Мадопар 250

Мадопар 250 – комбинированный лекарственный препарат для терапии СБН (синдрома беспокойных ног) и болезни Паркинсона.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме таблеток: двояковыпуклые, цилиндрические, бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями; с обеих сторон крестообразная разделительная риска, на одной из сторон дополнительно надпись «ROCHE» и шестигранник; размеры таблетки: Ø – 11,6–12,4 мм; высота – 4,2–5,2 мм (по 100 шт. во флаконах коричневого стекла, укупоренных завинчивающейся крышкой; в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Мадопара 250).

Состав на 1 таблетку:

• действующие вещества: леводопа – 200 мг, бенсеразид – 50 мг (в виде бенсеразида гидрохлорида – 57 мг);
• вспомогательные вещества: гидрофосфат кальция, маннитол, этилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал прежелатинизированный, кросповидон, краситель оксид железа красный (Е172), коллоидный диоксид кремния (безводный), стеарат магния, докузат натрия.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мадопар 250 – противопаркинсонический препарат комплексного действия; комбинация предшественника допамина и ингибитора периферических декарбоксилаз.

При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга дофамин в базальных ганглиях синтезируется в недостаточных количествах. Леводопа (дигидроксифенилаланин) – метаболический предшественник дофамина, в отличие от него хорошо проходящий через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер), после проникновения в ЦНС (центральную нервную систему) при участии декарбоксилазы ароматических L-аминокислот биотрансформируется в дофамин. При приеме внутрь процесс декарбоксилирования в церебральных и экстрацеребральных тканях происходит быстро. В связи с этим большая доля леводопы базальных ганглиев не достигает, а при взаимодействии дофамина с рецепторами периферических нервных волокон часто развиваются побочные эффекты. Бенсеразид, входящий в состав Мадопара 250, ингибирует периферическую декарбоксилазу, блокируя экстрацеребральное декарбоксилирование леводопы. При комбинации леводопы и бенсеразида в соотношении 4÷1 эффективность леводопы сильно увеличивается, что позволяет использовать ее в гораздо меньших дозах для достижения равного терапевтического действия и снижает частоту негативных побочных реакций.

Точный механизм действия Мадопара 250 при терапии СБН не установлен, но предполагается, что дофаминергическая система в патогенезе данного заболевания играет важную роль.

Фармакокинетика

• всасывание: после приема Мадопара 250 леводопа и бенсеразид абсорбируются главным образом в верхних отделах тонкого кишечника (от 66 до 74%). Время достижения C_max (максимальной концентрации) леводопы в плазме – 1 ч, абсолютная биодоступность – 98% (диапазон 74–112%), C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») повышаются пропорционально дозе (в диапазоне 50–200 мг). Поступление одновременно с пищей снижает скорость и степень абсорбции. При получении таблеток после еды C_max в плазме понижается на 30%, а время достижения показателя увеличивается; степень абсорбции уменьшается на 15%;
• распределение: леводопа проходит через слизистую стенок желудка и ГЭБ с помощью насыщаемой транспортной системы и с белками плазмы не связывается. V_d (объем распределения) – 57 литров. AUC в цереброспинальной жидкости составляет 12% от плазменной. Бенсеразид в терапевтических дозах через ГЭБ не проникает; накапливается преимущественно в печени, почках, тонкой кишке и легких;
• метаболизм: два основных пути метаболизма леводопы – декарбоксилирование и о-метилирование, два дополнительных – трансаминирование и окисление. При декарбоксилировании леводопа биотрансформируется в дофамин, главные конечные продукты этого пути – гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Под действием катехол-О-метил-трансферазы (COMT) происходит о-метилирование леводопы до основного метаболита 3-о-метилдопы, T_1/2 (период полувыведения) которого из плазмы составляет 15–17 ч, из-за чего при приеме терапевтических доз Мадопара 250 происходит его кумуляция. Бенсеразид, принимаемый с леводопой, снижает периферическое декарбоксилирование последней, что приводит к повышению плазменных концентраций основного вещества и главного метаболита – 3-о-метилдопы, одновременно снижая содержание в плазме катехоламинов (дофамина и норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой и дигидрофенилуксусной). Бенсеразид в печени и слизистой кишечника гидроксилируется до тригидроксибензилгидразина, являющегося мощным ингибитором декарбоксилазы;
• экскреция: при условии периферического ингибирования декарбоксилазы T_1/2 леводопы составляет 1,5 ч; плазменный клиренс ~ 430 мл/мин. Бенсеразид практически полностью выводится в виде метаболитов, большая часть почками – 64%, через кишечник экскретируется до 24%.

Показания к применению

Мадопар 250 применяют для терапии всех форм болезни Паркинсона, кроме лекарственного паркинсонизма, и СБН (включая первичный или идиопатический СБН и СБН при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на диализе).

Противопоказания

Абсолютные:

• злокачественная меланома (включая предполагаемый диагноз, наличие недиагностированных кожных образований и данные о злокачественной меланоме в анамнезе);
• декомпенсированные патологии органов эндокринной системы;
• нарушение печеночной функции;
• тяжелое нарушение почечной функции (кроме назначения Мадопара 250 больным с СБН, находящимся на диализе);
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• закрытоугольная глаукома;
• психические болезни с психотическими симптомами;
• одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А и МАО-В (повышен риск гипертонического криза);
• возраст < 25 лет (в связи с неполным окостенением скелета);
• беременность и грудное вскармливание;
• отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом;
• установленная повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или вспомогательным компонентам таблеток.

С осторожностью Мадопар 250 назначают пациентам с язвенной болезнью желудка, остеомаляцией в анамнезе, а также одновременно с блокаторами дофаминовых рецепторов (нейролептиками), например, антагонистами DRD2 (D2-дофаминовых рецепторов).

Мадопар 250, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Мадопар 250 предназначены для приема внутрь. Их следует пить не менее чем за полчаса до или спустя 1 час после еды, что позволяет избежать конкурентного влияния на абсорбцию леводопы со стороны поступающего с едой белка и способствует более раннему началу терапевтического действия. Для облегчения глотания таблетки можно измельчать. 

Стандартный режим дозирования для пациентов с болезнью Паркинсона (курс начинают с постепенного подбора дозы до получения оптимального эффекта):

• начальная терапия (ранняя стадия заболевания): 3 или 4 раза в сутки по 62,5 мг (леводопа – 50 мг + бенсеразид – 12,5 мг) – ¹/₄ таблетки Мадопар 250; в случае переносимости начального дозирования и в зависимости от реакции на лечение дозу медленно увеличивают; оптимальное действие, как правило, достигается при получении суточной дозы леводопы от 300 до 800 мг + бенсеразида от 75 до 200 мг (от 1¹/₂ до 4 таблеток), разделенных на три или более приема. Достигается оптимальный терапевтический эффект за период от 4 до 6 нед. Дальнейшее повышение суточной дозы следует делать с интервалом в 1 месяц;
• поддерживающая терапия: средняя доза – от 3 до 6 раз в сутки по 125 мг (леводопа – 100 мг + бенсеразид – 25 мг) – ¹/₂ таблетки Мадопар 250. Принимать препарат нужно не менее трех раз в сутки, распределив суточную дозу в течение дня таким образом, чтобы обеспечить оптимальное действие.

При лечении СБН Мадопар принимают за 1 ч до сна в наиболее подходящей лекарственной форме. Пациентам рекомендуется придерживаться низкобелковой диеты, особенно следует воздерживаться от приема пищи, богатой белком, непосредственно перед применением леводопы + бенсеразида.

Максимально допустимая суточная доза – 500 мг (леводопа – 400 мг + бенсеразид – 100 мг), или 2 таблетки Мадопар 250.

Начальная доза для терапии СБН с нарушениями засыпания составляет 62,5 мг (леводопа – 50 мг + бенсеразид – 12,5 мг) или 125 мг (леводопа – 100 мг + бенсеразид – 25 мг), соответствует ¹/₄ или ¹/₂ таблетки Мадопар 250. Если эффект недостаточный, дозу увеличивают до 1 таблетки 250 мг (леводопа – 200 мг + бенсеразид – 50 мг).

Для терапии идиопатического СБН с нарушениями засыпания и сна, а также нарушениями в течение суток используют другие формы выпуска препарата [капсулы Мадопар ГСС «125», капсулы Мадопар «125», Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»].

Пациенты с болезнью Паркинсона Мадопар 250 могут принимать в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами, при продолжении терапии потребность в них может постепенно снижаться, вплоть до отмены.

Во время продолжительного лечения в отдельных случаях фиксировали флюктуации – эпизоды застывания, ослабление эффекта леводопы к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения» («on-off»). Для устранения или купирования их выраженности требовалась коррекция дозы, например, путем более частого приема сниженных доз. С целью усиления терапевтического действия в дальнейшем можно попробовать снова увеличить дозу.

При лечении СБН нельзя превышать рекомендованную максимальную суточную дозу – 2 таблетки Мадопар 250. В случае нарастания клинической симптоматики (раннего появления симптомов в течение дня, усиления степени тяжести, вовлечения других частей тела) дозу уменьшают или постепенно отменяют лекарственное средство и переходят на иные виды терапии.

Побочные действия

• система крови: редко – гемолитическая анемия, тромбоцитопения, транзиторная лейкопения;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): тошнота, рвота, диарея, анорексия, потеря или изменение вкусовых ощущений, сухость во рту;
• кожа: редко – зуд, сыпь;
• сердечно-сосудистая система: аритмии, дозозависимая ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия;
• ЦНС и психика: головная боль, головокружение, тревога, ажитация, бессонница, бред, галлюцинации, временная дезориентация (чаще у лиц пожилого возраста и пациентов с аналогичными симптомами в анамнезе), депрессия; иногда на более поздних этапах терапии – хорея, атетоз и подобные самопроизвольные движения, эпизоды застывания, ослабление терапевтического эффекта к концу периода действия дозы (феномен истощения дозы), эпизоды внезапной сонливости, выраженная сонливость, феномен «on-off», усиление симптоматики СБН;
• организм в целом: ринит, фебрильная инфекция, бронхит;
• данные лабораторных исследований: иногда – транзиторный рост активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышение концентрации азота мочевины крови, изменение окрашивания мочи до красного цвета, который темнеет при стоянии.

Передозировка

При передозировке Мадопара 250 усиливается выраженность следующих негативных побочных реакций: сердечно-сосудистая система – аритмии; ЦНС и психика – бессонница, спутанность сознания, патологические непроизвольные движения; ЖКТ – тошнота, рвота.

В случае интоксикации пациенту обеспечивают контроль жизненно важных функций, проводят симптоматическую терапию, назначают антиаритмические препараты, дыхательные аналептики, в соответствующих случаях – блокаторы дофаминовых рецепторов.

Особые указания

В связи с тем, что теоретически леводопа способна повышать внутриглазное давление, больным с открытоугольной глаукомой необходим регулярный контроль данного показателя.

Побочные реакции со стороны ЖКТ, иногда проявляющиеся в начале курса, в значительной степени снижаются при соблюдении низкобелковой диеты, приеме таблеток с небольшим количеством жидкости и при постепенном повышении дозы.

Регулярная оценка функции сердца, в частности, контроль электрокардиограммы (ЭКГ), требуется пациентам с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда или аритмией в анамнезе.

Во время терапии обеспечивают контроль формулы крови, функции печени и почек; при сахарном диабете проводят частый мониторинг концентрации сахара в крови и коррекцию доз гипогликемических средств.

При запланированном хирургическом вмешательстве с общей анестезией прием Мадопара 250 продолжают вплоть до операции, кроме случаев, когда для общей анестезии используют галотан. Применение леводопы + бенсеразида с галотановым наркозом повышает риск появления колебаний артериального давления и аритмий. Мадопар отменяют за 12–48 ч до операции, после проведения которой курс возобновляют, постепенно увеличивая дозу до исходного уровня. Использовать галотановый или циклопропановый наркоз при хирургических вмешательствах у пациентов, не прекративших прием леводопы + бенсеразида, например, в неотложных случаях, не следует.

Одновременное применение с витамином B₆ (пиридоксином) в дозах от 50 до 100 мг/сут может снижать эффект леводопы. Мадопар 250 допускается применять одновременно с препаратами, содержащими пиридоксин в низких дозах. Применение с ингибиторами декарбоксилазы на эффективность леводопы не влияет.

Нельзя отменять Мадопар 250 резко, это может вызвать злокачественный нейролептический синдром (повышение температуры, мышечную ригидность, возможные изменения психики, рост концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке), способный принять угрожающую жизни форму. При развитии подобных симптомов пациента помещают под наблюдение врача, в случае необходимости госпитализируют, назначают соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение леводопы + бенсеразида возможно после соответствующей оценки тяжести состояния больного.

Депрессия является клиническим проявлением основного заболевания (болезни Паркинсона или СБН), но также может быть следствием приема Мадопара 250, поэтому необходим тщательный контроль появления психических побочных эффектов.

На фоне получения леводопы + бенсеразида возможны сонливость и в редких случаях внезапное засыпание, которое может возникать и в случае отсутствия предшествующей сонливости или других признаков желания спать. Пациентов предупреждают о возможном риске развития эпизодов внезапного засыпания, о которых они могут даже не подозревать.

Иногда у лиц с болезнью Паркинсона наблюдали синдром дофаминовой дисрегуляции, выражающийся поведенческими и когнитивными расстройствами в результате неконтролируемого использования возрастающих доз средства вопреки рекомендациям врача, вследствие значительного нарушения режима дозирования.

При получении дофаминергических препаратов для терапии болезни Паркинсона наблюдались эпизоды расстройства контроля побуждения, например, патологическая тяга к азартным играм, увеличение либидо, гиперсексуальность. Нет достоверных данных о наличии причинно-следственной связи между приемом леводопы + бенсеразида, не относящихся к агонистам дофаминовых рецепторов, и этими явлениями. Но важно учитывать возможность их возникновения, поскольку Мадопар 250 является противопаркинсоническим средством.

Леводопа может влиять на результаты лабораторных исследований уровня креатинина, катехоламинов, мочевой кислоты, искажать данные анализов на глюкозурию, давать ложноположительный результат пробы Кумбса и выделения кетоновых тел с мочой.

Утилизацию неиспользованных или просроченных таблеток проводят в соответствии с региональными требованиями, минимизируя попадание леводопы + бенсеразида в окружающую среду (сточные воды или бытовые отходы).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Профиль побочных реакций Мадопара 250 включает развитие сонливости и эпизоды внезапного засыпания. Лицам с данными о подобных эффектах в анамнезе от управления автотранспортными средствами и сложными механизмами следует отказаться, потому что они подвергают опасности тяжелого травмирования или смерти как себя, так и окружающих. Кроме того, в случае появления этих симптомов, рассматривают возможность понижения дозы или отмены препарата.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применять таблетки Мадопар 250 для лечения беременных и кормящих грудью женщин. В случае необходимости назначения леводопы + бенсеразида во время лактации, следует прекратить кормление грудью.

До начала курса требуется провести тест, чтобы исключить возможность беременности. Препарат абсолютно противопоказан при сохраненном репродуктивном потенциале женщинам, не использующим надежные методы предохранения (возможно нарушение формирования скелета у плода).

При возникновении беременности на фоне терапии леводопой + бенсеразидом курс отменяют с соблюдением рекомендаций лечащего врача.

Применение в детском возрасте

Мадопар 250 не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применять леводопу + бенсеразид при тяжелом нарушении функции почек, кроме терапии пациентов с СБН, находящихся на диализе.

Больным с легкой/средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени

Эффективность и безопасность терапии при печеночной недостаточности не установлены. Противопоказано назначать Мадопар 250 при нарушении функции печени.

Применение в пожилом возрасте

У пожилых людей в возрасте от 65 до 78 лет с болезнью Паркинсона AUC и T_1/2 леводопы повышаются на 25%, но клинического значения эти изменения не имеют и на режиме дозирования не сказываются.

Лекарственное взаимодействие

• нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин: угнетают действие Мадопара 250;
• ингибиторы МАО: интервал между их приемом с леводопой + бенсеразидом должен быть не менее 2 недель. Одновременно с Мадопаром 250 можно назначать селективные ингибиторы МАО-В (селегилин или разагилин) или селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид), скорректировав дозу по леводопе в зависимости от индивидуального ответа на лечение, эффективности и переносимости. Но нельзя применять комбинацию, включающую Мадопар 250, ингибиторы МАО-А и ингибиторы МАО-В;
• симпатомиметики (амфетамин, адреналин, изопротеренол, норадреналин): противопоказано принимать одновременно с Мадопаром 250, поскольку леводопа способна усиливать их фармакологическую активность; при обоснованной необходимости совместного применения пациенту обеспечивают тщательное наблюдение сердечно-сосудистой функции и при необходимости коррекцию дозы симпатомиметиков;
• другие противопаркинсонические средства (холиноблокаторы, амантадин, бромокриптин, селегилин, агонисты дофамина): может потребоваться снижение доз, т. к. комбинированное применение с леводопой + бенсеразидом усиливает положительные и негативные эффекты одновременно получаемых препаратов, а ингибитор COMT, включенный в схему комплексной терапии, потенцирует клиническое действие Мадопара 250. Дозы холинолитиков не нужно снижать, либо отменять их прием резко, потому что терапевтическое действие леводопы развивается постепенно;
• богатая белками пища: способна нарушать абсорбцию из ЖКТ леводопы, являющейся длинноцепочечной нейтральной аминокислотой и конкурирующей с поступающими с пищей белками за транспорт через слизистую желудка и ГЭБ;
• нейролептики, блокирующие рецепторы дофамина (антагонисты DRD2): способны ослаблять противопаркинсонический эффект леводопы и бенсеразида, в свою очередь леводопа может нивелировать их антипсихотическое действие; совместное применение требует соблюдения осторожности;
• галотан (препарат общей анестезии): Мадопар 250 отменяют за 12–48 ч до запланированного оперативного вмешательства, поскольку возможно развитие аритмии и колебаний артериального давления.

Аналоги

Аналогами Мадопара 250 являются Бензиэль, Карбидопа/Леводопа, Леводопа/Бенсеразид-Тева, Леводопа + Бенсеразид, Мадопар «125», Мадопар ГСС «125», Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить в плотно закрытом флаконе при температуре до 25 °C.

Срок годности – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мадопаре 250

По отзывам, Мадопар 250 очень хорошо помогает при болезни Паркинсона, а также снимает неприятные ощущения при СБН, значительно улучшая качество жизни. Облегчение наступает сразу после получения очередной дозы, хотя препарат всегда действует по-разному. Очень сильно его эффективность зависит от приема белковой пищи, употребления которой вместе с таблетками желательно избегать, поскольку такая еда ослабляет их действие. Таблетки удобно делятся на 2 или 4 части по разделительной крестообразной риске, что помогает придерживаться назначенного режима дозирования. Одного флакона хватает в среднем на 3 месяца терапии, но поскольку в аптеках он периодически отсутствует, рекомендуют держать дома запас.

Вместе с тем, больные жалуются на токсичность средства, описывают побочные реакции, отражающиеся на функции внутренних органов (в первую очередь печени), на психическом состоянии, и на привыкание, которое вызывает Мадопар 250.

Цена на Мадопар 250 в аптеках

В аптечных сетях цена Мадопара 250, таблеток 200 + 50 мг, за 100 шт. во флаконе может составлять 950 руб.