Линезолид

Линезолид – антибактериальный препарат, оксазолидинон.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Линезолида:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, от темно-коричневого до светло-коричневого цвета, круглые (дозировкой 200, 300 и 400 мг) или овальные (дозировкой 600 мг); цвет таблеток на поперечном разрезе – белый или белый с желтоватым оттенком (в картонной пачке 1, 2 или 3 упаковки ячейковые контурные, содержащие по 10 таблеток);
• раствор для инфузий: от бесцветного до желтого с коричневатым оттенком цвета, прозрачный (в картонной пачке 1 стеклянная бутылка, содержащая по 100, 200 или 300 мл раствора).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Линезолида.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: линезолид – 200/300/400/600 мг;
• вспомогательные компоненты: магния стеарат – 2,69/4,04/5,38/8,08 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 13,44/20,17/26,89/40,34 мг; крахмал кукурузный – 19,21/28,81/38,42/57,63 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 37,65/56,47/75,3/112,95 мг;
• пленочная оболочка: тальк – 0,017/0,026/0,035/0,053 мг; титана диоксид – 0,27/0,41/0,55/0,825 мг; полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) – 1,08/1,62/2,16/3,25 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – 5,19/7,79/10,38/15,58 мг; краситель железа оксид желтый – 0,302/0,453/0,604/0,906 мг; краситель железа оксид красный – 0,131/0,197/0,263/0,395 мг.

Состав 1 мл раствора:

• активное вещество: линезолид – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия цитрата дигидрат – 1,9 мг; лимонная кислота – 0,83 мг; декстрозы моногидрат – 55,26 мг; вода для инъекций – до 1 мл; 1М раствор хлористоводородной кислоты или 1М раствор натрия гидроксида – до pH от 4 до 5.

Теоретическая осмолярность раствора – 314,9 мОсм на 1 л.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Линезолид является синтетическим антибиотиком, относящимся к новому классу противомикробных препаратов, которые in vitro проявляют активность в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых анаэробных микроорганизмов и грамотрицательных бактерий.

Лекарственное средство селективно ингибирует в бактериях синтез белка. Посредством связывания с бактериальными рибосомами оно предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося при синтезе белка важным компонентом процесса трансляции.

Линезолид проявляет активность в отношении следующих микроорганизмов:

• грамположительные аэробы (in vitro и in vivo): энтерококк фэциум (в том числе резистентные к ванкомицину штаммы), золотистый стафилококк (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококки группы В, пневмококк (в том числе полирезистентные штаммы), стрептококк пиогенный;
• грамположительные аэробы (in vitro): энтерококк фекальный (в том числе резистентные к ванкомицину штаммы), энтерококк фэциум (чувствительные к ванкомицину штаммы), стафилококк эпидермальный (включая метициллинрезистентные штаммы), стафилококк гемолитический, стрептококки группы Viridans;
• грамотрицательные аэробы (in vitro): пастерелла мультоцида.

К микроорганизмам, резистентным к линезолиду, относятся: синегнойная палочка, гемофильная палочка, энтеробактерии, нейссерии, моракселла катаралис.

Поскольку механизм действия линезолида отличается от такового, присущего противомикробным средствам иных классов (к примеру, хлорамфеникол, тетрациклины, стрептограмины, рифамицины, хинолоны, линкозамиды, гликопептиды, антагонисты фолиевой кислоты, β-лактамы, аминогликозиды), между этими препаратами не существует перекрестной резистентности. Линезолид проявляет активность по отношению к чувствительным и резистентным к этим лекарственным средствам патогенным микроорганизмам.

В отношении к линезолиду резистентность развивается медленно посредством многостадийной мутации 23 S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты и происходит с частотой менее 1x10^-9–1x10^-11.

Фармакокинетика

• всасывание: после перорального приема линезолид всасывается интенсивно и быстро из желудочно-кишечного тракта. Его максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) составляет 21,2 мг на 1 л, а средний период времени до достижения максимальной концентрации в крови (ТС_mах) – 2 ч. Абсолютная биодоступность – около 100%. На его всасывание прием пищи влияния не оказывает. На вторые сутки приема препарата достигается его равновесная концентрация в крови. После внутривенного введения линезолида 2 раза в день по 600 мг его С_mах и средняя минимальная концентрация (C_min) в плазме крови в равновесном состоянии составляют 15,1 и 3,68 мг на 1 л соответственно. На вторые сутки введения лекарственного средства достигается его равновесная концентрация в крови;
• распределение: при достижении равновесной концентрации объем распределения линезолида у здорового взрослого человека в среднем варьирует в пределах от 40 до 50 л, что приблизительно равно общему содержанию воды в организме. Вне зависимости от плазменной концентрации вещества его связывание с белками плазмы крови составляет 31%;
• метаболизм: установлено, что в метаболизме лекарственного средства in vitro изоферменты цитохрома Р₄₅₀ участия не принимают. Оно не потенцирует и не ингибирует активность таких клинически важных изоферментов цитохрома Р₄₅₀, как 3А4, 2Е1, 1А2, 2D6, 2С9 и 2С19. В процессе метаболического окисления образуется два неактивных метаболита – аминоэтоксиуксусная кислота и гидроксиэтилглицин. Первый метаболит образуется в меньших количествах, а второй является основным метаболитом у человека и формируется вследствие неферментативного процесса. Также описаны иные неактивные метаболиты;
• выведение: почти 65% клиренса линезолида составляет почечный клиренс. При повышении дозы препарата отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может быть связано с понижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. При этом различия клиренса невелики и влияния на кажущийся период полувыведения не оказывают. При нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой/средней степени тяжести лекарственное средство выводится посредством почек: в неизмененном виде – 30–35%, в виде аминоэтоксиуксусной кислоты – 10%, в виде гидроксиэтилглицина – 40%. Через кишечник линезолид выводится: в виде аминоэтоксиуксусной кислоты – 3%, в виде гидроксиэтилглицина – 6%, в неизмененном виде – практически не выводится. В среднем период его полувыведения варьирует в пределах 5–7 ч.

В случаях однократного приема 600 мг линезолида на фоне тяжелой почечной недостаточности [клиренс креатинина (КК) < 30 мл в 1 мин) концентрация двух метаболитов вещества увеличивалась в 7–8 раз. При этом площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) исходного препарата не увеличивалась.

При проведении гемодиализа основные метаболиты выводились в некотором количестве, однако после приема 600 мг лекарственного средства и процедуры диализа их концентрация оставалась существенно выше по сравнению с таковой на фоне нормальной функции почек, легкой/среднетяжелой почечной недостаточности.

Данные о фармакокинетике линезолида и двух его основных метаболитов при печеночной недостаточности легкой/среднетяжелой степени (по классификации Чайлд – Пью классы А и В) ограничены. Известно, что она не изменяется.

Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности (по классификации Чайлд – Пью класс С) не изучалась. В связи с тем, что линезолид метаболизируется неферментным путем, значимых нарушений его метаболизма в этом случае не ожидается.

Фармакокинетика при применении линезолида в дозе 600 мг у подростков в возрасте от 12 до 17 лет не имела отличий от кинетики у взрослых. Исходя из этого, при использовании этой же дозы у подростков каждые 12 ч и у взрослых концентрация препарата будет одинаковой.

Ежедневное применение 10 мг линезолида на 1 кг массы тела у детей в возрасте младше 12 лет каждые 8 часов позволяет достичь той же концентрации, что и у взрослых при применении 600 мг препарата 2 раза в сутки.

Существенных изменений фармакокинетики лекарственного средства у пожилых больных в возрасте 65 лет и старше не наблюдается.

Объем распределения вещества у женщин несколько ниже по сравнению с мужчинами. При расчете на массу тела у них также снижен средний клиренс на 20%. Концентрация препарата в плазме крови у мужчин ниже, чем у женщин, что может быть отчасти связано с различиями в весе. Так как период полувыведения существенных отличий в зависимости от пола не имеет, ожидать увеличения концентрации линезолида в крови женщин выше переносимого уровня повода нет, а, следовательно, корректировать режим дозирования у них не требуется.

Показания к применению

Линезолид в форме таблеток и раствора для инфузий назначают для терапии инфекционно-воспалительных патологий в случаях, когда известно или подозревается, что их возбудители (аэробные и анаэробные грамположительные микроорганизмы, в том числе сопровождающиеся бактериемией инфекции) чувствительны к линезолиду, а именно:

• внебольничная пневмония, вызванная золотистым стафилококком (только метициллинчувствительные штаммы) или пневмококком (в том числе полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией;
• госпитальная пневмония, вызванная пневмококком, в том числе полирезистентными штаммами, либо золотистым стафилококком, включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, возбудителями которых выступают стрептококки группы В, стрептококк пиогенный или золотистый стафилококк, в том числе метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы;
• инфекции, возбудителем которых выступает резистентный к ванкомицину энтерококк фэциум, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией.

Таблетки Линезолид также применяют при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных стрептококком пиогенным или золотистым стафилококком (только метициллинчувствительные штаммы).

Противопоказания

Абсолютные:

• отсутствие тщательного мониторинга артериального давления и наблюдения за больными с острым состоянием спутанности сознания, шизоаффективным расстройством, биполярным расстройством, карциноидным синдромом, тиреотоксикозом, феохромоцитомой, неконтролируемой артериальной гипертензией, а также при комбинированной терапии буспироном, меперидином, агонистами 5-НТ₁ рецепторов (триптаны), трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата серотонина, дофаминомиметиками (к примеру, допамин), адреномиметиками (к примеру, добутамин, норэпинефрин, эпинефрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин);
• сочетанная терапия лекарственными средствами, которые ингибируют моноаминоксидазу А или В (к примеру, изокарбоксазид, фенелзин) и в течение 14 суток после их отмены;
• период лактации;
• детский возраст менее 3 лет (для таблеток);
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Линезолид назначается под врачебным контролем):

• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• системные инфекции, представляющие риск для жизни (связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии);
• беременность.

Линезолид, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки Линезолид принимают перорально во время или после еды. В случаях, когда в начале лечения пациент получал лекарственное средство внутривенно, в дальнейшем его можно переводить на любую пероральную форму препарата. Подбор дозы при этом не проводят, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет практически 100%.

Длительность курса терапии устанавливает врач в зависимости от возбудителя патологии, тяжести и локализации инфекции, а также клинического эффекта Линезолида.

Рекомендуемый режим дозирования:

• внебольничная пневмония, вызванная метициллинчувствительными штаммами золотистого стафилококка или пневмококком (в том числе полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией: дети в возрасте от 3 до 11 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность курса варьирует в пределах от 10 до 14 суток;
• госпитальная пневмония, вызванная пневмококком, в том числе полирезистентными штаммами, либо золотистым стафилококком, включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы: дети в возрасте от 3 до 11 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность курса варьирует в пределах от 10 до 14 суток;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, возбудителями которых выступают стрептококки группы В, стрептококк пиогенный или золотистый стафилококк, в том числе метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы: дети в возрасте от 3 до 11 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность курса варьирует в пределах от 10 до 14 суток;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стрептококком пиогенным или метициллинчувствительными штаммами золотистого стафилококка: дети в возрасте от 3 до 5 лет – по 10 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч; дети в возрасте от 5 до 11 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 12 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность терапии составляет 10–14 суток;
• инфекции, возбудителем которых выступает резистентный к ванкомицину энтерококк фэциум, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией: дети в возрасте от 3 до 11 лет – по 10 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Длительность лечения варьирует в пределах от 14 до 28 суток.

Коррекция режима дозирования при печеночной/почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста не требуется.

Поскольку при гемодиализе 30% линезолида удаляется на протяжении 3 ч, больные, нуждающиеся в препарате, должны принимать его после проведения процедуры.

Раствор для инфузий

Раствор Линезолид вводят внутривенно на протяжении периода от 30 до 120 мин. В зависимости от возбудителя заболевания, локализации и тяжести инфекции, клинической эффективности препарата врач устанавливает режим дозирования и длительность терапии.

Последовательное соединение инфузионных пакетов, также как и добавление к раствору Линезолида иных лекарственных средств, запрещено. При необходимости использования раствора для инфузий с другими препаратами их назначают по-отдельности в соответствии с рекомендуемыми дозами и путями введения.

Лекарственное средство фармацевтически несовместимо с цефтриаксоном, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), эритромицин лактобионатом, фенитоином, диазепамом, хлорпромазином и амфотерицином В.

К совместимым с Линезолидом растворам для инфузий относятся: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера – Локка для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций.

Больные, которые в начале лечения получали препарат внутривенно, могут быть переведены на любую его пероральную форму. При этом не требуется проведения подбора дозы, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь практически равна 100%.

Рекомендуемый режим дозирования Линезолида:

• внебольничная пневмония, вызванная метициллинчувствительными штаммами золотистого стафилококка или пневмококком (в том числе полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией: новорожденные и дети в возрасте младше 12 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Длительность лечения составляет от 10 до 14 суток;
• госпитальная пневмония, вызванная пневмококком, в том числе полирезистентными штаммами, либо золотистым стафилококком, включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы: новорожденные и дети в возрасте младше 12 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Длительность лечения составляет от 10 до 14 суток;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, возбудителями которых выступают стрептококки группы В, стрептококк пиогенный или золотистый стафилококк, в том числе метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы: новорожденные и дети в возрасте младше 12 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Длительность лечения составляет от 10 до 14 суток;
• инфекции, возбудителем которых выступает резистентный к ванкомицину энтерококк фэциум, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией: новорожденные и дети в возрасте младше 12 лет – по 10 мг на 1 кг веса каждые 8 ч; дети в возрасте от 12 лет и взрослые – по 600 мг каждые 12 ч. Длительность лечения составляет от 14 до 28 суток.

Максимальная суточная доза для детей и взрослых не должна превышать 1200 мг.

Системный клиренс линезолида у недоношенных новорожденных до 7 дня жизни (продолжительность беременности < 34 недель) ниже, а значения AUC выше, нежели у большей части доношенных новорожденных и детей. К 7 дню жизни клиренс препарата и значения его AUC у недоношенных новорожденных приближаются к таковым у доношенных новорожденных и детей.

Коррекцию режима дозирования при печеночной/почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста не проводят.

Пациентам на гемодиализе Линезолид вводят после окончания процедуры.

Побочные действия

Обычно связанные с приемом Линезолида нежелательные явления бывают легкой или средней степени выраженности. Наиболее часто отмечаются тошнота, диарея и головная боль.

Возможные побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01%, включая отдельные сообщения, – очень редко; при невозможности определить частоту возникновения побочных реакций – частота неизвестна):

• инфекционные и паразитарные патологии: часто – грибковые инфекции, кандидоз, включая кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз; нечасто – вагинит; редко – колит, вызванный применением антибактериальных средств, включая псевдомембранозный колит;
• кровь и лимфатическая система: часто – анемия; нечасто – эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; редко – панцитопения; частота неизвестна – сидеробластная анемия, миелосупрессия;
• иммунная система: частота неизвестна – анафилаксия;
• обмен веществ и питание: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз;
• психика: часто – бессонница;
• нервная система: часто – головокружение, извращение вкуса (металлический привкус во рту), головная боль; нечасто – парестезия, гипостезия, судороги; частота неизвестна – периферическая нейропатия, серотониновый синдром;
• орган зрения: нечасто – затуманенное зрение; редко – появление дефектов полей зрения; частота неизвестна – изменение цветового зрения/остроты зрения, потеря зрения, неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – звон в ушах;
• сердце: нечасто – транзиторная ишемическая атака, тахикардия (аритмия);
• сосуды: часто – повышение артериального давления; нечасто – тромбофлебит, флебит;
• желудочно-кишечный тракт: часто – диспепсия, запор, локализированная/диффузная боль в области живота, тошнота, диарея, рвота; нечасто – изменение окраски слизистой оболочки языка и прочие нарушения состояния языка, стоматит, жидкий стул, глоссит, сухость во рту, вздутие живота, гастрит, панкреатит; редко – поверхностное изменение окраски эмали зубов;
• печень и желчевыводящие пути: часто – повышение активности ферментов печени, в т. ч. щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, изменение результатов функциональных тестов печени; нечасто – увеличение концентрации общего билирубина;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь, зуд; нечасто – повышенная потливость, дерматит, крапивница; частота неизвестна – алопеция, ангионевротический отек, буллезные поражения кожи (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона);
• почки и мочевыводящие пути: часто – повышение концентрации мочевины в крови; нечасто – полиурия, увеличение концентрации креатинина в плазме крови, почечная недостаточность;
• половые органы и молочная железа: нечасто – нарушения со стороны влагалища и вульвы;
• общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – локализированная боль, лихорадка; нечасто – жажда, слабость, озноб, боль в месте инъекции;
• лабораторные и инструментальные исследования: часто – повышение/снижение калия или гидрокарбонатов, снижение кальция, альбумина, натрия или общего белка, повышение концентрации глюкозы не натощак, увеличение активности амилазы, креатинкиназы, липазы или лактатдегидрогеназы, повышение/снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина или числа эритроцитов, повышение количества эозинофилов/нейтрофилов; нечасто – снижение количества нейтрофилов, повышение числа ретикулоцитов, повышение/снижение хлоридов крови, снижение концентрации глюкозы не натощак, повышение содержания натрия или кальция в плазме крови.

Отмечаемые при использовании Линезолида побочные явления в виде артериальной гипертензии, транзиторной ишемической атаки и локализованной боли в области живота редко относились к категории серьезных.

В ходе контролируемых клинических исследований применения препарата в течение максимум 28 суток анемия была обнаружена лишь у 2% испытуемых. В другом исследовании среди больных с инфекциями, представляющими опасность для жизни, анемия при применении препарата менее 28 суток развивалась у 2,5% пациентов (у 33 из 1326 испытуемых), а при использовании линезолида более 28 суток – у 12,3% (у 53 из 430 участников).

Соотношение случаев возникновения анемии, при которых требовалось переливание крови, составило 9% в группе добровольцев, применявших лекарственное средство на протяжении периода, не превышавшего 28 суток (у 3 из 33 пациентов), и 15% у больных, получавших линезолид более 28 суток (у 8 из 53 пациентов).

Передозировка

Случаи передозировки Линезолида не зарегистрированы.

Рекомендуется проведение симптоматической терапии, включая поддержание скорости клубочковой фильтрации. Почти 30% дозы пероральной формы препарата в течение 3 ч выводится при гемодиализе.

Данные, подтверждающие ускорение выведения лекарственного средства при гемоперфузии либо перитонеальном диализе, отсутствуют.

Особые указания

Открытое исследование среди тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями показало, что при использовании линезолида смертельные случаи отмечались чаще (78 из 363 человек, 21,5%), чем при назначении оксациллина/диклоксациллина/ванкомицина (58 из 363 человек, 16%).

Главным фактором, оказывающим влияние на летальный исход, был грамположительный возбудитель инфекции на начальном этапе. Показатель смертельных случаев был схож среди больных с инфекциями, вызванными только грамположительными микроорганизмами, однако был значительно выше у пациентов, получавших линезолид, когда обнаруживались и иные микроорганизмы, либо если на начальном этапе их обнаружить не удавалось.

В период терапии и на протяжении 1 недели после окончания применения антибактериального средства, отмечался наибольший дисбаланс. Во многих случаях у больных, получавших линезолид, в ходе исследования обнаруживались грамотрицательные микроорганизмы, и летальный исход наступал по причине полимикробных инфекций либо вызванной грамотрицательными микроорганизмами инфекции. В связи с этим при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей назначение Линезолида на фоне предполагаемой или известной ко-инфекции грамотрицательными микроорганизмами допускается только при отсутствии альтернативных вариантов терапии. У таких пациентов следует дополнительно применять лекарственные средства, оказывающие влияние на грамотрицательную микрофлору.

В некоторых случаях применение линезолида может служить развитию обратимой миелосупрессии (с панцитопенией, тромбоцитопенией, анемией и лейкопенией), зависящей от продолжительности лечения. Вероятность развития этого состояния также повышена у больных пожилого возраста. Тромбоцитопения чаще отмечалась при почечной недостаточности, вне зависимости от того, применялся гемодиализ или нет. В связи с этим в период терапии следует осуществлять мониторинг показателей крови у больных, получающих препарат более 14 суток, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, миелосупрессией в анамнезе или высоким риском развития кровотечения, а также при приеме лекарственных средств, понижающих гемоглобин/количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства. В таких случаях назначение Линезолида допускается, только если возможен тщательный мониторинг гемоглобина, количества тромбоцитов/лейкоцитов.

При появлении выраженной миелосупрессии на фоне терапии препаратом его применение должно быть прекращено, если только продолжение лечения не считается абсолютно необходимым. У таких больных должен проводиться интенсивный мониторинг показателей крови и соответствующая терапия. Также рекомендуется еженедельно проводить анализ крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы) у пациентов, применяющих лекарственное средство вне зависимости от показателей исходного анализа крови.

Наиболее часто тяжелая анемия отмечалась при превышении рекомендуемого курса лечения линезолидом, максимальная продолжительность которого составляет 28 суток. У таких больных чаще возникала необходимость в переливании крови.

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи сидеробластной анемии. В большинстве случаев продолжительность лечения составляла более 28 суток. После отмены линезолида у большинства больных симптомы были полностью или частично обратимы с/без специфической терапии анемии.

Следует принимать во внимание имеющийся риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести при применении антибиотиков, в том числе линезолида. Сообщения о появлении диареи, связанной с Clostridium difficile, поступали при использовании почти всех антибиотиков, в том числе линезолида. Тяжесть диареи может варьировать от легкой до тяжелой формы. Антибактериальные средства нарушают нормальную микрофлору кишечника, из-за чего происходит избыточный рост этих бактерий. Они, в свою очередь, вырабатывают токсины А и В, которые вызывают появление диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное число токсинов, вырабатываемое штаммами этих бактерий, может повышать смертность среди больных, поскольку такие инфекции по отношению к противомикробному лечению могут проявлять устойчивость, также может потребоваться колэктомия. Применение препаратов, которые тормозят перистальтику кишечника, не рекомендуется. Вероятность возникновения диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, возникшей вслед за применением антибактериальных средств. В течение 2 месяцев за больными, перенесшими диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибиотиков, должно вестись тщательное медицинское наблюдение.

Ухудшение зрительной функции, проявляющееся в виде дефектов полей зрения, затуманенности, изменения цветового восприятия или остроты зрения, является основанием для срочного обращения к офтальмологу за консультацией. У всех пациентов, получающих Линезолид более 28 суток, и у всех больных с вновь возникшими проявлениями зрительных нарушений, вне зависимости от длительности лечения, должен проводиться мониторинг зрительной функции.

При появлении нейропатии зрительного нерва и периферической нейропатии проводят оценку соотношения потенциального риска с возможной пользой продолжения лечения препаратом. Вероятность появления нейропатии повышается на фоне использования в настоящее или недавнее время антимикобактериальных средств для терапии туберкулеза.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза в период применения линезолида. Тщательное врачебное наблюдение должно быть установлено за пациентами, у которых применение препарата вызывает необъяснимый ацидоз, боль в животе, повторную тошноту или рвоту, а также понижение концентрации гидрокарбонат анионов.

Лекарственное средство ингибирует синтез белка митохондрий. Вследствие этого торможения могут возникнуть нежелательные явления в виде нейропатии (зрительного нерва или периферической), анемии и лактоацидоза. Эти эффекты отмечаются чаще при использовании линезолида более 28 суток.

У пациентов, получающих линезолид, отмечалось появление судорог. В большинстве случаев у таких больных имелись факторы риска развития судорог или указания на них в анамнезе. Важно собирать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпизодов судорог.

В случаях, когда линезолид необходимо применять в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, важно постоянно наблюдать за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома в виде нарушений координации движений, гиперрефлексии, гиперпирексии, нарушений когнитивной функции. Появление этих симптомов является показанием к отмене одного или обоих принимаемых лекарственных средств. При прекращении терапии серотонинергическим средством могут отмечаться проявления синдрома отмены.

Зарегистрированы случаи обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали в период применения линезолида. Эти изменения окрашивания удалялись путем профессионального очищения зубов.

Имеются сообщения о развитии симптоматической гипогликемии на фоне сахарного диабета у пациентов, которым лекарственное средство назначалось сочетанно с гипогликемическими препаратами или инсулином. Несмотря на то, что между приемом линезолида и появлением гипогликемии не установлено причинно-следственной связи, важно предупреждать больных сахарным диабетом о вероятности возникновения патологии. Если в период терапии отмечаются проявления гипогликемии, следует откорректировать дозы гипогликемических средств или инсулина либо отменить линезолид.

Больным необходимо рекомендовать отказаться от приема больших объемов пищи, содержащей тирамин (к примеру, копченое мясо, красное вино, некоторые алкогольные напитки, старый сыр).

Изучение эффекта влияния линезолида на нормальную микрофлору организма человека в рамках клинических исследований не проводилось.

В некоторых случаях использование антибактериальных средств приводит к усиленному росту невосприимчивых по отношению к ним микроорганизмов. Клиническими исследованиями было установлено, что приблизительно у 3% больных, получавших линезолид в рекомендованных дозах, возникал ассоциированный с приемом антибиотиков кандидоз. Если на фоне применения препарата развивается суперинфекция, должны быть предприняты соответствующие меры медицинского характера.

Эффективность и безопасность терапии линезолидом, продолжительность которой превышает 28 суток, не установлены.

Среди участников контролируемых клинических исследований не было пациентов с гангренозными поражениями, тяжелыми ожогами, ишемическими нарушениями либо пролежнями, а также с синдромом диабетической стопы. В связи с этим, опыт использования лекарственного средства при лечении этих состояний является ограниченным.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам в период терапии линезолидом следует воздерживаться от управления автотранспортными средствами и ведения потенциально опасных видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Безопасность использования Линезолида при беременности не установлена, в связи с чем лекарственное средство может применяться лишь в случаях, когда потенциальная польза от терапии для матери выше предполагаемых рисков для плода.

Поскольку препарат проникает в грудное молоко, при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание прекращают.

Применение в детском возрасте

Таблетки Линезолид пациентам младше 3 лет не назначаются.

При нарушениях функции почек

Поскольку клиническая значимость двух первичных метаболитов линезолида при тяжелой почечной недостаточности не изучена, препарат в таких случаях может применяться с осторожностью и только если потенциальная польза от лечения выше возможных рисков.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности лекарственное средство применяют с осторожностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает предполагаемый риск.

Лекарственное взаимодействие

Исследованиями in vitro установлено, что в метаболизме линезолида не принимают участия изоферменты цитохрома Р₄₅₀. Препарат не ингибирует и не индуцирует активность таких клинически важных изоферментов цитохрома Р₄₅₀, как 2D6, 3А4, 1А2, 2Е1, 2С9 и 2С19. Вследствие этого CYP450-индуцированного взаимодействия при применении линезолида не ожидается.

Фармакокинетические характеристики варфарина при сочетанном применении линезолида и (S)-варфарина (в значительной степени метаболизирующегося изоферментом CYP2C9) не меняются. Фенитоин и варфарин, которые являются субстратами изофермента CYP2C9, могут сочетанно применяться с лекарственным средством без коррекции дозы.

Поскольку линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы, его применение в некоторых случаях может приводить к умеренному обратимому усилению прессорного действия фенилпропаноламина и псевдоэфедрина. Учитывая это, рекомендуется снижать начальные дозы дофаминомиметиков (к примеру, дофамин) и адреномиметиков (к примеру, добутамин, норэпинефрин, эпинефрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В исследованиях I, II и III фазы не было выявлено возникновения серотонинового синдрома при совместном применении линезолида с серотонинергическими средствами. Однако имеется несколько сообщений о появлении серотонинового синдрома при комбинированном использовании линезолида с антидепрессантами – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Фармакокинетика линезолида при одновременном лечении с гентамицином и азтреонамом не изменялась.

У пациентов, получающих одновременно с линезолидом рифампицин, отмечалось снижение его С_mах и AUC в среднем на 21 и 32% соответственно.

Аналоги

Аналогами Линезолида являются: Роулин-Роутек, Линезолид-КРКА, Инфилинез, Амизолид, Селезолид, Бактолин, Линеген, Зивокс, Линезолид-Тева и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей. Раствор для инфузий нельзя замораживать.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Линезолиде

Имеются немногочисленные отзывы о Линезолиде, свидетельствующие об эффективности препарата.

Цена на Линезолид в аптеках

Примерная цена на Линезолид (в упаковке 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 600 мг) составляет от 12 200 до 12 700 руб.