Коплавикс

Коплавикс – комбинированное антиагрегантное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, овальные, бледно-розового цвета, с гравировкой «А100» на одной стороне и «С75» на другой стороне (по 7 или по 10 шт. в блистерах; в картонной пачке 2 или 4 блистера по 7 шт., либо 10 блистеров по 10 шт. и инструкция по применению Коплавикса).

В 1 таблетке содержатся:

• действующие вещества: клопидогрела гидросульфат (форма II) – 97,875 мг (соответствует клопидогрелу в количестве – 75 мг), ацетилсалициловая кислота – 100 мг;
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, макрогол 6000, маннитол, масло касторовое гидрогенизированное, кремния диоксид коллоидный, гипролоза низкозамещенная, стеариновая кислота, крахмал кукурузный;
• пленочная оболочка: Opadry розовый (триацетин, лактозы моногидрат, титана диоксид, гипромеллоза, краситель железа оксид красный), воск карнаубский.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством, один из активных метаболитов которого представляет собой ингибитор агрегации (склеивания) форменных элементов крови – тромбоцитов. Образуется данный метаболит в ходе биотрансформации клопидогрела с участием изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Необратимо связываясь с тромбоцитарными рецепторами аденозиндифосфата (АДФ-рецепторами), активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание АДФ с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и дальнейшую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), вследствие чего блокируется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов.

Клопидогрел ингибирует также агрегацию тромбоцитов, обусловленную другими агонистами, в результате блокирования их активации высвобождаемым АДФ. Благодаря необратимому характеру связывания клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов, кровяные пластинки не отвечают на стимуляцию АДФ в течение всего оставшегося периода своей жизни (приблизительно 7–10 дней), а их нормальная функция восстанавливается со скоростью, которая соответствует скорости обновления тромбоцитов.

Поскольку формирование активного метаболита клопидогрела протекает под действием изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, а отдельные из них могут быть полиморфными или подавляться другими лекарственными веществами, не у всех пациентов может происходить достаточная блокировка агрегации тромбоцитов. С первого дня терапии при ежедневном использовании клопидогрела в дозе 75 мг наблюдается существенное угнетение АДФ-индуцированной агрегации кровяных пластинок, которое постепенно возрастает на протяжении 3–7 дней и при достижении равновесного состояния выходит на постоянный уровень. Склеивание тромбоцитов в равновесном состоянии ингибируется примерно на 40–60%.

В случае отмены Коплавикса его терапевтический эффект отмечается в течение 5 дней, в этот период агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к первоначальному уровню.

Проявляемое ацетилсалициловой кислотой (АСК) антиагрегантное действие отличается от эффекта клопидогрела и дополняет его. АСК угнетает склеивание тромбоцитов посредством необратимого подавления простагландиновой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), и обусловленного этим снижения формирования тромбоксана А₂, вызывающего агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Данный эффект отмечается в течение всей жизни тромбоцитов. Клопидогрел приводит к усилению воздействия АСК на склеивание тромбоцитов индуцированное коллагеном. При этом АСК не воздействует на ингибирующую активность клопидогрела, направленную на АДФ-индуцированную агрегацию.

Оба действующих компонента Коплавикса в режиме монотерапии и при сочетанном использовании способны предотвратить развитие атеротромбоза при любых расположениях атеросклеротического поражения сосудов, включая его локализацию в коронарных, церебральных или периферических артериях.

В процессе клинических исследований ACTIVE-A (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events A) установлено, что у больных с фибрилляцией предсердий, имеющих хотя бы один фактор риска возникновения сосудистых осложнений, но неспособных лечиться непрямыми антикоагулянтами, терапия клопидогрелом в комбинации с АСК, при сравнении с использованием одной АСК, снижала частоту взятых в совокупности инфаркта миокарда, инсульта, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей мере в результате снижения угрозы развития инсульта.

Данное преимущество сочетанного приема клопидогрела с АСК рано обнаруживалось и наблюдалось на протяжении всего периода проведения исследования (до 5 лет). У пациентов, получавших Коплавикс, снижался риск возникновения инсульта любой степени тяжести, а также фиксировалась тенденция к уменьшению частоты развития инфаркта миокарда по сравнению с группой, принимавшей АСК в сочетании с плацебо, но не отмечалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Помимо этого, на фоне использования комбинации клопидогрела с АСК фиксировалось снижение общего количества дней госпитализации, обусловленной сердечно-сосудистой патологией.

Фармакокинетика

После однократного и курсового перорального приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг вещество быстро абсорбируется в кишечнике. В плазме крови усредненные максимальные концентрации (C_max) неизмененного клопидогрела (приблизительно 2,2–2,5 мг/мл после однократного перорального приема 75 мг) отмечаются в среднем спустя 45 минут после приема разовой дозы. Абсорбция активного вещества в соответствии с количеством его метаболитов, экскретируемых почками, составляет около 50%.

АСК после всасывания подвергается гидролизу с формированием салициловой кислоты, C_max последней в плазме крови отмечается спустя 1 час от приема АСК. После перорального приема Коплавикса, за счет быстрого гидролиза, спустя 1,5–3 часа в плазме крови АСК практически не определяется.

In vitro клопидогрел и его основной неактивный циркулирующий в крови метаболит обратимо связываются с белками плазмы (98 и 94% соответственно). Эта связь является ненасыщаемой in vitro вплоть до получения концентрации 100 мг/л.

АСК характеризуется слабым связыванием с белками плазмы крови и небольшим объемом распределения (V_d) – 10 л. Салициловая кислота – метаболит АСК, обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, однако данная связь является нелинейной и зависит от плазменной концентрации вещества. При концентрациях < 100 мкг/мл, примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови, она активно распределяется в жидкостях и тканях организма, в т. ч. в ЦНС, грудном молоке, ткани плода.

Метаболическая трансформация клопидогрела интенсивно протекает в печени. In vitro и in vivo активное вещество метаболизируется по двум путям. Первый путь связан с участием ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу и дальнейшему образованию неактивного метаболита (производного карбоксильной кислоты), составляющего 85% от общего числа метаболитов, циркулирующих в системном кровотоке. Второй путь протекает при участии нескольких изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Клопидогрел в данном случае вначале преобразуется до 2-оксо-клопидогрела – промежуточного метаболита, из которого затем образуется с помощью CYP2C19 и при участии некоторых других изоферментов (включая CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4) активный метаболит – тиольное производное клопидогрела. Данный продукт метаболизма был выделен в исследованиях in vitro, он отличается быстрой и необратимой связью с рецепторами тромбоцитов и подавляет агрегацию тромбоцитов.

После перорального приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг C_max активного метаболита в 2 раза выше таковой после использования клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг на протяжении 4 дней, при этом C_max последнего отмечается примерно спустя 30–60 минут после приема.

При использовании в сочетании с клопидогрелом в плазме крови АСК быстро подвергается гидролизу до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т_1/2) 0,3–0,4 вследствие приема АСК в дозах 75–100 мг. Салициловая кислота подвергается конъюгации, преимущественно в печени, с формированием фенольного глюкуронида, салицилуровой кислоты и ацильного глюкуронида, а также большого числа второстепенных метаболитов.

На протяжении 120 часов после перорального приема ¹⁴С-меченого клопидогрела почками экскретируется около 50% радиоактивности, и через кишечник – приблизительно 46%. После перорального однократного приема клопидогрела в дозе 75 мг его Т_1/2 примерно составляет 6 часов. Аналогичный показатель основного неактивного метаболита после однократного и курсового приема препарата – 8 часов.

У салициловой кислоты при приеме Коплавикса Т_1/2 из плазмы приблизительно равен 2 часа. В процессе метаболизма салицилата насыщаемый и общий клиренс уменьшаются на фоне более высоких концентраций в сыворотке из-за ограниченной возможности печени образовывать фенольный глюкуронид и салицилуровую кислоту. После приема АСК по 10 000–20 000 мг (токсические дозы), плазменный Т_1/2 может возрасти до 20 часов. Скорость элиминации салициловой кислоты при высоких дозах АСК зависит от плазменного уровня (соответствует кинетике нулевого порядка), Т_1/2 может составлять 6 часов или больше. Экскреция почками неизмененного действующего вещества зависит от рН мочи, при увеличении последнего более 6,5 отмечается возрастание почечного клиренса свободного салицилата от < 5 до > 80%.

После приема Коплавикса в терапевтических дозах в моче выявляется в виде салициловой кислоты примерно 10% введенной дозы, в виде салицилуровой кислоты – 75%, в виде фенольных глюкуронидов – 10%, в виде ацильных глюкуронидов – 5%.

Активный и промежуточный (2-оксо-клопидогрел) метаболиты клопидогрела формируются при помощи изофермента CYP2C19. Фармакокинетические параметры и антиагрегантный эффект активного метаболита при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (исследование агрегации in vitro после метаболизма клопидогрела в организме) находятся в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Полностью функциональному метаболизму соответствует аллель гена CYP2C19*1, а аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Снижение метаболизма препарата у представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас в большинстве случаев вызывают аллели генов CYP2C39*3 и CYP2C19*2.

К другим аллелям, с которыми связывают отсутствие или ослабление метаболизма, относят реже встречающиеся в общей популяции аллели генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. При имеющейся низкой активности изофермента CYP2C19 у пациента будут в наличии два указанных выше нефункциональных аллеля генов. Согласно опубликованным данным, в общих популяциях частота встречаемости людей с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет у представителей европеоидной расы – 2%, у негроидной – 4%, у монголоидной – 14%.

Для установления генотипа изофермента СYP2C19 проводят соответствующие тесты.

Учитывая фармакокинетику и особенности метаболизма активных веществ Коплавикса, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними не предполагается.

Показания к применению

Коплавикс показан к использованию у взрослых пациентов, которые уже принимают одновременно клопидогрел и АСК, для продолжения лечения в следующих целях:

• вторичная профилактика атеротромботических осложнений при наличии острого коронарного синдрома (ОКС): без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т. ч. у больных, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозной терапии и возможности проведения тромболизиса;
• предотвращение тромбоэмболических и атеротромботических осложнений, включая инсульт, на фоне фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии, как минимум, одного фактора риска развития сосудистых осложнений у пациентов, которые не могут проводить терапию непрямыми антикоагулянтами и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая печеночная недостаточность (свыше 9 баллов по шкале Чайлда – Пью);
• тяжелая степень почечной недостаточности при клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин;
• острое кровотечение, включая внутричерепное кровоизлияние и кровотечение из пептической язвы;
• мастоцитоз на фоне которого прием АСК может спровоцировать тяжелые реакции гиперчувствительности, в т. ч. развитие шока со снижением АД, гиперемией кожных покровов, тахикардией и рвотой (из-за присутствующей в составе АСК);
• бронхиальная астма, связанная с приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); синдром ринита, рецидивирующего полипоза носа/околоносовых пазух и бронхиальной астмы, гиперчувствительность к НПВП (из-за входящей в состав АСК);
• редкие наследственные состояния: непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; непереносимость галактозы; синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (т. к. в препарате содержится лактоза);
• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому из составляющих Коплавикса.

Относительные (требуется принимать таблетки Коплавикс с особой осторожностью):

• умеренная степень печеночной недостаточности (7–9 баллов по Чайлда – Пью), при которой может отмечаться склонность к кровотечениям;
• легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности (КК 30–60 мл/мин);
• заболевания, сопровождающиеся предрасположенностью к возникновению кровотечений, особенно внутриглазных, а также из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) на фоне язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки или при указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, при проявлениях нарушений деятельности верхних отделов ЖКТ, т. к. это может быть обусловлено язвенными поражениями желудка, а препарат способен увеличивать время кровотечения;
• травмы, оперативные вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры/хирургические вмешательства;
• недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (на фоне приема препарата возрастает угроза развития больших кровотечений);
• подагра, гиперурикемия (АСК, принимаемая даже в низких дозах, повышает уровень мочевой кислоты в крови);
• бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (усугубляется угроза появления аллергических реакций на АСК);
• генетически обусловленное снижение активности изофермента CYP2C19;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за угрозы развития гемолиза);
• аллергические и гематологические реакции в анамнезе на другие тиенопиридины (включая тиклопидин, празугрел), ввиду возможного появления перекрестных аллергических и гематологических реакций;
• сочетанное использование с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), тромболитическими средствами, метотрексатом (в дозе свыше 20 мг в неделю), репаглинидом, паклитакселом, а также другими препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8, или лекарственными средствами, ассоциирующимися с риском возникновения кровотечения;
• одновременный прием с этанолсодержащими напитками (из-за наличия АСК усугубляется риск поражения ЖКТ, а при хроническом употреблении больших количеств этанола – возрастает угроза развития кровотечения).

Коплавикс, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Коплавикс принимают перорально 1 раз в сутки. Одновременный прием пищи не влияет на эффект препарата.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и пожилых пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19:

• ОКС: лечение препаратом следует начинать после однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг в комбинации с АСК в дозах 75–325 мг в сутки, в виде отдельных лекарственных средств, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST – при одновременном использовании тромболитиков или без них; прием АСК в более высоких дозах может повысить риск кровотечений, поэтому ее рекомендуемая при данном показании доза не должна быть выше 100 мг; у больных с ОКС без подъема сегмента ST наиболее высокий положительный эффект достигается к третьему месяцу терапии, официально оптимальная продолжительность лечения не установлена, согласно данным клинических исследований прием препарата может длиться до 12 месяцев; у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST курс лечения должен составлять не менее 4 недель; к терапии следует приступать как можно раньше после развития симптомов;
• фибрилляция предсердий: лечение препаратом следует начинать после приема клопидогрела в дозе 75 мг и АСК в дозе 100 мг в виде отдельных препаратов.

У пациентов с генетически обусловленным сниженным уровнем активности изофермента СYР2С19 фиксируется ослабление антиагрегантного эффекта клопидогрела. Для увеличения воздействия препарата им назначают клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг, а в дальнейшем – ежедневно по 150 мг 1 раз в сутки. Однако в настоящее время для пациентов этой группы в ходе проведенных научных исследований, учитывающих клинические исходы, не был определен оптимальный режим дозирования клопидогрела.

Побочные действия

Ниже указаны клинически значимые побочные реакции, фиксировавшиеся в ходе проведения пяти больших клинических исследований: CURE, CAPRIE, CLARITY, ACTIVE А и COMMIT, а также при постмаркетинговом использовании комбинации клопидогрел + АСК, или отдельно клопидогрела и АСК в качестве препаратов монотерапии:

• кровь и лимфатическая система: часто – большие кровотечения¹, жизнеугрожающие и требующие переливания от 4 и более единиц действия (ЕД) крови и другие кровотечения, требующие переливания 2–3 ЕД крови; большие кровотечения, не угрожающие жизни (частота возникновения больших нецеребральных/внутричерепных кровоизлияний согласно данным исследованиям COMMIT – нечасто)¹; малые кровотечения (частота развития согласно данным исследованиям ACTIVE-A – очень часто), кровотечения в месте пункции сосудов¹^,², гематомы², кровоподтеки², лейкопения¹; нечасто – снижение в периферической крови числа тромбоцитов¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови от 30 до 80×10⁹/л¹, снижение в периферической крови числа нейтрофилов¹, удлинение времени кровотечения¹, эозинофилия¹; редко – нейтропения¹, в т. ч. в тяжелой форме (< 0,45×10⁹/л)¹; кровотечения, угрожающие жизни, со снижением гемоглобина (Hb) крови более чем на 5 г/дл (частота их возникновения по данным CLARITY– часто)¹; кровотечения, требующие оперативного вмешательства¹; внутричерепные кровоизлияния, геморрагические инсульты (частота их возникновения по данным CLARITY– часто)¹; кровотечения, требующие использования инотропных средств¹; носовые кровотечения, пурпура, гематурия и внутриглазные кровоизлияния, преимущественно конъюнктивальные, другие тяжелые кровотечения²; забрюшинные кровоизлияния¹, внутриглазные кровоизлияния с выраженным ухудшением зрения¹; крайне редко – апластическая анемия¹, выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови ≤ 30×10⁹)¹; с неизвестной частотой*– гемолитическая анемия при наличии недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, тромбоцитопения³, агранулоцитоз²^,³; бицитопения³, анемия¹, апластическая анемия²^,³/панцитопения²^,³, нарушения костномозгового кроветворения³, лейкопения³, нейтропения³, приобретенная гемофилия А², гранулоцитопения³, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)²; серьезные случаи кровотечений², в большинстве случаев кровоизлияний в ткани кожи², в мышцы, кости, полость суставов, в глазные ткани (конъюнктивальные, в сетчатую оболочку и внутренние среды глаза)², кровохарканье², носовые кровотечения², кровотечения из дыхательных путей², гематурия², кровотечения из операционной раны²; внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом преимущественно у пожилых пациентов; забрюшинные кровоизлияния и кровотечения из ЖКТ, а также другие случаи кровотечений с летальным исходом²;
• печень и желчевыводящие пути: с неизвестной частотой* – усиление активности печеночных ферментов³, гепатит (неинфекционной этиологии)², острая печеночная недостаточность², хронический гепатит³, поражение печени, в основном гепатоцеллюлярное³;
• пищеварительная система: часто¹ – абдоминальные боли, диспепсия, диарея, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто¹ – запор, метеоризм, тошнота, рвота, гастрит, язва желудка/12-перстной кишки; с неизвестной частотой* – стоматит², гастралгия³, эрозивный дуоденит³, эзофагит², колит²^,³ (в т. ч. язвенный/лимфоцитарный)², эрозивный гастрит³, ульцерация/перфорация пищевода³, язва или перфорация желудка и/или 12-перстной кишки³, язвы тонкого и толстого кишечника³, перфорация кишечника³ (данные реакции могут протекать с кровотечением или без него, и могут появляться при использовании любой дозы АСК, как при наличии нарушений ЖКТ, так и без них); острый панкреатит (реакция гиперчувствительности на АСК)³;
• нервная система: нечасто¹ – головокружение, головная боль, парестезия; редко – вертиго¹; с неизвестной частотой* – агевзия, изменения вкусовых ощущений²;
• нарушения психики: с неизвестной частотой* – галлюцинации², спутанность сознания²;
• иммунная система: с неизвестной частотой* – сывороточная болезнь², анафилактоидные реакции², усиление симптомов пищевой аллергии³, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами², анафилактический шок³;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожные зуд и сыпь¹; с неизвестной частотой* – ангионевротический отек², кожная сыпь (эритематозная, макулопапулезная или эксфолиативная)², крапивница², зуд², буллезный дерматит (многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона)², синдром лекарственной гиперчувствительности, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², плоский лишай², экзема², фиксированная кожная сыпь (единичные/множественные изменения кожи, как правило, в виде эритематозных бляшек округлой/овальной формы, возникающих на одном и том же участке при очередном приеме)³;
• сердечно-сосудистая система: с неизвестной частотой* – снижение АД², васкулит²^,³ (в т. ч. пурпура Шенлейна – Геноха³), синдром Коуниса (аллергический инфаркт миокарда/вазоспастическая аллергическая стенокардия), вызванный гиперчувствительностью к клопидогрелу и АСК³;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: с неизвестной частотой* – миалгия², артрит², артралгия²;
• почки и мочевыводящие пути: с неизвестной частотой* – гломерулопатия, в т. ч. гломерулонефрит², почечная недостаточность³, острое нарушение функции почек (особенно при ранее имеющейся почечной недостаточности, декомпенсации ХСН, нефротическом синдроме или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)³;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: с неизвестной частотой* – эозинофильная пневмония², интерстициальный пневмонит², бронхоспазм², некардиогенный отек легких на фоне постоянного приема лекарственного средства, связанный с реакцией гиперчувствительности³;
• обмен веществ и нарушения питания: с неизвестной частотой* – подагра³, гипогликемия³;
• общие расстройства: с неизвестной частотой* – лихорадка²; отеки, при приеме АСК в суточных дозах ≥1,5 г;
• половые органы и молочная железа: с неизвестной частотой* – гинекомастия³;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: с неизвестной частотой* – шум в ушах³, потеря слуха³;
• лабораторные и инструментальные данные: с неизвестной частотой* – возрастание уровня креатинина в крови², отклонение от нормы биохимических показателей функции печени².

¹ нарушения, наблюдаемые при использовании комбинации клопидогрела и АСК.

² нарушения, наблюдаемые при использовании клопидогрела.

³ нарушения, наблюдаемые при использовании АСК.

* согласно постмаркетингового опыта применения.

Передозировка

Симптомами передозировки клопидогрела могут быть увеличение времени кровотечения и дальнейшее развитие кровоточивости. При данном состоянии назначают стандартные меры, применяемые для остановки кровотечения, антидот вещества не установлен. Для быстрой коррекции удлинившегося кровотечения возможно проведение переливания тромбоцитарной массы.

При умеренной степени передозировки АСК могут возникнуть: звон в ушах, головокружение, головные боли, спутанность сознания, тошнота, боли в области желудка, рвота. В случае тяжелой интоксикации развиваются выраженные нарушения кислотно-основного состояния – вначале гипервентиляция, приводящая к появлению дыхательного алкалоза, вслед за этим в результате ингибирующего воздействия последнего на дыхательный центр возникает дыхательный ацидоз, также возможно появление метаболического ацидоза. Могут наблюдаться такие нарушения, как обильное потоотделение и гипертермия, приводящие к дегидратации, судороги, двигательное беспокойство, галлюцинации и гипогликемия. Вследствие угнетения нервной системы возможно развитие комы, коллапса и остановка дыхания. Летальная доза АСК – 25 000–30 000 мг, плазменный уровень салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует о наличии интоксикации.

Передозировка салицилатов, преимущественно у маленьких детей, может вызвать тяжелую гипогликемию и фатальное отравление. При острой/хронической передозировке АСК возможно развитие некардиогенного отека легких.

В случае тяжелой передозировки необходима госпитализация, на фоне умеренной – следует попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка, затем принять перорально или ввести через зонд в желудок адсорбент и солевое слабительное. В целях форсированного ощелачивания мочи для ускорения элиминации салицилатов внутривенно капельно на протяжении 3 часов вливают натрия бикарбонат 250 ммоль с контролем кислотно-щелочного равновесия и рН мочи.

На фоне тяжелой передозировки предпочтительно лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. При необходимости назначают симптоматическую терапию других нарушений, обусловленных интоксикацией.

Особые указания

В связи с имеющейся угрозой возникновения кровотечения и гематологических побочных эффектов при появлении в процессе лечения клинических симптомов, указывающих на возможное развитие кровопотери, требуется срочно сделать клинический анализ крови, установить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов в периферической крови и показатели их функциональной активности, а также провести другие исследования.

В период терапии за пациентами следует установить наблюдение с целью выявления симптомов кровотечения (включая скрытое), особенно на протяжении первых недель курса, после инвазивных кардиологических процедур и/или оперативного вмешательства.

Если больному назначено проведение плановой хирургической операции и при этом отсутствует необходимость в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5–7 дней до оперативного вмешательства Коплавикс следует отменить.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что для остановки кровотечения в период лечения Коплавиксом может потребоваться больший период времени, чем обычно, а также о том, что им необходимо информировать своего лечащего врача о случаях развития любых необычных (по продолжительности или локализации) кровотечений.

До проведения всякого оперативного вмешательства и перед началом сопутствующего лечения каждым новым лекарственным препаратом требуется сообщить врачу (включая стоматолога) о приеме Коплавикса.

Крайне редко после использования клопидогрела (в некоторых случаях даже непродолжительного) наблюдалось развитие ТТП, характеризующейся микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией в сочетании с нарушением деятельности почек, неврологическими расстройствами и лихорадкой. Данное заболевание может представлять угрозу для жизни и требует проведения незамедлительного лечения, включая плазмаферез.

Во время приема клопидогрела иногда фиксировалось появление приобретенной гемофилии. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ, с развитием кровотечения или без него, должен быть рассмотрен вопрос о возможности возникновения приобретенной гемофилии. При подтверждении диагноза необходимо прекратить терапию клопидогрелом, и, находясь под наблюдением специалиста, получать соответствующее лечение.

На фоне использования Коплавикса в любой момент могут возникнуть такие нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, как изжога, рвота, тошнота, гастралгия и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя в период терапии часто встречаются диспептические расстройства, в данных случаях лечащий врач должен исключить изъязвления слизистой ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе указаний на нарушения со стороны пищеварительного тракта. Пациентов следует проинформировать о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктировать о том, что в случае их появления необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Коплавикс в большинстве случаев существенно не влияет на способность управлять транспортом и другой сложной техникой. Однако при появлении на фоне лечения нарушений со стороны психики и нервной системы повышается вероятность снижения концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может мешать занятиям данными видами деятельности. В подобных случаях лечащий врач должен решить вопрос о допуске больного к выполнению потенциально опасных видов работ.

Применение при беременности и лактации

Коплавикс противопоказан к приему во время беременности.

В III триместре беременности использование препарата противопоказано из-за входящей в его состав АСК. В качестве меры предосторожности в I–II триместрах Коплавикс не следует использовать, кроме тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует приема клопидогрела в сочетании с АСК. Контролируемые исследования по применению клопидогрела у беременных женщин не проводились, в ходе исследований на животных его неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, течение беременности, роды и постнатальное развитие не обнаружено.

У АСК было выявлено тератогенное действие, хотя установлено, что ограниченно применяемые в акушерстве суточные дозы вещества ниже 100 мг продемонстрировали свою безопасность.

Выделяется ли клопидогрел с материнским молоком неизвестно, но установлено что АСК проникает в грудное молоко. При необходимости приема Коплавикса в период лактации требуется прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

Использование Коплавикса у пациентов младше 18 лет противопоказано, т. к. до настоящего времени не установлены эффективность и безопасность его приема у детей и подростков.

При нарушениях функции почек

При наличии тяжелой почечной недостаточности (КК ниже 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано из-за входящей в его состав АСК.

Пациентам с легкой или умерено выраженной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) следует использовать Коплавикс с осторожностью ввиду недостаточного опыта применения.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности тяжелой степени (свыше 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) терапия препаратом противопоказана.

Пациентам с поражениями печени средней тяжести (7–9 баллов по Чайлда – Пью) и возможной склонностью к появлению геморрагического диатеза следует принимать препарат с осторожностью из-за ограниченного опыта использования.

Применение в пожилом возрасте

У лиц пожилого возраста изменения режима дозирования Коплавикса не требуются. Больным старше 75 лет при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST следует терапию клопидогрелом начинать без использования нагрузочной дозы.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, сочетанное применение которых с Коплавиксом ассоциируется с усугублением риска развития кровотечения вследствие возможного аддитивного эффекта (комбинации требуют особой осторожности):

• фибрин-специфические или не фибрин-специфические тромболитические средства, гепарин: наблюдаемая частота клинически значимых кровотечений у больных с острым инфарктом миокарда была подобна таковой при одновременном использовании тромболитиков и. гепарина с АСК; клинических данных по комбинированному использованию Коплавикса и тромболитических средств недостаточно;
• пероральные антикоагулянты (варфарин): возможно усиление интенсивности кровотечений (данная комбинация нерекомендуемая); клопидогрел в дозе 75 мг не оказывал влияния на фармакокинетические параметры варфарина и не изменял значения международного нормализованного отношения (МНО) у больных, длительно получавших варфарин; однако возможно увеличение риска кровотечений в результате независимого эффекта этих веществ на гемостаз;
• гепарин: не наблюдалось изменений антикоагулянтной активности, и не требовалась корректировка дозы данного вещества при клиническом исследовании; не отмечалось изменений ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов; возможно усугубление угрозы кровотечений вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия;
• никорандил: возрастает риск возникновения язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений при комбинации данного вещества с НПВП в т. ч. с АСК и ацетилсалицилатом лизина;
• ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: может наблюдаться фармакодинамическое взаимодействие;
• СИОЗС: нарушается активация тромбоцитов и повышается вероятность развития кровотечения;
• НПВП: возможно увеличение скрытых потерь крови через ЖКТ при сочетанном использовании клопидогрела и напроксена, вследствие этого комбинации Коплавикса с НПВП, в т. ч. с ингибиторами ЦОГ-2 не рекомендуемые; ибупрофен (в дозе 400 мг при однократном приеме в промежутке времени между 8 часами до или на протяжении 30 минут после приема АСК в дозе 81 мг) может подавлять действие низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов, но в случае его нерегулярного приема клинически значимого влияния на антиагрегантную активность АСК не ожидается.

Другие возможные реакции взаимодействия при комбинированном использовании клопидогрела со следующими лекарственными веществами/средствами:

• эзомепразол, омепразол, флувоксамин, моклобемид, флуоксетин, вориконазол, тиклопидин, флуконазол, циметидин, ципрофлоксацин, окскарбазепин, карбамазепин, хлорамфеникол (сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19): возможно уменьшение уровня активного метаболита клопидогрела, поскольку последний метаболизируется при участии изофермента CYP2C19; клиническое значение данного взаимодействия не определено; рекомендуется избегать подобных комбинаций;
• субстраты изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел): отмечалось увеличение системной экспозиции репаглинида, вследствие подавления глюкуронидным метаболитом клопидогрела изофермента CYP2C8; при данных сочетания требуется осторожность;
• ингибиторы протоновой помпы (ИПП), являющиеся сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (эзомепразол, омепразол): данная комбинация нерекомендуемая; при необходимости допускается прием Коплавикса с ИПП, оказывающими незначительное влияние на активность изофермента CYP2C19 (лансопразол, пантопразол);
• нифедипин, атенолол: значимого фармакодинамического взаимодействия при наблюдалось;
• дигоксин, теофиллин: фармакокинетические характеристики этих веществ не изменялись;
• циметидин, фенобарбитал, эстрогены: не обнаруживалось существенного воздействия на фармакодинамику клопидогрела;
• толбутамид, фенитоин (вещества, метаболизирующиеся при помощи изофермента CYP2C9); не фиксировалось повышение плазменной концентрации этих средств в крови;
• антацидные средства: абсорбция клопидогрела не уменьшалась.

Другие возможные реакции взаимодействия при комбинированном использовании АСК со следующими лекарственными веществами/средствами (сочетанное применение следует осуществлять с осторожностью):

• пробенецид, бензбромарон, сульфинпиразон (урикозурические препараты): возможно подавление их урикозурического эффекта;
• метамизол: возможно снижение действия АСК на агрегацию тромбоцитов;
• метотрексат (в дозе выше 20 мг в неделю): возможно снижение его почечного клиренса, ведущее к возрастанию миелотоксического действия;
• вакцина против ветряной оспы: отмечались случаи возникновения синдрома Рея в период заболевания ветряной оспой после лечения салицилатами; не рекомендуется принимать салицилаты на протяжении полугода после вакцинации против ветряной оспы;
• ацетазоламид: усугубляется угроза возникновения метаболического ацидоза;
• вальпроевая кислота: может снижаться связывание этого вещества с белками крови и подавляться его метаболизм, и как следствие – увеличиваться общая сывороточная концентрация вальпроевой кислоты и ее свободной фракции;
• противосудорожные препараты (фенитоин), ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, пероральные гипогликемические средства, диуретики: возможно взаимодействие данных препаратов с АСК, используемой в высоких дозах;
• тенофовир: может усугубиться риск развития почечной недостаточности;
• левотироксин: возможно подавление связывания гормонов щитовидной железы с белками-носителями, приводящее к временному повышению концентрации свободных гормонов щитовидной железы с дальнейшим снижением их уровня.

При проведении клинических исследований не отмечалось значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела и АСК с данными лекарственными средствами: β-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), гиполипидемические средства, блокаторы медленных кальциевых каналов, коронарные вазодилататоры, противоэпилептические средства, гипогликемические средства (включая инсулин), блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гормонозаместительная терапия.

Аналоги

Аналогами Коплавикса являются: Плагрил А, Клопигрант А, Клопидогрел Плюс, Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте недоступном для детей при температуре, не превышающей 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Коплавиксе

Пациенты оставляют преимущественно позитивные отзывы о Коплавиксе, в которых отмечают эффективность препарата при его использовании для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений. Лекарственное средство зарекомендовало себя как профилирующий препарат после проведения стентирования при чрескожном коронарном вмешательстве. В качестве преимущества также указывают на удобный режим дозирования и возможность проведения продолжительного курса терапии (до 12 месяцев).

К недостаткам средства относят большой список противопоказаний и побочных эффектов, длительный период, необходимый для достижения положительного эффекта от лечения (до одного месяца), и высокую стоимость таблеток.

Цена на Коплавикс в аптеках

Цена на Коплавикс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 75 мг) в среднем составляет: за упаковку, содержащую 28 шт. – 2800 руб.; за упаковку, содержащую 100 шт. – 8000 руб.