Лейкеран

Лейкеран – противоопухолевый препарат; бифункциональное алкилирующее соединение.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Лейкерана – таблетки, покрытые оболочкой: двояковыпуклые, круглые, коричневого цвета, на одной из сторон гравировка «L», на другой – «GX EG3» (по 25 шт. во флаконах темного стекла, 1 флакон в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

• Активное вещество: хлорамбуцил – 2 мг;
• Вспомогательные компоненты: кислота стеариновая, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза безводная, кремний коллоидный безводный;
• Оболочка: Opadry коричневый YS-1-16655A (титана диоксид, гипромеллоза, макрогол, железа оксид красный и желтый).

Фармакологические свойства

Лейкеран обладает противоопухолевым и цитостатическим действием.

Фармакодинамика

Хлорамбуцил представляет собой ароматическое производное азотистого иприта и проявляет действие, характерное для бифункционального алкилирующего агента. Вещество влияет на репликацию ДНК и провоцирует клеточный апоптоз посредством кумулирования цитозольного белка р53 с дальнейшей активацией промотора апоптоза.

Цитотоксическое действие активного компонента Лейкерана обусловлено как непосредственно хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом – ипритом фенилуксусной кислоты.

Доказано, что устойчивость к азотистым ипритам возникает по причине нарушений переноса данных соединений и их производных, связанных с действием различных белков, которые вызывают множественную резистентность, нарушений кинетики формирования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений процессов апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не относится к субстратам белка множественной резистентности БМР1 (АВСС1) и БМР2 (АВСС2).

Фармакокинетика

Хлорамбуцил хорошо всасывается из ЖКТ путем пассивной диффузии и на протяжении 15-30 минут после перорального приема проникает в системный кровоток. После однократного приема 10–200 мг хлорамбуцила внутрь его биодоступность составляет 70–100%. Максимальные концентрации вещества в плазме (492±160 нг/мл) регистрируются спустя 0,25–2 часа после приема. Фармакокинетические показатели хлорамбуцила в плазме после приема Лейкерана внутрь в дозах 15–70 мг варьируют незначительно в зависимости от индивидуальных особенностей [2-кратный разброс значений у отдельных больных и 2–4-кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») у большинства пациентов]. Это соответствует прогнозируемой скорости и другим параметрам процесса всасывания хлорамбуцила.

Скорость всасывания активного компонента Лейкерана снижается при его приеме после еды. Прием пищи увеличивает среднее время достижения максимального содержания хлорамбуцила в организме более чем на 100%, уменьшает максимальную концентрацию данного вещества более чем на 50% и снижает среднюю AUC примерно на 27%.

Объем распределения хлорамбуцила равен приблизительно 0,14–0,24 л/кг. Происходит ковалентное связывание вещества с эритроцитами и белками плазмы (преимущественно альбумином), причем степень связывания достигает 98%.

Хлорамбуцил с высокой степенью интенсивности метаболизируется в печени посредством бета-окисления и монодихлорэтилирования, образуя в качестве основного метаболита, характеризующегося алкилирующей активностью, иприт фенилуксусной кислоты (ИФК). ИФК и сам хлорамбуцил in vivo подвергаются деструкции с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Также хлорамбуцил вступает в реакцию с глутатионом, образуя моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.

После приема внутрь Лейкерана в дозе около 0,2 мг/кг в плазме некоторых больных ИФК обнаруживался уже спустя 15 минут, а его уровень в плазме, скорректированный в соответствии со средней дозой, составлял 306±73 нг/мл и регистрировался на протяжении 1–3 часов.

В терминальной фазе период полувыведения составляет 1,3–1,5 часа для хлорамбуцила и приблизительно 1,8 часа для ИФК. Хлорамбуцил и ИФК выводятся через почки в незначительной степени: на протяжении 24 часов с мочой выводится менее 1% принятой дозы каждого из этих веществ, а остальная часть дозы выводится преимущественно в виде моно- и дигидроксипроизводных.

Показания к применению

• Лимфома Ходжкина (злокачественная гранулема, лимфогранулематоз);
• Злокачественные лимфомы (лимфосаркома включительно);
• Макроглобулинемия Вальденстрема;
• Хронический лимфолейкоз.

Противопоказания

Абсолютные:

• Период беременности;
• Лактация (грудное вскармливание);
• Гиперчувствительность к любому из компонентов.

Относительные (Лейкеран применяют с осторожностью вследствие повышенной вероятности побочных эффектов, после всесторонней оценки соотношения риск/польза):

• Угнетение костномозгового кроветворения (выраженные анемия, тромбоцитопения и лейкопения);
• Ветряная оспа (текущее заболевание или перенесенная недавно);
• Опоясывающий лишай;
• Острые инфекционные патологии бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• Инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга;
• Мочекаменная болезнь;
• Заболевания почек и печени тяжелой степени;
• Данные в анамнезе о подагре, травмах головы, эпилепсии.

Инструкция по применению Лейкерана: способ и дозировка

Таблетки Лейкеран принимают внутрь, глотая целыми, разжевывать или делить на части их не следует.

Преимущественно препарат применяют в составе комплексной терапии, поэтому для правильного выбора режима дозирования необходимо изучать специальную литературу и аннотации к лекарственным средствам, используемым в комбинации с Лейкераном.

Рекомендуемый режим дозирования Лейкерана в зависимости от состояния/заболевания:

• Лимфома Ходжкина (монотерапия): 0,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 4-8 недель;
• Неходжкинские лимфомы (монотерапия): первоначальная доза – 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 4-8 недель; далее проводят поддерживающее лечение прерывистыми курсами или в меньшей суточной дозировке;
• Хронический лимфолейкоз: начальная доза – 0,15 мг/кг массы тела в сутки до снижения общего числа лейкоцитов крови до 10 000/мкл; спустя 4 недели по окончании первого курса допускается возобновить лечение в поддерживающей дозе – 0,1 мг/кг массы тела в сутки;
• Макроглобулинемия Вальденстрема (в качестве препарата выбора): начальная доза – 6-12 мг в сутки ежедневно; после развития лейкопении следует перейти на поддерживающую дозу – 2-8 мг в сутки ежедневно на протяжении неопределенного периода.

У детей Лейкеран применяется для лечения неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина с использованием тех же схем, что и для взрослых пациентов.

В случае лимфоцитарной инфильтрации или гипоплазии костного мозга суточная доза препарата не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Побочные действия

• Система кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, лейкопения (обратимая при своевременном прекращении приема препарата), лимфопения, снижение содержания гемоглобина, нейтропения; крайне редко – угнетение функции костного мозга (необратимое);
• Желудочно-кишечный тракт: часто – изъязвления слизистой полости рта, тошнота, рвота, диарея; редко – токсико-аллергическое гепатотоксическое действие (цирроз или гепатонекроз, желтуха, холестаз);
• Дыхательная система: крайне редко – интерстициальная пневмония, а в случае длительного приема препарата может развиться интерстициальный фиброз легких;
• Аллергические ответы: иногда – сыпь на коже; редко – ангионевротический отек, уртикароподобная сыпь; крайне редко – синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), синдром Лайелла (токсический или острый эпидермальный некролиз);
• Нервная система: часто – судороги при нефротическом синдроме у детей; редко – генерализованные и/или локальные судороги у взрослых и детей, получающих хлорамбуцил ежедневно в терапевтических дозах, или при высокодозной пульс-терапии; крайне редко – тремор, неуверенность при ходьбе, мышечные подергивания, парезы, периферическая невропатия, возбуждение, выраженная слабость, спутанность сознания, тревожность, галлюцинации;
• Мочевыделительная система: крайне редко – асептический цистит;
• Другое: гиперурикемия, лекарственная гипертермия или нефропатия вследствие повышенного образования мочевой кислоты (как результат быстрого распада клеток), вторичная аменорея, нарушение менструального цикла, вторичная малигнизация, азооспермия.

Симптомами передозировки являются атаксия, повышенная возбудимость, обратимая панцитопения, повторные эпилептоидные припадки типа гранд маль (grand mal). Специфического антидота нет.

С целью терапии следует немедленно промыть желудок, наблюдать за работой и поддерживать жизненно важные функции организма, тщательно контролировать анализы крови и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая переливание крови или ее компонентов (по показаниям). Проведение диализа не эффективно.

Передозировка

К признакам острой передозировки Лейкерана относят атаксию, обратимую панцитопению, повышенную возбудимость, повторные эпилептоидные приступы типа grand mal. Специфический антидот не выявлен.

В качестве лечения немедленно промывают желудок, осуществляют мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, а также регулярно делают анализ крови и проводят общие поддерживающие мероприятия, включая переливание крови или ее составляющих по показаниям. Эффективность диализа в данном случае минимальна.

Особые указания

Лейкеран – цитотоксическое средство, которое рекомендуется применять исключительно под контролем специалиста, имеющего опыт использования подобных препаратов.

Принимая таблетки Лейкеран, необходимо выполнять все рекомендации по использованию цитотоксических препаратов. Когда наружная оболочка таблеток не повреждена, их соприкосновение с кожей безвредно, поэтому запрещено дробить таблетки.

Поскольку хлорамбуцил способен необратимо угнетать функции костного мозга, в ходе терапии следует систематически (не реже 2-3 раз в неделю) делать общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

В терапевтических дозах препарат угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени оказывает влияние на уровень гемоглобина, а также на количество тромбоцитов и нейтрофилов.

Первые признаки снижения количества нейтрофилов не являются показателем для прекращения приема Лейкерана, но необходимо помнить, что количество нейтрофилов может уменьшаться на протяжении 10 дней и более после приема последней дозы препарата.

После завершения курса лучевой терапии или лечения цитостатическими препаратами Лейкеран допустимо принимать не ранее, чем спустя 1¹/₂-2 месяца, при условии, что отсутствуют признаки выраженной лейкопении, анемии и тромбоцитопении.

Из-за повышенного риска развития судорог на протяжении всего курса лечения под тщательным врачебным контролем должны находиться следующие группы пациентов: получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, дети с нефритическим синдромом и больные с судорожными припадками в анамнезе.

Тщательный мониторинг требуется пациентам с нарушениями выделительной функции почек, поскольку вследствие азотемии у них может развиться более выраженная миелосупрессия.

В случае повышения в сыворотке крови концентрации мочевой кислоты следует применять средства, защелачивающие мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить потреблением жидкости в требуемых количествах и/или назначением аллопуринола по необходимости.

Согласно инструкции, Лейкеран следует назначать в меньших дозах при тяжелых нарушениях функции печени.

Поскольку применение алкилирующих средств сопряжено с существенным увеличением риска развития острого лейкоза, следует сопоставлять потенциальный терапевтический эффект данного препарата с вероятностью возникновения острого лейкоза вследствие приема хлорамбуцила.

Пациентам репродуктивного возраста для предохранения при половых контактах требуется использовать надежные способы контрацепции.

Лекарственное взаимодействие

• Лекарственные средства, угнетающие кроветворение: могут усиливать миелотоксичность;
• Противоподагрические препараты: необходимо корректировать дозы, поскольку хлорамбуцил может повысить концентрацию в крови мочевой кислоты;
• Трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, мапротилин, галоперидол, тиоксантены, фенотиазины: могут понижать порог судорожной активности, вследствие чего повышается вероятность судорожных припадков;
• Вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы: в результате конкуренции на уровне связи с белком усиливают токсическое действие хлорамбуцила;
• Инактивированные вирусные вакцины: снижается выработка антител в ответ на вакцинацию;
• Живые вирусные вакцины: интенсифицируется процесс репликации вакцинного вируса, усиливаются его побочные/неблагоприятные эффекты и/или снижается выработка антител.

Аналоги

Аналогами Лейкерана являются: Хлорамбуцил, Хлорбутин.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре от 2 до 8 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лейкеране

Согласно отзывам, Лейкеран является высокоэффективным препаратом, однако найти его в продаже оказывается достаточно сложно. Некоторым пациентам приходится заказывать его в Германии самостоятельно. Также стоит отметить, что препарат отличается высокой стоимостью, поэтому его подделки встречаются довольно часто. Чтобы лечение Лейкераном было успешным, рекомендуется приобретать его только в специализированных точках продажи, заслуживающих доверия.

Цена на Лейкеран в аптеках

Среднестатистическая цена на Лейкеран составляет примерно 3202–3353 рубля (за упаковку, содержащую 25 таблеток).