Меркаптопурин

Меркаптопурин – противоопухолевый, иммунодепрессивный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Меркаптопурина – таблетки: в зависимости от производителя –плоские, квадратные, с округленными краями, разделительной риской и надпечаткой «BP» на одной стороне или плоскоцилиндрические, с фаской; от белого до желтоватого-белого цвета [в ячейковой контурной упаковке 10 шт., в картонной пачке 1, 5 или 10 упаковок; в блистере 20 шт., в картонной пачке 1, 2 или 3 блистера; во флаконе 25 или 50 шт., в картонной коробке 1 или 40 (для стационаров) флаконов].

Состав одной таблетки:

• действующее вещество: меркаптопурина моногидрат – 50 мг;
• вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы, натрия крахмал гликолят (тип А), стеарат кальция, картофельный крахмал.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Меркаптопурина моногидрат является противоопухолевым средством из группы антиметаболитов. Вещество относится к аналогам пуриновых оснований, таких как аденин, гуанин, гипоксантин, входящих в состав нуклеиновых кислот. Принимая участие в процессах трансформирования пуринов, меркаптопурин ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) при менее интенсивном действии на рибонуклеиновую кислоту (РНК), в результате чего нарушается S-фаза (митотический клеточный цикл), главным образом, в быстро размножающихся клетках опухолей и костного мозга. Это обусловливает цитотоксическое действие вещества и торможение роста злокачественных новообразований.

Экспериментальные исследования показали, что возможно восстановление меркаптопурина из ДНК в форме дезокситиогуанозина. Некоторое количество вещества трансформируется в нуклеотидные производные 6-тиогуанина путем последовательных действий ксантилатаминазы и инозинатдегидрогеназы, конвертирующих тиоинозиновую кислоту в тиогуаниловую кислоту. У животных резистентность злокачественных опухолей часто связана со снижением способности клеток образовывать тиоинозиновую кислоту. Но устойчивость к меркаптопурину, особенно у человека, может развиться по другим причинам.

Как установлено в экспериментальных опытах, меркаптопурин оказывает канцерогенное действие. Также вещество обладает мутагенным эффектом, в клетках человека и животных вызывает хромосомные аберрации, а у самцов мышей – доминантно летальные мутации. Меркаптопурина моногидрат эмбриотоксичен, приводит к патологическим изменениям у эмбрионов крыс.

Фармакокинетика

Абсорбция меркаптопурина в желудочно-кишечном тракте происходит в неполной степени – до 50%.

С белками плазмы крови связывается приблизительно 19% вещества. В спинномозговой жидкости оно обнаруживается в незначительных количествах, через гематоэнцефалический барьер проникает плохо.

Метаболизм путем активации и катаболизма происходит в печени, в распаде участвует в основном фермент ксантиноксидаза.

Выводится меркаптопурина моногидрат почками в неизмененном виде (от 7 до 39%) и в виде метаболитов (образующаяся путем прямого окисления ксантиноксидазой тиомочевая кислота, метилированные тиопурины). Фармакологический эффект обусловлен, главным образом, метаболитами. После приема препарата внутрь 46% дозы выводится в первые сутки почками. В моче метаболиты обнаруживаются уже спустя 2 часа после приема и определяются там в течение нескольких недель после прекращения применения меркаптопурина. Метаболиты имеют более продолжительный период полувыведения (Т_1/2), чем сам меркаптопурин. Т_1/2 состоит из трех фаз, продолжительностью соответственно 0,75; 2,5 и 10 часов.

Поскольку меркаптопурин быстро метаболизируется в активные внутриклеточные производные, процедура гемодиализа неэффективна для снижения токсичности препарата.

Показания к применению

• острый лимфоцитарный лейкоз;
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический лимфобластный, миелобластный и миеломнобластный лейкоз – для индукции ремиссии и поддерживающей терапии;
• первичная полицитемия;
• гранулематозный энтерит.

Противопоказания

Абсолютные:

• резистентность опухоли;
• беременность, период лактации;
• повышенная индивидуальная чувствительность к меркаптопурину или вспомогательным веществам препарата.

Относительные (применение Меркаптопурина требует осторожности):

• болезни, сопровождающиеся угнетением функции костного мозга;
• нарушения функции почек и/или печени;
• острые вирусные (включая ветряную оспу, опоясывающий герпес), бактериальные и грибковые инфекции;
• гиперурикемия;
• подагра или почечнокаменная болезнь (в том числе в анамнезе);
• период после противоопухолевой, лучевой или химеотерапии;
• возраст до 2 лет.

Инструкция по применению Меркаптопурина: способ и дозировка

Таблетки Меркаптопурин принимают внутрь.

Рекомендуется в течение первых 3–4 недель терапии ежедневно принимать дозу из расчета 2–2,5 мг на 1 кг веса пациента. Суточная доза принимается однократно или за 2–3 приема. Если спустя 4 недели от начала лечения клинический эффект не наблюдается и признаки интоксикации отсутствуют, можно осторожно увеличить дозу, но не более чем до 5 мг на 1 кг массы тела.

Во время терапии Меркаптопурином необходимо проводить тщательный клинический и гематологический контроль. Если появляются первые признаки выраженного уменьшения общего числа лейкоцитов в периферической крови по отношению к исходному показателю, рекомендуется приостанавливать лечение на 2–3 суток. Прием препарата можно возобновить, когда в течение указанного перерыва не произойдет еще большего снижения уровня лейкоцитов.

Побочные действия

• со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, панцитопения (при остром миелогенном лейкозе во время активной терапии часто наблюдается период относительной аплазии костного мозга, при котором необходимо проведение соответствующего поддерживающего лечения);
• со стороны нервной системы: слабость, головная боль;
• со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гепатотоксическое действие (токсичность для печени имеет токсико-аллергическое происхождение и возникает, как правило, при превышении дозы 2,5 мг/кг в сутки) или холестаз (желтушность кожи или склер), изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко – диарея, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки кишечника, гепатонекроз;
• со стороны мочеполовой системы: нефропатия, гиперурикемия;
• аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, лекарственная лихорадка;
• прочие: повышенная пигментация кожи, снижение иммунного ответа организма и предрасположенность к инфекционным заболеваниям.

Передозировка

При передозировке Меркаптопурина кроме тромбоцитопении, лейкопении и склонности к геморрагиям могут возникать немедленные диспепсические симптомы: тошнота, рвота, диарея, анорексия. Возможные отсроченные симптомы: дисфункция печени, миелосупрессия, гастроэнтерит.

В случае развития указанных осложнений необходимо немедленно прекратить прием таблеток и провести требующиеся при этом лечебные мероприятия: в первые 60 минут после передозировки можно вызвать рвоту, промыть желудок и принять активированный уголь; далее назначается симптоматическое лечение. Эффективного антагониста меркаптопурина нет. Процедура гемодиализа неэффективна.

При совместном применении с аллопуринолом риск передозировки увеличивается.

Особые указания

Терапия Меркаптопурином должна проводиться только под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения цитостатиков. Больного следует предупредить о токсичности препарата и недопустимости его применения без врачебной консультации.

Необходим тщательный контроль развернутого общего анализа крови и печеночных тестов (в начале лечения – каждую неделю, во время поддерживающей терапии – каждый месяц), а также уровня содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

В процессе лечения Меркаптопурином для обеспечения выведения мочевой кислоты и предотвращения гиперурикемии рекомендуется потребление достаточного количества жидкости. При необходимости назначают аллопуринол и подщелачивание мочи.

В случае появления признаков угнетения функции костного мозга, черного дегтеобразного стула, необычных кровотечений, наличия крови в моче/кале или точечных красных пятен на кожном покрове необходимо немедленно обратиться к врачу.

Препарат может увеличивать риск вторичного рака и нефропатии (из-за повышения образования мочевой кислоты).

При снижении уровня лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого, появлении желтухи, а также при склонности к кровотечениям Меркаптопурин следует отменить. Важно тщательно контролировать картину крови, и при необходимости проводить поддерживающее лечение и переливание крови. Пациентам с развившейся лейкопенией необходимо врачебное наблюдение для выявления признаков возникновения инфекций и своевременного назначения антибиотиков. При повышении температуры тела таким больным назначают антибиотики широкого спектра действия эмпирически, пока не получены результаты бактериологических анализов и соответствующих диагностических тестов.

При обращении с таблетками Меркаптопурин (делении их пополам) следует соблюдать осторожность во избежание вдыхания препарата и загрязнения рук.

Нужно избегать случайных порезов острыми предметами, занятий контактными видами спорта или прочих ситуаций, которые могут привести к травмам или кровоизлияниям.

Стоматологические манипуляции необходимо завершить до начала лечения препаратом или отложить их до нормализации общего анализа крови (из-за повышенного риска микробных инфекций, замедления процессов заживления, кровоточивости десен). В период лечения следует соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей, зубочисток.

При комбинированной терапии важно принимать каждый лекарственный препарат в назначенное время.

Во время лечения Меркаптопурином одного из половых партнеров рекомендуется использовать надежные средства контрацепции.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан к применению у беременных женщин вследствие тератогенных и эмбриотоксических свойств. Прием Меркаптопурина во время беременности сопровождался повышенным риском выкидыша или преждевременными родами. Препарат входит в категорию D по классификации FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США) возможных рисков для плода.

Грудное вскармливание на время лечения Меркаптопурином необходимо прекратить.

Применение в детском возрасте

Следует с осторожностью назначать препарат детям, особенно в возрасте до 2 лет. Как правило, пациентам детского и подросткового возраста требуется уменьшение доз.

При нарушениях функции почек

Почечная недостаточность, опухоли почек являются относительными противопоказаниями для применения Меркаптопурина. Необходима коррекция доз в зависимости от степени функционирования почек.

При нарушениях функции печени

Назначение препарата больным с нарушениями функции печени требует коррекции режима дозирования.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Меркаптопурин с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста в связи с более вероятными возрастными нарушениями почечной функции.

Лекарственное взаимодействие

• аллопуринол, сульфинпиразон, пробенецид, колхицин: взаимное повышение активности и токсичности. Аллопуринол усиливает токсический эффект вследствие замедления метаболизма;
• противоподагрические урикозурические препараты: повышение риска развития нефропатии;
• непрямые антикоагулянты: повышение их активности и/или риска кровотечений из-за снижения синтеза факторов свертывания крови в печени и подавления образования тромбоцитов либо снижение антикоагулянтной активности посредством увеличения синтеза или активации протромбина;
• миелотоксичные средства или лучевая терапия: аддитивное угнетение функции костного мозга;
• глюкокортикоиды, циклоспорин, циклофосфамид, кортикотропин, хлорамбуцил, азатиоприн и другие иммунодепрессанты: увеличение риска инфекций и вторичных опухолей (из-за усиления иммунодепрессивного действия);
• доксорубицин: повышение вероятности гепатотоксичности;
• тиогуанин: полная перекрестная резистентность с меркаптопурином;
• живые вирусные вакцины: возможная интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочных эффектов вакцины и уменьшение выработки антител после введения как инактивированных, так и живых вакцин.

Аналоги

Аналогами Меркаптопурина являются: Меркаптопурин-натив и Пури-Нетол.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, сухом месте, при температуре от 15 до 25 °С.

Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Меркаптопурине

На данное время реальных отзывов о Меркаптопурине, по которым можно было бы судить об эффективности и недостатках препарата, пользователи не оставляли.

Цена на Меркаптопурин в аптеках

Цена на Меркаптопурин за упаковку из 25 таблеток ориентировочно составляет 880 рублей.