечностях, миастения, металлический привкус во рту, острый асептический менингит с явлениями менингизма; при интратекальном введении – повышение давления в спинномозговом канале, миелопатия; после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы – развитие грыжи спинного мозга;
• нарушения психики: эмоциональная лабильность, депрессия, транзиторное нарушение когнитивных функций;
• сердечно-сосудистая система: понижение артериального давления (АД), тампонада сердца, выпот в полость перикарда, перикардит, васкулит, артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболия легочной артерии и другие тромбоэмболические осложнения;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: интерстициальный пневмонит, альвеолит (включая фатальные случаи), выпот в плевральную полость, фиброз легких, носовое кровотечение, фарингит, апноэ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), вызванная Pneumocystis carinii пневмония, острый отек легких, подобные бронхиальной астме реакции (кашель, одышка, отклонения в функциональных легочных пробах), паралич дыхания;
• обмен веществ и питание: сахарный диабет;
• ЖКТ: потеря аппетита, боль в области живота, тошнота, рвота, стоматит, диспепсия, диарея, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, гингивит, энтерит, мелена, синдром мальабсорбции, гематемезис, токсический мегаколон, неинфекционный перитонит;
• гепатобилиарная система: повышение активности трансаминаз печени и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина в плазме крови, развитие фиброза, стеатоза или цирроза печени, гипоальбуминемия, обострение хронического гепатита, проявления гепатотоксичности (включая острый гепатит), острая печеночная недостаточность, острый герпетический гепатит, острая дистрофия печени, некроз печени;
• орган зрения: слезотечение, затуманенность зрения, тяжелые нарушения зрения неясной этиологии, конъюнктивит, блефарит, периорбитальный отек, преходящая слепота, фотофобия, потеря зрения;
• дерматологические реакции: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, экзантема, алопеция, злокачественная экссудативная эритема, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, герпетиформные высыпания на коже, замедление заживления ран, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, экхимозы, изъязвления кожи, акне, онихолиз, пигментация ногтей, увеличение размеров ревматоидных узелков, фурункулез, телеангиоэктазия, гидраденит, острая паронихия, некроз в месте введения, появление на коже болезненных эрозий, узелков и/или псориатических бляшек;
• мочевыделительная система: понижение клиренса креатинина, тяжелая нефропатия, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, почечная недостаточность, дизурия, олигурия, анурия, повышение уровня мочевины и/или креатинина в плазме крови, гиперурикемия, азотемия, протеинурия, гематурия;
• половые органы и молочная железа: вагинит, изъязвление слизистой оболочки влагалища, нарушения менструального цикла, патологические влагалищные выделения, нарушения созревания яйцеклетки или сперматогенеза, потеря либидо, импотенция, бесплодие, гинекомастия, преходящая олигоспермия;
• скелетно-мышечная система: миалгия, артралгия, остеопороз, маршевый (усталостный) перелом;
• прочие: при интратекальном введении – острый химический арахноидит, подострая миелопатия, хроническая лейкоэнцефалопатия (включая сонливость, атаксию, спутанность сознания, повышенную раздражительность, деменцию, судороги, развитие коматозного состояния); при прогрессировании проявлений токсичности – летальный исход.

Передозировка

Симптомы передозировки Метотрексата-Эбеве преимущественно связаны с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфический антидот – кальция фолинат, который при парентеральной передозировке следует ввести (в/в или в/м) в течение первого часа, а при пероральной – в течение первых 4–5 ч. Доза кальция фолината должна соответствовать дозе метотрексата или превышать ее. Введение антидота продолжают до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке крови станет ниже 10^-7 ммоль/л. При необходимости показано ощелачивание мочи и гидратация организма.

Гемодиализ и перитонеальный диализ бездейственны, эффективный клиренс метотрексата обеспечивает только интенсивный интермиттирующий гемодиализ с высокопроницаемыми диализаторами.

Особые указания

Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому его применение в средних и высоких дозах показано только при потенциально жизнеугрожающих злокачественных новообразованиях.

Врач обязан проинформировать больного о существующем риске фатальных проявлений токсичности Метотрексата-Эбеве и необходимых мерах предосторожности.

В процессе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет своевременного выявления признаков токсического действия и побочных эффектов.

Перед назначением Метотрексата-Эбеве необходимо провести клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценку функции почек, активности печеночных трансаминаз, уровня концентрации билирубина, альбумина плазмы крови, концентрации мочевой кислоты в плазме крови, рентгенографическое исследование органов грудной клетки, а также обследование с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Высокие дозы метотрексата можно назначать только при нормальной концентрации креатинина в плазме крови, при повышенном уровне креатинина – дозу следует снижать. Если концентрация креатинина повышена более чем на 2 мг/дл, препарат применять не следует.

В течение первых 6 месяцев терапии ежемесячно, а далее с интервалом 3 месяца пациенту следует проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, анализ мочи, обследование ротовой полости, глотки и дыхательной системы, функциональные печеночные и почечные пробы.

В период терапии и в течение 12 месяцев после завершения лечения препаратом Метотрексат-Эбеве нельзя проводить иммунизацию. Пациент не должен контактировать с лицами, получившими вакцину против полиомиелита, поэтому проживающим с больным членам семьи следует воздержаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Метотрексата-Эбеве пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами из-за возможности появления побочных эффектов – сонливости, спутанности сознания или головной боли.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Метотрексата-Эбеве в период беременности и кормления грудью.

В связи с эмбриотоксическим и тератогенным действием метотрексата нельзя допускать зачатия в период лечения.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение Метотрексата-Эбеве в форме таблеток у детей в возрасте до 3 лет.

С осторожностью рекомендуется назначать все лекарственные формы метотрексата в детском возрасте.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение Метотрексата-Эбеве при выраженной почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

С осторожностью рекомендуется назначать препарат пациентам с легкой и средней степенью нарушений функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение Метотрексата-Эбеве при выраженной печеночной недостаточности (концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл).

С осторожностью рекомендуется назначать препарат пациентам с легкой и средней степенью нарушений функции печени.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью рекомендуется назначать Метотрексат-Эбеве пациентам в пожилом возрасте.

Лекарственное взаимодействие

В связи с высокой фармакологической активностью Метотрексата-Эбеве в период лечения необходимо согласовывать одновременное применение любых других лекарственных препаратов с лечащим врачом.

Аналоги

Аналогами Метотрексата-Эбеве являются Метотрексат, Веро-Метотрексат, Методжект, Метортрит, Метотрексат-РОНЦ, Метотрексат-СЗ, Метотрексат-Тева и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре 15–25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года, у раствора для инъекций в шприцах – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Метотрексате-Эбеве

Отзывы о Метотрексате-Эбеве носят положительный характер.

Цена на Метотрексат-Эбеве в аптеках

Цена на Метотрексат-Эбеве за упаковку может составлять:

• раствор для инъекций: 1 флакон 1 мл – 52 руб., 5 мл – 150 руб.; 5 ампул (50 мг/5 мл) – 1026,44 руб.; шприц 1 мл – 605 руб., 0,75 мл – 478 руб., 1,5 мл – 907 руб.;
• концентрат для приготовления раствора для инфузий: 1 флакон с дозировкой 500 мг/5 мл – 789 руб., 1000 мг/10 мл – 1440 руб., 5000 мг/50 мл – 4658 руб.;
• таблетки: 50 шт. по 2,5 мг – 169 руб., по 5 мг – 278 руб., по 10 мг – 383 руб.