Лозап АМ

Лозап АМ – комбинированное лекарственное средство антигипертензивного действия.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, продолговатые; дозировка 5 мг + 50 мг – почти белые или белые, на одной из сторон с гравировкой «АТ1»; дозировка 5 мг + 100 мг – розовые или бледно-розовые, на одной из сторон с гравировкой «АТ2» (по 10 шт. в блистере, по 300 шт. в полиэтиленовом флаконе; в картонной пачке 1 или 3 блистера, или 1 флакон и инструкция по применению Лозап АМ).

В 1 таблетке содержатся:

• действующие вещества: амлодипина камзилат – 7,84 мг (что эквивалентно амлодипину в количестве 5 мг), лозартан калия – 50 мг или 100 мг;
• дополнительные компоненты: карбоксиметилкрахмал натрия, бутилгидрокситолуол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, маннитол, магния стеарат, кросповидон;
• пленочная оболочка: гипролоза, тальк, гипромеллоза, титана диоксид; дополнительно для дозировки 5 мг + 100 мг – красители железа оксид желтый и железа оксид красный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лозап АМ – является гипотензивным комбинированным препаратом, включающим в состав блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК) и антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II). Согласно результатам исследований, в которых приняли участие здоровые добровольцы, Лозап АМ в дозировках 5 мг + 50 мг и 5 мг + 100 мг биоэквивалентен сочетанному использованию соответствующих доз амлодипина камзилата и лозартана калия в виде отдельных препаратов.

Также было установлено, что таблетки Лозап АМ, в которых амлодипина камзилат содержится в дозе 5 мг, биоэквивалентны таблеткам амлодипина безилата в той же дозе.

Механизм действия препарата Лозап АМ

Активные компоненты Лозап АМ – амлодипин (БКК) и лозартан (АРА II) обладают дополняющим друг друга механизмом действия, направленным на усиление контроля артериального давления (АД) у больных с артериальной гипертензией (АГ). Лозартан ингибирует сосудосуживающий эффект ангиотензина II и обусловленное последним высвобождение альдостерона посредством избирательного подавления связывания ангиотензина II с рецепторами АТ₁. Амлодипин относится к вазодилататорам периферических артерий и воздействует непосредственно на гладкую мускулатуру стенок сосудов, что вызывает ослабление их периферического сопротивления и снижение АД.

Ангиотензин II проявляет мощное вазоконстрикторное (сосудосуживающее) действие, и является главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и важным патофизиологическим фактором АГ. Связываясь с рецепторами АТ₁, локализующимися в тканях гладких мышц сосудов, почках, надпочечниках и сердце, ангиотензин II обеспечивает вазоконстрикцию и высвобождение в кровоток альдостерона. Также данный гормон вызывает разрастание клеток гладких мышц.

Лозартан, входящий в группу селективных антагонистов АРА II (АТ₁-рецепторов), демонстрирует высокую эффективность при пероральном приеме. Данное вещество и его активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) in vitro и in vivo подавляют все значимые эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути или источника его синтеза. Лозартан селективно связывается с АТ₁-рецепторами, при этом не связывает и не ингибирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, обеспечивающих регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС). Также активный компонент не влияет на функцию ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – кининазы II, инактивирующей брадикинин. Таким образом, действие лозартана не имеет отношение к эффектам, напрямую обусловленным блокадой АТ₁-рецепторов (включая появление отеков).

Амлодипин является производным дигидропиридина, антагонистом ионов кальция или БМКК, препятствующим трансмембранному входу ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Можно предположить на основании экспериментальных данных, что данное вещество способно связываться на рецепторах медленных кальциевых каналов с дигидропиридиновыми и с недигидропиридиновыми областями связывания. Амлодипин селективно подавляет поступление кальция через мембраны, в большей степени оказывая воздействие на клетки гладких мышц сосудов, чем на клетки миокарда. Вещество не влияет на сывороточный уровень кальция в крови.

Лозартан, как и амлодипин, снижает АД в результате ослабления периферического сопротивления. Ингибирование проникновения кальция в клетку и уменьшение сосудосуживающего эффекта, вызванного активностью ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.

Лозартан (дополнительные фармакологические эффекты)

Лозартан угнетает повышение систолического (сАД) и диастолического (дАД) артериального давления вследствие инфузионных вливаний ангиотензина II. При достижении максимальной концентрации (C_max) лозартана в плазме после приема дозы 100 мг вышеуказанное действие ангиотензина II подавляется примерно на 85%, а спустя 24 часа – на 26–39% соответственно после однократного или многократного приемов.

Блокирование ангиотензином II выработки ренина (отрицательная обратная связь), устраняемое лозартаном, вызывает возрастание активности ренина плазмы (АРП) крови, что приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме. В ходе 6-недельного приема пациентами с АГ лозартана в суточной дозе 100 мг в момент достижения веществом C_max отмечалось повышение плазменной концентрации ангиотензина II в 2–3 раза, а в отдельных случаях и выше преимущественно при курсе терапии в 14 дней. Однако антигипертензивный эффект и уменьшение уровня альдостерона в плазме наблюдались спустя 2 и 6 недель лечения, что свидетельствовало об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После прекращения курса приема лозартана концентрация ангиотензина II и АРП уменьшались на протяжении 3 суток до исходных значений.

При сравнении действия лозартана в дозах 20 и 100 мг с влиянием ингибитора АПФ, было выявлено, что лозартан вследствие специфичного механизма действия блокировал эффекты ангиотензина I и II, не влияя на брадикинин. Ингибитор АПФ подавлял ответные реакции на ангиотензин I и усиливал выраженность эффектов, вызванных активностью брадикинина, не изменяя выраженность ответа на ангиотензин II, что является подтверждением фармакодинамического различия между ингибиторами АПФ и лозартаном.

Антигипертензивный эффект лозартана, уровень его и его активного метаболита в плазме увеличиваются с повышением дозы лекарственного средства. Гипотензивное действие оказывает как лозартан, так и его активный метаболит.

По имеющимся данным исследований, в которых принимали участие здоровые мужчины, при пероральном приеме лозартана в дозе 100 мг на фоне высоко- и низкосолевой диеты вещество не оказывало влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), фильтрационную фракцию и эффективный почечный плазмоток. Лозартан демонстрировал натрийуретический эффект, наиболее значимый при низкосолевой диете, а также приводил к преходящему увеличению экскреции почками мочевой кислоты.

При наличии протеинурии (не менее 2 г/24 часа) у больных с АГ, без сахарного диабета, получающих лозартан в дозе 50 мг на протяжении 8 недель с постепенным повышением суточной дозы до 100 мг, фиксировалось уменьшение протеинурии (на 42%), а также фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулина G (IgG). У пациентов этой группы также снижалась фильтрационная фракция и стабилизировалась СКФ.

У пациенток в постменопаузном периоде с АГ, принимавших в течение 4 недель лозартан по 50 мг в сутки, не было выявлено влияния препарата на системный и почечный уровень простагландинов (ПГ).

Препарат, принимаемый до еды (натощак), в суточных дозах до 150 мг не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов, общего холестерина (Хс) и Хс липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови. Действие средства обеспечивало снижение сывороточного уровня мочевой кислоты в крови (обычно менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительной терапии.

В процессе 12-недельного параллельного исследования с участием пациентов с левожелудочковой недостаточностью II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), получающих диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивалось действие лозартана в суточных дозах 2,5; 10, 25 и 50 мг с эффектом плацебо. Препарат в дозах 25 и 50 мг демонстрировал положительную нейрогормональную и гемодинамическую активность в течение всего исследования. Лозартан способствовал увеличению сердечного индекса и снижению в легочных капиллярах давления заклинивания, а также ослаблению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), снижению среднего системного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). У данных пациентов частота появления артериальной гипотензии была зависима от дозы средства. Нейрогормональные эффекты заключались в уменьшении уровня норадреналина и альдостерона в крови.

Амлодипин (дополнительные фармакологические эффекты)

Использование амлодипина в терапевтических дозах у пациентов с АГ приводит к вазодилатации, и как следствие к снижению АД в положениях лежа и стоя. Этот гипотензивный эффект активного вещества не сопровождается существенными изменениями ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при длительном лечении. Хотя при однократном внутривенном (в/в) введении амлодипина во время исследований наблюдалось снижение АД и повышение ЧСС, многократный пероральный прием препарата не обуславливал значимых изменений ЧСС или АД у пациентов с нормальным значением АД и со стенокардией напряжения.

На фоне длительного перорального приема амлодипина 1 раз в сутки его антигипертензивное действие наблюдается в течение не менее 24 часов. Плазменный уровень действующего вещества в крови коррелирует с гипотензивным эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Показатели снижения АД при использовании амлодипина также взаимосвязаны с выраженностью его повышения, наблюдаемого до начала лечения. У больных с дАД 105–114 мм рт. ст. (АГ средней степени тяжести) отмечался антигипертензивный эффект приблизительно на 50% больший, чем таковой у больных с дАД 90–104 мм рт. ст. (АГ легкой степени тяжести). При наличии у пациентов нормального АД его клинически значимое изменение не фиксировалось.

У пациентов с АГ на фоне нормальной деятельности почек введение амлодипина в терапевтических дозах приводило к ослаблению сопротивления сосудов почек, повышению эффективного почечного плазмотока и росту СКФ, без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

У пациентов, принимавших амлодипин, при нормальной функцию желудочков гемодинамические параметры работы сердца в покое и при нагрузке продемонстрировали в целом незначительное увеличение сердечного индекса без существенного изменения скорости повышения давления в начале фазы изгнания крови в полости левого желудочка, или объема левого желудочка/конечного дАД. Согласно проведенной оценке гемодинамических показателей активное вещество в терапевтических дозах не проявляло отрицательного инотропного действия у здоровых добровольцев даже при комбинации с β-адреноблокаторами. Вместе с тем подобные результаты были отмечены у больных с сердечной недостаточностью в фазе компенсации или у здоровых пациентов при использовании препаратов, проявляющих выраженное отрицательное инотропное действие.

Атриовентрикулярная проводимость (AV-проводимость) или функция синоатриального узла у здоровых добровольцев не подвергались влиянию амлодипина. В/в введение средства в дозе 10 мг при хронической стабильной стенокардии существенно не влияло на А-Н и H-V проводимость и период восстановления синусового узла после кардиостимуляции. Сходные результаты отмечались у пациентов, принимавших амлодипин в сочетании с β-адреноблокаторами. В процессе исследований у пациентов с АГ или стенокардией при комбинированном приеме амлодипина с β-адреноблокаторами нежелательное влияние на параметры электрокардиограммы (ЭКГ) не наблюдалось. У больных со стенокардией использование амлодипина не влияло на ЭКГ-интервалы и не вызывало AV-блокаду большей степени.

Фармакокинетика

Лозартан

После перорального приема хорошо абсорбируется и подвергается эффекту первого прохождения через печень с формированием одного активного карбоксилированного метаболита и прочих неактивных метаболитов. Для лозартана в таблетированной форме характерна системная биодоступность, составляющая около 33%. Лозартан и его активный метаболит достигают средних значений Cmax спустя 1 и 3–4 часа после введения соответственно. На профиль плазменной концентрации вещества прием пищи не оказывает клинически значимого влияния.

С белками плазмы (большей частью с альбумином) лозартан и его активный метаболит связываются не ниже чем на 99%. Объем распределения (V_d) лозартана равен 34 л. Согласно данным исследований на животных, вещество практически не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Выраженного накопления в плазме лозартана и его основного метаболита при использовании препарата в дозе 100 мг 1 раз в сутки, не отмечается. Вследствие перорального приема лозартана в дозах до 200 мг вещество и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику.

При в/в или пероральном использовании лозартана около 14% его дозы биотрансформируется в активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С лозартана (меченного радиоактивным углеродом) радиоактивность плазмы крови вызвана в первую очередь присутствием в ней лозартана и активного продукта его метаболизма. В среднем у 1% исследованных лиц отмечалась незначительная эффективность превращения лозартана в активный метаболит. Кроме формирования последнего в процессе метаболической трансформации лозартана образуются два основных биологически неактивных метаболита, возникающих вследствие гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный – N-2-тетразол-глюкуронид.

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 и 50 мл/мин, а почечный – около 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана экскретируется почками в неизмененном виде около 4% дозы и в виде активного метаболита – около 6% дозы. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме снижаются полиэкспоненциально с конечной фазой периода полувыведения (Т_1/2) приблизительно 2 и 6–9 часов соответственно. Экскретируется лозартан и его метаболит почками и через кишечник с желчью. После перорального приема ¹⁴С лозартана у мужчин в среднем 35% радиоактивности выявляется в моче и 58% – в кале, после в/в введения примерно 43% радиоактивности – в моче и 50% – в кале.

При АГ у женщин плазменная концентрация лозартана была в 2 раза выше, чем таковая у мужчин. Уровень содержания в крови активного метаболита у мужчин и женщин был одинаковым. Однако данное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

Амлодипин

При пероральном приеме амлодипина в терапевтических дозах его Cmax отмечается спустя 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64–90% принятой внутрь дозы. Биодоступность амлодипина не зависит от одновременного приема пищи.

В период исследований установлено, что у пациентов с АГ приблизительно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. При ежедневном приеме стационарная концентрация (Css) амлодипина в плазме отмечается через 7–8 суток.

Примерно 90% амлодипина метаболизируется в печени в неактивные метаболиты, почками экскретируется в неизмененном виде около 10% принятой дозы, и в виде метаболитов – 60%.

Амлодипин из плазмы элиминируется в две фазы, конечная фаза Т_1/2 может варьировать от 30 до 50 часов.

Показания к применению

Лозап АМ рекомендован к применению для лечения АГ в случае, когда пациентам показана комбинированная терапия.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью);
• шок (в т. ч. кардиогенный);
• тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст.);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• нарушения деятельности почек, при клиренсе креатинина (КК) ниже 20 мл/мин, или необходимость лечения гемодиализом;
• сочетанное использование с алискиреном, или алискиренсодержащими средствами, у больных с сахарным диабетом и/или нарушением деятельности почек (СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м²);
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Относительные (использовать таблетки Лозап АМ требуется с особой осторожностью):

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сердечная недостаточность с сопутствующими нарушениями деятельности почек тяжелой степени или с жизнеугрожающими аритмиями (ввиду отсутствия достаточного опыта использования лозартана);
• ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания (т. к. значительное снижение АД может стать причиной развития инфаркта миокарда или инсульта);
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда;
• тяжелая сердечная недостаточность (III–IV функционального класса по классификации NYHA);
• артериальная гипотензия;
• синдром слабости синусового узла (СССУ);
• аортальный/митральный стеноз;
• стеноз артерии единственной почки или двусторонний стеноз почечных артерий (лозартан может привести к увеличению уровня мочевины в крови и концентрации сывороточного креатинина);
• почечная недостаточность;
• состояние после трансплантации почки (ввиду отсутствия опыта использования);
• гиперкалиемия;
• печеночная недостаточность (ниже 9 баллов по шкале Чайлда – Пью);
• указания в анамнезе на ангионевротический отек;
• первичный гиперальдостеронизм (если гипотензивные препараты, действующие путем подавления РААС не вызывают положительный ответ на лечение);
• нарушения водно-электролитного баланса;
• комбинированное использование с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A4;
• наличие сниженного объема циркулирующей крови (ОЦК), например, при терапии большими дозами диуретиков (усугубляется риск развития симптоматической артериальной гипотензии).

Лозап АМ, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Лозап АМ принимают перорально, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Лекарственное средство можно использовать сочетано с другими гипотензивными препаратами.

Пациенты, которым не удалось достигнуть адекватного контроля АД при использовании лозартана или амлодипина в качестве препаратов монотерапии, могут перейти на комбинированное лечение Лозап АМ. Принимать препарат следует 1 раз в сутки по 1 таблетке, максимальная доза – 5 + 100 мг 1 раз в 24 ч.

Лозап АМ 5 + 50 мг рекомендуют пациентам, не достигшим адекватного контроля АД при использовании амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Лозап АМ 5 + 100 мг рекомендуют пациентам, не достигшим адекватного контроля АД при использовании лозартана в дозе 100 мг или препарата Лозап АМ 5 + 50 мг. Пациенты, принимающие амлодипин и лозартан в виде отдельных лекарственных препаратов, могут перейти на прием Лозап АМ (содержащий те же дозы амлодипина и лозартана) для повышения приверженности к лечению.

Если прием Лозап АМ необходим пациентам со сниженным ОЦК, с нарушением деятельности печени или больным пожилого возраста, то до начала лечения комбинированным препаратом с фиксированными дозами амлодипина и лозартана, следует провести индивидуальный подбор доз данных активных веществ.

Больным со сниженным ОЦК (в т. ч. получающим лечение диуретиками в больших дозах) лозартан рекомендуется принимать в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки в качестве препарата монотерапии, ввиду того что у Лозап АМ отсутствует дозировка, включающая лозартан 25 мг.

Побочные действия

В процессе клинических исследований на фоне лечения Лозап АМ фиксировались следующие нарушения:

• ССС: нечасто – приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия;
• нервная система: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): нечасто – тошнота, диспепсия, дискомфорт в области живота, рефлюкс-эзофагит;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка;
• кожа и подкожная клетчатка: нечасто – крапивница (генерализованная), кожный зуд (генерализованный);
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – поллакиурия;
• лабиринтные нарушения, орган слуха: нечасто – вертиго;
• общие расстройства: нечасто – слабость, чувство быстрого насыщения, дискомфорт в области груди, периферические отеки, боль в груди.

К нежелательным явлениям, наблюдаемым в ходе исследований у пациентов с АГ, использующих лозартан в качестве препарата монотерапии, относились следующие реакции (в большинстве случаев носили легкий преходящий характер и не требовали отмены лечения):

• пищеварительная система: тошнота, диспепсия, диарея;
• ССС: ощущение сердцебиения, тахикардия;
• нервная система: бессонница, головная боль, головокружение;
• костно-мышечная система: боль в спине, мышечные спазмы;
• дыхательная система: кашель, фарингит, отек слизистой носа, синусит, инфекции верхних дыхательных путей;
• общие расстройства: повышенная утомляемость, слабость, боль в груди, боль в области желудка, периферические отеки.

При проведении контролируемых клинических исследований у больных с АГ единственным побочным эффектом, связанным с терапией лозартаном и отмечаемым чаще, чем в группе плацебо, являлось головокружение. Менее чем у 1% участников исследований также фиксировались дозозависимые ортостатические реакции. При наличии АГ и гипертрофии левого желудочка наиболее часто наблюдались слабость, астения, системное/несистемное головокружение.

К побочным реакциям лозартана, фиксируемым в клинической практике в пострегистрационном периоде относятся следующие эффекты:

• система кроветворения: тромбоцитопения (редко), анемия;
• пищеварительная система: рвота, нарушение функции печени, гепатит (редко);
• нервная система: дисгевзия, мигрень;
• костно-мышечная система: артралгия, миалгия;
• дыхательная система: кашель;
• половые органы и молочная железа: эректильная дисфункция/импотенция;
• кожные покровы: покраснение кожи, кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация;
• общие расстройства: ощущение общего дискомфорта;
• реакции гиперчувствительности: редко – анафилактические реакции и ангионевротический отек, распространяющийся на гортань и глотку, приводящие к обструкции дыхательных путей, и/или ангионевротический отек губ, лица, глотки и/или языка (у ряда пациентов в анамнезе отмечалось развитие ангионевротического отека при терапии другими препаратами, в т. ч. ингибиторами АПФ); васкулит, в т. ч. пурпура Шенлейна – Геноха.

Наиболее частыми нежелательными эффектами, отмечаемыми при исследованиях у пациентов на фоне проведения монотерапии амлодипина безилатом в дозировке менее 10 мг 1 раз в сутки, были головная боль и отек. Также в плацебо-контролируемых исследованиях более чем у 1% пациентов фиксировалось развитие повышенной утомляемости, тошноты, боли в животе и сонливости, не имевших выраженной связи с дозой.

Побочными явлениями, наблюдаемыми в ходе исследований или в пострегистрационном периоде использования амлодипина безилата (причинно-следственная связь неизвестна), были следующие реакции:

• центральная и периферическая нервная система: тремор, вертиго, парестезия, гипестезия, периферическая нейропатия;
• ССС: боль в груди, постуральное головокружение, ишемические поражения периферических сосудов, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия, обморок, тахикардия, брадикардия, аритмия (в т. ч. желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит;
• нарушения психики: повышенная возбудимость, бессонница, сексуальная дисфункция (у мужчин и женщин), тревога, необычные сновидения, депрессия, деперсонализация;
• вегетативная нервная система: сухость слизистой рта, усиленное потоотделение;
• органы чувств: звон в ушах, боль в глазу, нарушение зрения, диплопия, конъюнктивит;
• дыхательная система: носовое кровотечение, одышка;
• органы кроветворения: пурпура, лейкопения, тромбоцитопения;
• пищеварительная система: гиперплазия десен, метеоризм, рвота, запор, диарея, анорексия, дисфагия, диспепсия, панкреатит;
• опорно-двигательный аппарат: мышечные судороги, артралгия, миалгия, артроз;
• мочевыделительная система: учащенное мочеиспускание, никтурия, нарушение мочеиспускания;
• кожные покровы: кожный зуд, высыпания, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, многоформная эритема;
• обмен веществ и нарушения питания: жажда, гипергликемия;
• общие расстройства: приливы крови к коже лица, повышение/снижение веса тела, ригидность, боль в спине, недомогание, боль, астения, аллергическая реакция.

Крайне редко регистрировались следующие побочные эффекты: влажность кожных покровов и понижение температуры, сухость/депигментация кожи, дерматит, алопеция, крапивница, атаксия, мышечное подергивание, мышечная слабость, мигрень, повышение АД, ажитация, апатия, амнезия, кашель, ринит, паросмия, полиурия, дизурия, усиление аппетита, нарушение вкуса, частый неоформленный стул, гастрит, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, нарушения ритма, сердечная недостаточность, экстрасистолия. Также при лечении амлодипина безилатом в пострегистрационном периоде было отмечено появление желтухи и усиление активности печеночных ферментов (преимущественно обусловленных холестазом или гепатитом), в отдельных случаях достаточно тяжелых и требующих госпитализации.

Передозировка

Информации о передозировке Лозап АМ нет.

Сведения о передозировке лозартаном ограничены, вероятнее всего при данном состоянии могут отмечаться тахикардия и выраженное снижение АД, возникновение брадикардии возможно в результате парасимпатической стимуляции. Терапию назначают симптоматическую, гемодиализ неэффективен.

Симптомами передозировки амлодипина могут быть избыточная периферическая вазодилатация со значительным снижением АД и возможным появлением рефлекторной тахикардии. Имеются сообщения о продолжительном и выраженном системном гипотензивном эффекте, включая шок с летальным исходом. При передозировке в случае необходимости назначают промывание желудка и прием активированного угля. Если введена чрезмерно высокая доза средства, требуется контролировать показатели дыхания и состояния гемодинамики, часто измерять АД. На фоне появления артериальной гипотензии следует обеспечить адекватное введение жидкостей, придать конечностям больного приподнятое положение и осуществить другие стандартные мероприятия для поддержания гемодинамики. Если проводимые консервативные меры неэффективны, может быть назначено введение фенилэфрина или других сосудосуживающих средств, в зависимости от диуреза и ОЦК.

Блокада кальциевых каналов устраняется посредством в/в вливания кальция глюконата. Процедура гемодиализа неэффективна, т. к. у амлодипина высокая степень связывания с белками плазмы.

Особые указания

Поскольку лозартан у больных сахарным диабетом 2-го типа с протеинурией может повысить риск развития гиперкалиемии, в период терапии не следует принимать препараты и заменители пищевой соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.

При ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза на фоне лечения амлодипином наблюдалось возрастание частоты возникновения отека легких, в т. ч. при отсутствии симптомов ухудшения сердечной недостаточности.

Данных, подтверждающих безопасность и эффективность приема Лозап АМ при гипертоническом кризе, не имеется.

После начала курса лечения амлодипином или при увеличении его дозы усиливается угроза развития нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда, особенно при имеющейся тяжелой гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

В период терапии амлодипином необходимо поддержание гигиены ротовой полости и регулярное посещение стоматолога в целях предотвращения кровоточивости, болезненности и гиперплазии десен.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследование влияния Лозап АМ на способность управлять автомобильным транспортом и другими сложными механизмами не проводилось. Однако следует учитывать, что в период терапии могут появиться некоторые нежелательные эффекты, способные негативно повлиять на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания.

Применение при беременности и лактации

Прием Лозап АМ во время беременности и в период кормления грудью противопоказан. Препараты, непосредственно воздействующие на РААС, могут привести к серьезным повреждениям и гибели развивающегося плода. При диагностировании беременности лекарственное средство требуется сразу отменить. При необходимости, перейти на альтернативную антигипертензивную терапию препаратом, имеющим утвержденный профиль безопасности использования в период беременности.

Несмотря на то, что опыта приема Лозап АМ у беременных не имеется, в ходе доклинических исследований на животных было установлено, что лозартан может вызывать возникновение серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибель плода. Предполагается, что механизм этих явлений связан с воздействием на РААС.

Использование лозартана во II и III триместрах беременности ухудшает деятельность почек и увеличивает случаи заболеваемости и смертности плода и новорожденного. Возникновение олигогидрамниона может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями его скелета. К нежелательным реакциям, обусловленным приемом лозартана, у новорожденных могут относиться артериальная гипотензия, гипоплазия костей черепа, анурия, почечная недостаточность и летальный исход. Если лечение препаратами, воздействующими на РААС, во II и III триместрах беременности невозможно заменить альтернативной терапией, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске приема этих препаратов для плода.

Хорошо контролируемых и адекватных исследований использования амлодипина у беременных не проводилось.

Проникает ли лозартан и амлодипин в материнское молоко, неизвестно. При необходимости приема Лозап АМ в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Информация о влиянии лозартана на фертильность отсутствует. Имеются сообщения о случаях обратимых биохимических изменений в головке сперматозоидов, наблюдавшихся у некоторых пациентов, получавших БМКК. Клинических данных, требуемых для оценки потенциального влияния амлодипина на фертильность, недостаточно.

Применение в детском возрасте

Использование Лозап АМ у детей и подростков противопоказано, т. к. у пациентов в возрасте младше 18 лет безопасность и эффективность терапии лекарственным средством не установлены.

Новорожденные, матери которых в период беременности принимали АРА II (включая лозартан), нуждаются в тщательном наблюдении с целью контроля гиперкалиемии, олигурии и артериальной гипотензии. При выявлении у таких детей вышеуказанных осложнений назначается симптоматическая терапия, направленная на поддержание почечной перфузии и АД. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предупреждения возникновения артериальной гипотензии и/или для нормализации работы почек.

При нарушениях функции почек

При наличии выраженных нарушений деятельности почек (КК ниже 20 мл/мин) или необходимости лечения гемодиализом, прием Лозап АМ противопоказан. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек лечение препаратом не рекомендуется. С осторожностью требуется принимать средство при стенозе артерии единственной почки или двустороннем стенозе почечных артерий, почечной недостаточности, состоянии после трансплантации почки. Корректировать дозу больным с функциональным нарушением работы почек при КК – 20–50 мл/мин не требуется.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) – Лозап АМ принимать противопоказано, пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) следует использовать антигипертензивное средство с осторожностью.

Согласно фармакокинетическим данным, продемонстрировавшим значительное повышение уровня лозартана в плазме у больных с циррозом печени, пациентам с указаниями в анамнезе на цирроз печени или тяжелое нарушение функции печени прием Лозап АМ не рекомендуется. Им требуется назначение лозартана в низких дозах (25 мг 1 раз в сутки) в монотерапии.

Ввиду того, что амлодипин преимущественно метаболизируется в печени, у больных с нарушениями ее деятельности Т_1/2 равен 56 часам. При необходимости использования амлодипина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности титрование его дозы рекомендуется проводить постепенно.

Применение в пожилом возрасте

При осуществлении клинических исследований у пациентов старше 65 лет не было обнаружено каких-либо особенностей в отношении эффективности и безопасности лечения лозартаном. Поскольку у пожилых больных из-за сниженного клиренса амлодипина величина площади под кривой концентрация-время (AUC) увеличена приблизительно на 40–60%, то его прием, как правило, рекомендуется начинать с суточной дозы 2,5 мг, но т. к. Лозап АМ содержит 5 мг амлодипина, таким пациентам следует принимать амлодипин в качестве препарата монотерапии.

Лекарственное взаимодействие

Исследование взаимодействия Лозап АМ с другими лекарственными средствами не проводилось.

Возможные реакции взаимодействия лозартана при одновременном использовании с другими лекарственными веществами/средствами:

• дигоксин, гидрохлоротиазид, циметидин, варфарин, фенобарбитал: клинически значимых взаимодействий не выявляется;
• рифампицин: снижается уровень содержания лозартана в крови;
• эритромицин: не наблюдается клинически значимого влияния на фармакокинетику лозартана при пероральном приеме;
• кетоконазол: не отмечается воздействие на метаболизм лозартана после его в/в введения до образования активного метаболита;
• флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9): уменьшается концентрация активного метаболита лозартана; фармакодинамическая значимость сочетанного приема лозартана и ингибиторов изофермента CYP2С9 не исследовалась;
• триамтерен, спиронолактон, амилорид и другие калийсберегающие диуретики; калийсодержащие добавки или соли калия: может отмечаться возрастание концентрации калия в сыворотке;
• препараты лития: возможно снижение экскреции лития; необходим тщательный мониторинг уровня лития в крови;
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): возможно ослабление антигипертензивного эффекта лозартана; у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в т. ч. получающих диуретики, при данной комбинации возможно обратимое ухудшение деятельности почек, включая возникновение острой почечной недостаточности; сочетание препаратов требует особой осторожности;
• двойная блокада РААС (одновременное использование ингибиторов АРА II и АПФ или ингибитора ренина – алискирена): усугубляется риск появления артериальной гипотензии, гиперкалиемии, обморока и нарушений деятельности почек (включая острую почечную недостаточность) при сравнении с монотерапией; необходим регулярный мониторинг работы почек, АД и концентрации электролитов в крови.

Возможные реакции взаимодействия амлодипина при одновременном использовании с другими лекарственными веществами/средствами:

• дигоксин, фенитоин, варфарин, индометацин: не наблюдается влияния на связывание данных средств с белками плазмы крови согласно данным исследований in vitro;
• циметидин; антациды, включающие в состав магния или алюминия гидроксид; грейпфрутовый сок (240 мл): не отмечается существенного воздействия на фармакокинетику амлодипина при использовании однократной дозы последнего;
• аторвастатин (в дозе 80 мг): не наблюдается существенных изменений равновесных фармакокинетических параметров аторвастатина при многократном сочетанном приеме амлодипина в дозе 10 мг;
• силденафил (однократный прием в дозе 100 мг): на фоне АГ фармакокинетика амлодипина не подвергается влиянию; при данной комбинации антигипертензивный эффект независимо демонстрирует каждое из этих веществ;
• такролимус: повышается риск возрастания его плазменной концентрации; следует контролировать уровень данного вещества в плазме;
• симвастатин (в дозе 80 мг): при сочетанном приеме с амлодипином в дозе 10 мг экспозиция симвастатина возрастает на 77%; суточная доза симвастатина при этом сочетании не должна быть выше 20 мг;
• дантролен (в/в введение): увеличивается риск возникновения аритмии, коллапса, гиперкалиемии и снижения силы сердечных сокращений;
• циклоспорин: возможно увеличение его концентрации; у пациентов после трансплантации почки отмечалось повышение Cmin циклоспорина в плазме примерно на 40%; при сочетании с Лозап АМ требуется осуществлять мониторинг Cmin циклоспорина;
• варфарин: не отмечается увеличение протромбинового времени;
• этанол: не выявляется существенного воздействия на его фармакокинетику;
• итраконазол, кетоконазол, ритонавир (сильные ингибиторы изофермента CYP3A4): может возрастать плазменная концентрация амлодипина; требуется регулярный контроль симптомов артериальной гипотензии и отеков;
• дилтиазем (в дозе 180 мг), эритромицин (ингибиторы изофермента CYP3A4): при сочетании дилтиазема с амлодипином в дозе 5 мг выявляется увеличение AUC последнего в 1,6 раза в случае назначения этой комбинации пожилым пациентам с АГ; при сочетании с эритромицином у здоровых добровольцев не наблюдается существенного влияния на AUC амлодипина, однако у лиц пожилого возраста может фиксироваться значительное изменение его экспозиции;
• кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4): возрастает угроза снижения АД, требуется тщательное медицинское наблюдение;
• рифампицин, зверобой продырявленный (индукторы изофермента CYP3A4): существенное влияние на фармакокинетические характеристики амлодипина не зафиксированы; рекомендуется регулярно контролировать АД.

Аналоги

Аналогами Лозап АМ являются Лортенза, Амзаар, Амозартан, Лозартан, Сардип и др.

Сроки и условия хранения

Хранить недоступно детям, при температуре, не превышающей 30 °С.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лозап АМ

Отзывы о Лозап АМ преимущественно положительные. Пациенты отмечают высокую эффективность средства при сравнении с Лозапом, поскольку Лозап АМ содержит два активных вещества, он назначается к приему при более тяжелой АГ или при развитии привыкания к Лозапу. Препарат, по отзывам, положительно воздействует на ССС и позволяет адекватно контролировать АД.

Цена на Лозап АМ в аптеках

Цена на Лозап АМ за упаковку, содержащую 30 таблеток, зависит от дозировки:

• Лозап АМ 5 мг + 50 мг – 440–520 руб.;
• Лозап АМ 5 мг + 100 мг – 530–700 руб.