ЛОМУСТИН

ЛОМУСТИН – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Выпускают лекарственное средство в форме капсул: размер №2, твердые желатиновые, непрозрачные, корпус и крышечка – белого цвета; содержимое капсул – порошок белого с желтым оттенком цвета (20 или 50 шт. в полиэтиленовой банке, закрытой крышкой с встроенным осушителем и контролем первого вскрытия; в картонной пачке 1 банка и инструкция по применению ЛОМУСТИНА).

В 1 капсуле содержатся:

• активный компонент: ломустин – 40 мг;
• дополнительные компоненты: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат (сахар молочный), магния стеарат, тальк;
• состав крышечки и корпуса: желатин, титана диоксид (Е171).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

ЛОМУСТИН – противоопухолевое средство алкилирующего действия, входящее в группу производных нитрозомочевины. Действие препарата основывается на процессе алкилирования ДНК и РНК, а также подавления отдельных стадий продукции нуклеиновых кислот и репарации некоторых разрывов цепи ДНК. Угнетение синтеза последней обусловлено карбамоилированием фермента ДНК-полимеразы и иных ферментов репарации ДНК, а также повреждением ДНК-матрицы.

Активное вещество может замедлять протекание ключевых ферментативных процессов посредством нарушения строения и функции большого числа ферментов и белков. Препарат оказывает действие в поздней фазе G₁ и ранней S-фазе интерфазы. Максимальная чувствительность к ломустину фиксируется у клеток в третьей (стационарной) фазе роста – фактор, обусловливающий активность средства при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом.

Фармакокинетика

После перорального приема средство быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При введении дозы 30–100 мг/м² примерно спустя 3 ч после приема отмечается максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови, составляющая 0,5–2 нг/мл. С белками плазмы препарат связывается на 50%, преодолевает гематоэнцефалический барьер. При пероральном приеме меченого радиоизотопной меткой ломустина радиоактивность в ликворе составляет 15–30% от таковой, измеренной в плазме.

Алкилирующее соединение быстро биотрансформируется в печени, в результате чего образуются активные метаболиты – изоцианат и оксиметилдиазоний. Последний ионизируется и преобразуется в ион метилдиазония, трансформирующийся в диазометан (более устойчивую таутомерную форму) или распадающийся на азот и метилкарбониевый ион. Из плазмы хлорэтильная группа элиминируется однофазно, с периодом полувыведения (Т_1/2), составляющим 72 ч. Экскреция циклогексильной группы является двухфазной с Т_1/2α – 4 ч и Т_1/2β – 50 ч. Действующее вещество экскретируется главным образом почками в форме метаболитов, а также менее 5% – через кишечник. В моче активная форма ломустина не была выявлена.

Показания к применению

ЛОМУСТИН рекомендован к применению для монотерапии и в составе комплексного лечения следующих заболеваний (в т. ч. в сочетании с хирургическим лечением и лучевой терапией):

• рак легкого (особенно мелкоклеточный);
• первичные и метастатические опухоли мозга;
• злокачественная метастатическая меланома;
• злокачественная гранулема (болезнь Ходжкина), резистентная к стандартной химиотерапии.

Также ЛОМУСТИН может быть использован для лечения множественной миеломы, рака почки, рака кишечника и желудка.

Противопоказания

Абсолютные:

• значительное подавление функции костного мозга;
• ранее обнаруженная резистентность опухоли к препаратам из группы производных нитрозомочевины;
• выраженная почечная недостаточность;
• совместное использование с вакциной желтой лихорадки либо иными живыми вакцинами на фоне сниженного иммунного статуса;
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата, либо другим производным нитрозомочевины, включая указания в анамнезе.

Относительные (использовать ЛОМУСТИН необходимо под наблюдением врача):

• глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы (препарат включает лактозу);
• печеночная и/или почечная недостаточность;
• интоксикации;
• кахексия;
• ветряная оспа, в т. ч. недавно перенесенная болезнь или период после контакта с человеком, имеющим данное заболевание;
• миелосупрессия и пониженный уровень содержания в крови лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов;
• дыхательная недостаточность;
• острые инфекционные поражения грибковой, бактериальной или вирусной природы, в т. ч. опоясывающий герпес;
• лучевая терапия и лечение цитостатиками в анамнезе.

ЛОМУСТИН, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы ЛОМУСТИН принимают перорально, в вечернее время перед сном либо спустя 3 ч после еды. Нельзя вскрывать и разжевывать капсулы, требуется избегать контакта их содержимого с кожным покровом и слизистыми оболочками.

В целях профилактики возникновения тошноты и рвоты рекомендуется использовать препарат в комбинации с антиэметиками, такими как хлорпромазин или метоклопрамид.

При нормальной функции костного мозга детям и взрослым рекомендуется использовать ЛОМУСТИНА каждые 6–8 недель в дозе 120–130 мг/м², которую можно принять однократно либо разделить на 3 приема на протяжении 3 последовательных дней.

При сниженной функции костного мозга можно уменьшить дозу до 100 мг/м² с интервалом между приемами в 6 недель. В случае кумулятивной миелосупрессии может быть необходим более продолжительный перерыв между приемами средства.

Требуется осуществлять общий анализ крови перед каждым очередным введением препарата и в случае возникновения потребности в коррекции дозы ломустина.

Снижать дозу препарата необходимо в следующих случаях:

• использование в составе схемы терапии, включающей другие препараты, обладающие миелосупрессивными свойствами;
• применение на фоне тромбоцитопении менее 75 000/мкл либо лейкопении менее 3000/мкл.

Если ЛОМУСТИН назначают в составе комплексного лечения, то рекомендуемая доза составляет 70–100 мг/м².

Угнетение функций костного мозга при использовании ломустина является более длительным, чем таковое в результате действия, оказываемого соединениями трихлортриэтиламина; восстановление количества тромбоцитов и лейкоцитов может протекать на протяжении 42 дней и более.

Осуществлять повторные курсы при содержании тромбоцитов ниже 100 000/мкл и лейкоцитов ниже 4000/мкл не следует.

Дальнейшие дозы ЛОМУСТИНА требуется подбирать с учетом гематологического ответа на введение предыдущей дозы. Подбор доз можно проводить, базируясь на следующей схеме (минимальное содержание лейкоцитов и тромбоцитов после введения предыдущей дозы / рекомендуемая доза, выраженная в процентах от предыдущей):

• лейкоциты – 3000–4000/мкл, тромбоциты – 75 000–100 000/мкл: 100%;
• лейкоциты – 2000–2999/мкл, тромбоциты – 25 000 –74 999/мкл: 70%;
• лейкоциты – ниже 2000/мкл, тромбоциты ниже 25 000/мкл: 50%.

Побочные действия

• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко (> 1/10 000, ≤ 1/1000) – фиброз легких, инфильтративные процессы, интерстициальная пневмония;
• кровь и лимфатическая система: очень часто (>1/10) – анемия, угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, тромбоцитопения;
• печень и желчевыводящие пути: часто (> 1/100, ≤ 1/10) – нарушение деятельности печени (преимущественно в легкой степени); редко – холестатическая желтуха, печеночная недостаточность;
• ЖКТ: очень часто – тошнота и рвота (как правило, отмечаются спустя 4–6 ч после приема полной разовой дозы и длятся 24–48 ч); анорексия (в большинстве случаев продолжается 2–3 суток); уменьшить выраженность этих побочных эффектов можно посредством разделения полной разовой дозы на 3 приема, проводимые в первые 3 дня каждого 42-дневного цикла, а также использования противорвотных препаратов; редко – стоматит, диарея;
• злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. полипы и кисты): с неизвестной частотой (имеющиеся данные не позволяют определить частоту развития нежелательных явлений) – развитие дисплазии костного мозга и острого лейкоза у больных, принимавших препараты нитрозомочевины на протяжении длительного периода;
• орган зрения: крайне редко (≤ 1/10 000) – поражение зрительных нервов (на фоне сопутствующей лучевой терапии опухолей головного мозга), необратимая потеря зрения;
• нервная система: редко – сонливость, апатия, заикание, спутанность сознания, расстройство артикуляции речи, нарушение координации (развитие данных эффектов фиксировалось при назначении комбинированного лечения с другими противоопухолевыми средствами и проведении лучевой терапии);
• кожа и подкожные ткани: редко – алопеция;
• почки и мочевыводящие пути: с неизвестной частотой – прогрессирующая азотемия, почечная недостаточность, атрофия (уменьшение размеров) почек; для предотвращения этих нарушений максимальная общая кумулятивная доза не должна быть выше 1000 мг/м²; однако данные симптомы могут наблюдаться и у больных, получающих более низкие общие дозы;
• лабораторные и инструментальные исследования: с неизвестной частотой – усиление активности печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), щелочная фосфатаза (ЩФ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ); возрастание сывороточного содержания билирубина в крови.

Основной нежелательной реакцией ЛОМУСТИНА является отсроченная/пролонгированная миелотоксичность, имеющая дозозависимый характер и проявляющаяся, как правило, спустя 4–6 недель после приема средства. Тромбоцитопения появляется примерно через 4 недели после приема (обычно на уровне 80 000–100 000/мкл), лейкопения – через 5–6 недель (в среднем 4000–5000/мкл), и обе сохраняются на протяжении 7–14 дней. Анемия отмечается реже и протекает в более легкой форме при сравнении с вышеуказанными нарушениями.

Гематологическая токсичность может обладать кумулятивным характером, после введения повторных доз препарата возможно более выраженное угнетение функции костного мозга. Примерно у 65% больных, принимавших ломустин в дозе 130 мг/м², число лейкоцитов уменьшалось до уровней ниже 5000/мкл, у 36% данный показатель был ниже 3000/мкл.

Передозировка

К возможным симптомам передозировки ломустина могут относиться кашель, одышка, сонливость, головокружение, тошнота, диарея, боль в абдоминальной области, рвота, анорексия, нарушение печеночной функции, гематологическая токсичность, миелотоксичность. Фиксировались случаи передозировки препарата со смертельным исходом.

Лечение назначают симптоматическое, до его начала требуется срочно провести промывание желудка. Антидот не установлен. При имеющихся клинических показаниях следует осуществить мероприятия для восполнения недостачи форменных элементов крови.

Особые указания

Проводить и назначать лечение ЛОМУСТИНОМ должен врач-онколог, у которого имеется опыт проведения противоопухолевой терапии.

Необходимо помнить о том, что препарат в разовой дозе нужно принимать 1 раз в 6 недель, и на протяжении этого периода вводить повторные дозы нельзя. Также запрещено использовать ЛОМУСТИН в дозах, превосходящих назначенные врачом.

Наиболее тяжелым токсическим эффектом средства является отсроченное угнетение функций костного мозга, к проявлениям которого относятся лейкопения и тромбоцитопения, способные вызвать инфекционные поражения и кровотечения у ослабленных больных. Вследствие этого до начала терапии и в процессе ее проведения (1 раз в 7 дней как минимум на протяжении 6 недель после приема) необходимо проводить развернутый анализ крови.

При назначении лечения и подборе дозы ЛОМУСТИНА следует в первую очередь руководствоваться значениями сывороточного содержания гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов в крови.

На фоне терапии необходимо периодически проводить мониторинг функции печени и почек, поскольку лечение препаратом может вызвать нарушения деятельности печени и почек.

Легочная токсичность противоопухолевого средства является дозозависимой. До назначения ЛОМУСТИНА и в ходе его использования требуется регулярно проводить контроль легочной функции. К группе особого риска относятся пациенты со сниженными менее 70% исходными показателями форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLCO).

Имеются сообщения о возможной взаимосвязи возникновения вторичных злокачественных новообразований с продолжительным курсом использования производных нитрозомочевины.

В период лечения и в течение не менее 6 месяцев после его завершения мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать адекватные методы контрацепции.

Больных мужского пола следует проинформировать об угрозе необратимого наступления бесплодия, обусловленного терапией ломустином.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне терапии возможно появление тошноты и рвоты, что может негативно отразиться на способности управлять автомобилем или работать с другими механизмами. При развитии нежелательных реакций требуется отказаться от выполнения этих видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

В ходе доклинических исследований у животных препарат продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Пациентки, получающие терапию ЛОМУСТИНОМ, должны знать о возможной угрозе для плода в случае обнаружения беременности в период лечения препаратом. Во время приема женщинам репродуктивного возраста требуется использовать надежные противозачаточные средства. При диагностировании беременности пациентке необходимо обратиться к своему лечащему врачу.

Поскольку ломустин проявляет липофильные свойства, предполагается, что он экскретируется с материнским молоком. Учитывая опасность негативного влияния на ребенка, необходимо тщательно оценить возможную пользу терапии для женщины и степень потенциальной угрозы для ребенка и решить вопрос о прекращении кормления грудью или об отказе от лечения противоопухолевым препаратом в период лактации.

Применение в детском возрасте

Использовать ЛОМУСТИН у детей с онкологическими заболеваниями необходимо только в специализированных центрах, после проведения скрупулезной оценки соотношения предполагаемой пользы терапии к возможному риску.

При нарушениях функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек терапия препаратом противопоказана, при умеренных или слабовыраженных – лечение следует проводить с осторожностью.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности использовать ЛОМУСТИН следует с особой осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

• циметидин (антагонист Н₂-рецепторов), теофиллин: усиливается миелотоксичность ломустина;
• другие производные нитрозомочевины: наблюдается перекрестная резистентность препарата с данными средствами;
• фенобарбитал (активирует микросомальные ферменты печени): возрастает интенсивность метаболизма и ускоряется экскреция ломустина, что приводит при введении фенобарбитала до приема ломустина к ослаблению противоопухолевой активности последнего;
• противоэпилептические препараты: могут фиксироваться осложнения, обусловленные возможным фармакокинетическим взаимодействием данных средств;
• вакцина против желтой лихорадки: усугубляется угроза системных поствакцинальных осложнений (в т. ч. с летальным исходом); комбинация препарата с живыми вакцинами противопоказана;
• другие цитостатические препараты и радиотерапия: возможно усиление миелотоксичности ломустина;
• амфотерицин В: усиливается токсичность этого вещества.

Аналоги

Аналогом ЛОМУСТИНА является Ломустин медак.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о ЛОМУСТИНЕ

На специализированных сайтах на данный момент не имеется оставленных пациентами отзывов о ЛОМУСТИНЕ, на основании которых можно было бы объективно оценить эффективность и недостатки противоопухолевого препарата.

Цена на ЛОМУСТИН в аптеках

Достоверной информации о цене на ЛОМУСТИН 40 мг не имеется, поскольку препарат в настоящее время отсутствует в аптеках. Стоимость аналога, Ломустина медак, в форме капсул по 40 мг, может составлять 5500 руб. за 20 шт.