Мавирет

Мавирет – противовирусное средство, активное в отношении вируса гепатита C.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, продолговатые, розового цвета, на одной из сторон с гравировкой «NXT» (по 3 шт. в блистере, 7 блистеров в пачке, в картонной упаковке 4 пачки и инструкция по применению Мавирета).

В 1 таблетке содержатся:

• действующие вещества: пибрентасвир – 40 мг, глекапревир – 100 мг;
• дополнительные вещества: D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кроскармеллоза натрия, коповидон K28, пропиленгликоля монокаприлат тип II, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный;
• пленочная оболочка: пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry II 32F240023).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мавирет представляет собой комбинацию ингибитора протеазы NS3/4A (глекапревира) и ингибитора NS5A (пибрентасвира), двух активных компонентов прямого противовирусного действия, оказывающих влияние на различные стадии жизненного цикла вируса гепатита C (ВГC).

Глекапревир ингибирует протеазу NS3/4A ВГC, играющую важную роль в процессе репликации вируса и необходимую для протеолитического расщепления полипротеина, который кодирует ВГC (для последующего преобразования в зрелые формы белков NS5A, NS5B, NS4B, NS4A, NS3). Согласно результатам биохимических исследований, глекапревир подавлял протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3/4A ВГC из изолятов генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a при концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) в пределах 3,5–11,3 нМ.

Пибрентасвир – пангенотипный ингибитор белка NS5A ВГC, необходимого для репликации вирусной РНК и сборки компонентов вириона. Изучение механизма действия этого вещества осуществлялось при проведении исследований противовирусной активности на клеточных культурах и для определения лекарственной устойчивости.

Ниже указаны величины полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) глекапревира и пибрентасвира (EC₅₀ в нМ) против гибридных/полноразмерных репликонов, кодирующих NS3/ NS5A из лабораторных штаммов (подтип ВГC: EC₅₀ пибрентасвира; EC₅₀ глекапревира):

• 1a: 0,0018; 0,85;
• 1b: 0,0043; 0,94;
• 2a: 0,0023; 2,2;
• 2b: 0,0019; 4,6;
• 3a: 0,0021; 1,9;
• 4a: 0,0019; 2,8;
• 5a: 0,0014; н/п*;
• 6a: 0,0028; 0,86.

* – неприменимо

При оценке сочетанного использования глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГC1 каких-либо проявлений антагонизма противовирусной активности in vitro выявлено не было.

Для репликонов проводился анализ аминокислотных замен в белках NS5A или NS3, выделенных в культуре клеток или имеющих значимость для класса ингибиторов. Важные замены для ингибиторов протеазы ВГC в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не влияли на активность глекапревира. Аминокислотные замены для генотипа 2 в NS3 в положении 168 влияния не оказывали, однако некоторые замены в этом положении приводили к снижению чувствительности к глекапревиру до 55 раз (для генотипов 1, 3, 4) или свыше 100 раз (генотип 6). В положении 156 отдельные замены также вызывали ослабление восприимчивости к глекапревиру для генотипов 1–4 более чем в 100 раз. Замены аминокислот в положении 80 не уменьшали чувствительность к данному активному веществу, только замена Q80R в генотипе 3a снижала ее в 21 раз.

Значимые для ингибиторов протеазы NS5A единичные замены в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в генотипах 1–6 не демонстрировали никакого воздействия на активность пибрентасвира. В генотипах 1a и 3a (в т. ч. A30K+Y93H в генотипе 3a) отдельные сочетания замен вызывали ослабление чувствительности к пибрентасвиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики активных веществ Мавирета при его использовании здоровыми добровольцами (свойства глекапревира; свойства пибрентасвира):

• медиана периода достижения максимальной концентрации (T_Cmax) после приема 1 дозы глекапревира и пибрентасвира (ч): 5; 5;
• влияние пищи на абсорбцию при сравнении с приемом натощак (%) (среднее влияние при приеме с рационом со средним/высоким содержанием жиров): ↑ 83–163; ↑ 40–53;
• связь с белками плазмы (%): 97,5; > 99,9;
• коэффициент распределения в крови/плазме: 0,57; 0,62;
• метаболическая трансформация: вторичная; отсутствует;
• основной путь элиминации: с желчью; с желчью;
• период полувыведения (Т_1/2) в равновесном состоянии (ч): 6–9; 23–29;
• экскреция с мочой¹ (%): 0,7; 0;
• экскреция с калом¹ (в %): 92,1²; 96,6.

¹ после приема однократной радиоактивной дозы глекапревира/пибрентасвира.

² окислительные производные либо продукты обмена составляли 26% дозы.

У больных с хроническим гепатитом C без цирроза после 3 дней приема пибрентасвира в дозе 120 мг/сут или глекапревира в дозе 300 мг/сут в режиме монотерапии, геометрическая средняя величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) в течение 24 ч исследования (AUC_0–24) для пибрентасвира и глекапревира составила 459 и 13600 нг × ч/мл, соответственно. На основании фармакокинетической модели для Мавирета при хроническом гепатите C, для пибрентасвира и глекапревира значения AUC_0–24 составили 1430 и 4800 нг × ч/мл у больных без цирроза, и 1530 и 10500 нг × ч/мл у больных с циррозом печени, соответственно. При сравнении со здоровыми добровольцами, популяционные оценки AUC_{24, ss} для глекапревира были подобны, а для пибрентасвира на 34% ниже у больных, инфицированных ВГC без цирроза.

При взаимодействии с глекапревиром биодоступность пибрентасвира в 3 раза превышала таковую в случае использования последнего в режиме монотерапии. Глекапревир подвержен меньшему влиянию со стороны пибрентасвира.

В зависимости от веса тела, пола, этнической принадлежности или расы корректировать дозу Мавирета не требуется.

Показания к применению

Мавирет рекомендован к применению для лечения хронического гепатита C у взрослых.

Противопоказания

Абсолютные:

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда – Пью);
• комбинированное использование со следующими лекарственными средствами: карбамазепин, рифампицин и другие сильные индукторы Р-гликопротеина и CYP3A; дабигатрана этексилат, аторвастатин, атазанавир, симвастатин; препараты, содержащие эстрадиол; фенитоин, фенобарбитал, примидон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• беременность, лактация;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому составляющему противовирусного средства.

Не рекомендуется использовать Мавирет совместно с лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, омепразолом (40 мг), эфавирензом, циклоспорином (> 100 мг/сут), ловастатином.

С осторожностью следует применять препарат с такими лекарственными веществами, как розувастатин, дигоксин, правастатин, такролимус, флувастатин, питавастатин.

Мавирет, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Мавирет принимают перорально во время еды, проглатывая целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Терапию должен назначать и проводить врач, у которого имеется опыт лечения больных с хроническим гепатитом C.

Рекомендуемая суточная доза Мавирета составляет: 3 таблетки (300 мг + 120 мг) 1 раз/сут.

Рекомендуемая длительность приема у лиц, инфицированных ВГC генотипов 1–6, ранее не получавших лечение: без цирроза печени – 8 недель, с циррозом печени – 12 недель.

Рекомендуемая длительность терапии Мавиретом для больных, инфицированных ВГC, не ответивших на предыдущее лечение (популяция пациентов: предшествующий режим лечения; продолжительность курса):

• генотип 1: ингибиторы NS5A¹ без предыдущего использования ингибиторов протеазы NS3/4A; без цирроза или с циррозом печени – 16 недель;
• генотип 1: ингибиторы протеазы NS3/4A² без предыдущего использования ингибитора NS5A; без цирроза или с циррозом печени – 12 недель;
• генотипы 1, 2, 4, 5 или 6: интерферон, рибавирин и/или софосбувир, пегилированный интерферон, но без предшествующего получения ингибиторов протеазы NS3/4A или ингибиторов NS5A; без цирроза – 8 недель, с циррозом – 12 недель;
• генотип 3: интерферон, рибавирин и/или софосбувир, пегилированный интерферон, но без предшествующего получения ингибиторов протеазы NS3/4A или ингибиторов NS5A; без цирроза или с циррозом печени – 16 недель.

¹ участники исследований получали предшествующее лечение, включающее ледипасвир и даклатасвир или софосбувир с рибавирином и пегилированным интерфероном.

² участники исследований получали предшествующее лечение, включающее софосбувир и симепревир или боцепревир, симепревир, или телапревир с рибавирином или пегилированным интерфероном.

Если очередная доза Мавирета была пропущена, таблетки можно принять на протяжении 18 ч после обычного времени. В случае, когда с момента планового времени применения препарата прошло более 18 ч, пропущенную дозу принимать не нужно, а дальнейшую терапию продолжают по обычной схеме. Принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную, нельзя.

Если в пределах 3 ч после приема произошел приступ рвоты, требуется использовать дополнительную дозу. Когда рвота возникла позднее 3 ч после приема таблеток, дополнительную дозу принимать не нужно.

После трансплантации печени/почки курс терапии препаратом Мавирет может составлять 12 недель. Если больному назначено лечение в течение 16 недель, и в этот период осуществлена трансплантация печени, курс противовирусной терапии необходимо довести до конца.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции, зарегистрированные при приеме Мавирета:

• желудочно-кишечный тракт: часто – тошнота, диарея;
• нервная система: очень часто – головная боль;
• общие нарушения: очень часто – утомляемость; часто – астения.

Безопасность Мавирета оценивалась у лиц с компенсированной функцией печени на основании исследований 2 и 3-й фаз, включающих примерно 2300 участников, инфицированных ВГC генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с циррозом печени или без него, использовавших препарат на протяжении 8, 12 или 16 недель.

К наиболее частым нежелательным эффектам (частота ≥ 10%) относились утомляемость и головная боль. Транзиторная ишемическая атака и другие серьезные побочные явления фиксировались менее чем у 0,1% больных. Доля пациентов, прекративших терапию из-за неблагоприятных эффектов, составила 0,1%.

При циррозе печени тяжесть и тип побочного действия соизмеримы с таковыми у больных без цирроза.

В ходе исследований у пациентов с выраженными нарушениями почечной функции, в т. ч. с хронической болезнью почек (стадия 4 или 5, а также у лиц, получающих диализ) и хронической инфекцией, обусловленной ВГC генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с печеночной недостаточностью начальной стадии (с циррозом или без него) наиболее частые побочные эффекты: утомляемость – 12% и кожный зуд – 17%.

Безопасность Мавирета исследовали у 100 больных, инфицированных ВГC генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени, после пересадки печени/почек. У пациентов этой группы профиль безопасности сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях 2 и 3-й фаз. При использовании средства в течение 12 недель отмечались такие нарушения как зуд (7%), тошнота (8%), усталость (16%), головная боль (17%). Побочные эффекты легкой степени наблюдались у 81% пациентов, тяжелой степени – у 2%. Из-за развития побочного действия ни один из пациентов не прекратил полностью применение Мавирета.

У лиц с коинфекцией ВГC + вирус иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) профиль безопасности аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВГC.

У 1% добровольцев зафиксирован повышенный уровень общего билирубина, в 2 раза и выше верхней границы нормы (ВГН), что объяснялось глекапревир-опосредованным подавлением белков-транспортеров билирубина и его метаболизма. Возрастание содержания билирубина, как правило, возникало в начале терапии, было преходящим, бессимптомным, и не связанным с увеличением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Передозировка

Имеются сообщения о приеме здоровыми добровольцами глекапревира по 1200 мг 1 раз/сут на протяжении 7 дней и пибрентасвира по 600 мг 1 раз/сут на протяжении 10 дней.

После использования нескольких доз глекапревира (700/800 мг) 1 раз/сут в течение > 7 дней у 1 из 70 добровольцев было выявлено бессимптомное увеличение уровня АЛТ, в 5 раз превышающее ВГН.

При случайном приеме чрезмерной дозы Мавирета необходимо контролировать состояние для выявления возможных симптомов токсического поражения (смотреть раздел «Побочные действия»). В случае интоксикации требуется незамедлительно начать симптоматическое лечение. Гемодиализ малоэффективен.

Особые указания

В период терапии противовирусными средствами прямого действия отмечены случаи реактивации вируса гепатита B (ВГB), иногда с летальным исходом. До начала терапии препаратом Мавирет должно быть проведено обследование для исключения наличия ВГB. У больных с коинфекцией ВГB/ВГC усугубляется опасность реактивации ВГB, вследствие этого необходимо обеспечить мониторинг и соблюдать современные рекомендации по ведению таких пациентов.

В результате лечения хронического вирусного гепатита C улучшается функционирование гепатобилиарной системы, которое может проявляться усилением метаболизма глюкозы в печени. При получении препаратов прямого противовирусного действия зарегистрированы случаи симптоматической гипогликемии, поэтому больным сахарным диабетом следует осуществлять тщательный контроль уровня глюкозы в крови, и при необходимости корректировать дозы гипогликемических средств.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Мавирет оказывает несущественное влияние на способность к управлению транспортными средствами и к работе со сложным оборудованием.

Применение при беременности и лактации

Сведения о применении глекапревира/пибрентасвира при беременности ограничены либо отсутствуют. В целях предосторожности не рекомендуется назначать терапию Мавиретом беременным женщинам.

Экскретируются ли активные вещества препарата с материнским молоком у человека не установлено. При необходимости проведения лечения в период лактации требуется прекратить грудное вскармливание.

У человека влияние Мавирета или каждого из его действующих компонентов на фертильность не исследовалось.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет прием лекарственного средства противопоказан.

При нарушениях функции почек

Больным с почечной недостаточностью, включая лиц на диализе, корректировать дозу Мавирета не требуется.

При нарушениях функции печени

При наличии тяжелой степени печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлда – Пью) таблетки Мавирет принимать противопоказано, при умеренной степени (класс B по шкале Чайлда – Пью) – назначать не рекомендуется.

Пациентам с легкой степенью нарушения печеночной функции (класс A по шкале Чайлда – Пью) корректировать дозу не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым больным изменять дозу Мавирета нет необходимости.

Лекарственное взаимодействие

• лумакафтор, эсликарбазепин, окскарбазепин, кризотиниб (умеренные индукторы P-гликопротеина и CYP3A): снижается уровень в плазме глекапревира и пибрентасвира; комбинация не рекомендуемая;
• дигоксин, дабигатрана этексилат (субстраты Р-гликопротеина), розувастатин (субстрат BCRP), симвастатин, правастатин, розувастатин, аторвастатин, ловастатин (субстраты OATP1B1/3): усиливается риск повышения плазменного содержания этих веществ;
• элвитегравир, дарунавир, лопинавир, циклоспорин (ингибиторы OATP1B1/3): возрастает вероятность повышения системной концентрации глекапревира;
• кобицистат, дронедарон, циклоспорин, итраконазол, ритонавир, кетоконазол (ингибиторы P-гликопротеина и BCRP): замедляется экскреция пибрентасвира и глекапревира и повышается экспозиция противовирусных средств в плазме;
• фелодипин, мидазолам, ралтегравир (чувствительные субстраты CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1): не установлено значимое повышение системного воздействия;
• валсартан – 80 мг однократно, лозартан – 50 мг однократно (блокаторы рецепторов ангиотензина II): отмечается повышение максимальной концентрации (C_max) и AUC данных веществ, более чем на 25%; изменение дозы не требуется;
• дигоксин – 0,5 мг однократно: возрастает его C_max и AUC, следует контролировать уровень дигоксина;
• норэтиндрон, левоноргестрел, норгестимат: не требуется коррекция дозы при их использовании в качестве составляющих контрацептивного препарата на основе прогестагена;
• кобицистат, элвитегравир, тенофовир алафенамид, эмтрицитабин, ралтегравир – 400 мг 2 раза/сут (средства для терапии ВИЧ-инфекции), софосбувир – 400 мг однократно (средство для терапии хронического гепатита C): не требуются изменения доз;
• розувастатин – 5 мг 1 раз/сут, правастатин – 10 мг 1 раз/сут (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы): наблюдается возрастание AUC и C_max розувастатина и правастатина больше чем на 25%, комбинация требует осторожности, правастатин нужно принимать в дозе не выше 20 мг/сут, розувастатин – не выше 5 мг/сут;
• питавастатин, флувастатин: взаимодействие с питавастатином и флувастатином не изучено, возможно повышение их Cmax и AUC;
• такролимус – 1 мг однократно: отмечается повышение его концентрации, следует контролировать уровень содержания и корректировать дозу;
• антагонисты витамина K: рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), ввиду происходящих на фоне терапии функциональных изменений печени.

Аналоги

Аналогами Мавирета являются Даклатасвир, Ледипасвир, Нарлапревир, Софосбувир, Харвони и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступных для детей местах, при температуре не более 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мавирете

Редкие отзывы о Мавирете свидетельствуют о его эффективности при лечении хронического гепатита C.

Жалоб на нежелательные реакции нет.

Цена на Мавирет в аптеках

Достоверная цена на Мавирет неизвестна, т. к. в настоящее время он отсутствует в аптеках.

Зарегистрированная в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) стоимость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, (100 мг + 40 мг), за 84 шт. в упаковке составляет 186 363,64 руб.