Ко-Эксфорж

Ко-Эксфорж – гипотензивное комбинированное лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают Ко-Эксфорж в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой:

• дозировка 5 мг+160 мг+12,5 мг: двояковыпуклые, продолговатые, со скошенными краями, оболочка белого цвета, на одной стороне тиснение NVR, на другой – VCL;
• дозировка 10 мг+160 мг+12,5 мг: двояковыпуклые, продолговатые, со скошенными краями, оболочка бледно-желтого цвета, на одной стороне тиснение NVR, на другой – VDL;
• дозировки 5 мг+160 мг+25 мг: двояковыпуклые, овальные, с фаской, оболочка желтого цвета, внутренний слой на поперечном разрезе почти белого или белого цвета, на одной стороне тиснение NVR, на другой – VEL;
• 10 мг+160 мг+25 мг: двояковыпуклые, овальные, с фаской, оболочка коричневато-желтого цвета, внутренний слой на поперечном разрезе почти белого или белого цвета, на одной стороне тиснение NVR, на другой –VHL;
• 10 мг+320 мг+25 мг: двояковыпуклые, овальные, с фаской, оболочка коричнево-желтого цвета, внутренний слой на поперечном разрезе почти белого или белого цвета, на одной стороне тиснение NVR, на другой – VFL.

Упаковка: по 7 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 4 или 18 блистеров; по 14 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2, 4 или 7 блистеров и инструкция по применению Ко-Эксфорж.

В 1 таблетке в дозировке 5 мг+160 мг+12,5 мг/10 мг+160 мг+12,5 мг содержатся:

• активные вещества: амлодипина безилат – 6,94/13,87 мг (что эквивалентно амлодипина основанию – 5/10 мг, соответственно); валсартан – 160/160 мг; гидрохлоротиазид – 12,5/12,5 мг;
• дополнительные компоненты: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кросповидон;
• пленочная оболочка: Premix белая (макрогол 4000, гипромеллоза, титана диоксид, тальк), дополнительно для дозировки 10 мг+160 мг+12,5 мг – Premix желтая (краситель железа оксид желтый, гипромеллоза, тальк, макрогол), Premix красная (краситель железа оксид красный, гипромеллоза, тальк, макрогол).

В 1 таблетке в дозировке 5 мг+160 мг+25 мг/10 мг+160 мг+25 мг/10 мг+320 мг+25 мг содержатся:

• активные вещества: амлодипина безилат – 6,94/13,87/13,87 мг (что эквивалентно амлодипина основанию – 5/10/10 мг, соответственно); валсартан – 160/160/320 мг; гидрохлоротиазид – 25/25/25 мг;
• дополнительные компоненты: магния стеарат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный;
• пленочная оболочка: Premix желтая (макрогол 4000, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, тальк); дополнительно для дозировки 5 мг+160 мг+25 мг – Premix белая (макрогол 4000, гипромеллоза, титана диоксид, тальк).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ко-Эксфорж – комбинированное средство, включающее в состав три антигипертензивные компонента: амлодипин (производное дигидропиридина) – блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), валсартан – антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), и гидрохлоротиазид (ГХТЗ) – тиазидный диуретик. Комбинация данных составляющих с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД) обеспечивает более выраженное снижение последнего, чем каждое их этих средств при проведении монотерапии.

Амлодипин

Амлодипин препятствует трансмембранному поступлению ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Механизм антигипертензивного действия этого активного вещества обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы стенок сосудов, приводящим к уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижению АД. При наличии артериальной гипертензии после приема средства в терапевтических дозах происходит расширение сосудов, которое вызывает снижение АД (в положении лежа и стоя). При этом снижении АД не отмечается выраженного изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов на фоне длительного применения.

Плазменные уровни действующего компонента в крови коррелируют с эффектом у молодых и пожилых больных. У пациентов с нормальной деятельностью почек и артериальной гипертензией амлодипин в терапевтических дозах способствует снижению сопротивления почечных сосудов, возрастанию скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и улучшению эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фракции фильтрации и выраженности протеинурии.

При лечении амлодипином у больных с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ), активное вещество может обуславливать, как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке, незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, объем ЛЖ и на конечно-диастолическое давление. Согласно результатам гемодинамических исследований, снижение АД на фоне использования амлодипина в терапевтических дозах, не сопровождается отрицательным инотропным эффектом даже при сочетании с приемом β-адреноблокаторов. Препарат не приводит к изменению функции синоатриального узла и не оказывает влияния на атриовентрикулярную проводимость у здоровых добровольцев и интактных животных. Комбинированное использование амлодипина с β-адреноблокаторами при наличии артериальной гипертензии или стенокардии, приводя к снижению АД, не вызывало нежелательных изменений показателей электрокардиограммы (ЭКГ). Клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, были подтверждены ангиографически.

Валсартан

Валсартан является активным и специфическим АРА II, предназначенным для перорального приема. Вещество избирательно воздействует на рецепторы подтипа АТ₁, ответственные за эффекты, производимые ангиотензином II. Возрастание уровня несвязанного ангиотензина II в плазме, обусловленное блокадой АТ₁-рецепторов, вызванной валсартаном, может инициировать свободные АТ₂-рецепторы, которые препятствуют результатам стимуляции AT₁-рецепторов.

Вещество не проявляет какой-либо значимой активности агониста в отношении АТ₁-рецепторов и обладает аффинностью к последним приблизительно в 20 000 раз большей, чем к АТ₂-рецепторам.

Валсартан не приводит к угнетению ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который преобразует ангиотензин I в ангиотензин II, вызывая разрушение вазодилататора брадикинина. Поскольку на фоне приема антагонистов ангиотензина II отсутствует воздействие на АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, возникновение сухого кашля является маловероятным. Средство не вступает во взаимодействие и не подавляет ионные каналы или рецепторы других гормонов, играющих важную роль в механизме регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При наличии артериальной гипертензии валсартан приводит к снижению АД, но не изменяет ЧСС.

Как правило, антигипертензивное действие препарата проявляется на протяжении 2 часов после его однократного перорального приема и сохраняется в течение более 24 часов. Максимальный терапевтический эффект отмечается спустя 4–6 часов после приема.

При повторном использовании препарата максимальное снижение АД, независимо от принятой дозы, в среднем фиксируется в течение 2–4 недель и в процессе длительного лечения поддерживается на достигнутом уровне. Внезапная отмена валсартана не приводит к резкому повышению АД или появлению других нежелательных клинических явлений.

Терапия препаратом на фоне хронической сердечной недостаточности (ХСН) II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциацией кардиологов (NYHA) обеспечивает значительное снижение количества госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (что в особенности выражено у пациентов, не принимающих β-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ).

При использовании средства у больных с левожелудочковой недостаточностью (в случае стабильных показателей гемодинамики) или с патологией ЛЖ после инфаркта миокарда фиксируется снижение сердечно-сосудистой смертности.

Гидрохлоротиазид (ГХТЗ)

При воздействии, оказываемом тиазидными диуретиками на высокочувствительные рецепторы дистальных извитых канальцев коркового слоя почек, возникает угнетение реабсорбции ионов хлора (Cl⁻) и натрия (Na⁺). Ингибирование ко-транспорта Cl⁻ и Na⁺ предположительно происходит в результате конкуренции за места связывания ионов Cl⁻ в ко-транспортной системе. Вследствие этого экскреция Cl⁻ и Na⁺ возрастает в среднем в равной степени.

Благодаря диуретическому эффекту отмечается снижение объема циркулирующей плазмы крови, что способствует повышению активности ренина, продукции альдостерона, экскреции почками калия и, как следствие, снижению уровня последнего в сыворотке крови.

Амлодипин + валсартан + ГХТЗ

При комбинированной терапии амлодипин + валсартан + ГХТЗ было отмечено более сильное снижение систолического и диастолического АД (САД и ДАД), в сравнении с использованием двойных комбинаций: амлодипин + ГХТЗ, амлодипин + валсартан и валсартан + ГХТЗ.

У пациентов с исходным средним АД 170/107 мм рт. ст. (артериальная гипертензия II–III степени тяжести) в случае применения сочетанной терапии амлодипин + валсартан + ГХТЗ на протяжении 8 недель в суточной дозе 10 мг+320 мг+25 мг среднее снижение САД/ДАД составляло 39,7/24,7 мм рт. ст., по сравнению с 31,5/19,5 мм рт. ст., 33,5/21,5 мм рт. ст., 32,0/19,7 мм рт. ст., отмечаемых на фоне комбинированного лечения амлодипин + ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг+320 мг и валсартан + ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг, соответственно.

Во время лечения Ко-Эксфорж у 71% больных отмечалось достижение целевого АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) по сравнению с 45–54%, фиксируемых на фоне использования двойных комбинаций.

Антигипертензивное действие препарата Ко-Эксфорж после перорального приема сохраняется на протяжении 24 часов.

Возраст, пол и расовая принадлежность не влияют на терапевтический эффект средства.

Фармакокинетика

У амлодипина, валсартана и ГХТЗ установлена линейность фармакокинетики.

Амлодипин

После перорального приема в терапевтических дозах в плазме крови максимальная концентрация (C_max) вещества отмечается через 6–12 часов, абсолютная биодоступность в среднем составляет 64–80%, объем распределения (V_d) – примерно 21 л/кг. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность вещества.

Согласно исследованиям in vitro у больных с артериальной гипертензией с белками плазмы крови связывается около 97,5% циркулирующего амлодипина.

Приблизительно 90% амлодипина метаболизируется в печени, образуя активные метаболиты. Период полувыведения (Т_1/2) варьирует от 30 до 50 часов, выведение из плазмы носит двухфазный характер. Стационарные концентрации в крови фиксируются после приема препарата в течение 7–8 дней. Экскретируется в неизмененном виде – 10% вещества, в форме метаболитов – 60%.

Валсартан

После перорального приема C_max вещества достигается спустя 2–4 часа, абсолютная биодоступность в среднем составляет 23%. В случае приема с пищей выявляется снижение биодоступности на 40% по величине площади под фармакокинетической кривой (AUC), и C_max в плазме – приблизительно на 50%. Однако примерно спустя 8 часов после приема содержание валсартана в крови у пациентов, принимавших его натощак, и у пациентов, получавших с пищей, выравниваются. Фиксируемое в данном случае уменьшение AUC не приводит к клинически значимому ослаблению терапевтического эффекта, поэтому использовать валсартан можно вне зависимости от времени приема пищи.

После внутривенного (в/в) введения в период равновесного состояния V_d валсартана был равен примерно 17 л, что свидетельствует об отсутствии его экстенсивного распределения в тканях. Связь с белками сыворотки, в основном с альбуминами, составляет 94–97%. Выраженной биотрансформации вещество не подвергается, только 20% введенной дозы выявляется в форме метаболитов. В плазме крови определяется в низких концентрациях (ниже чем 10% от AUC исходного вещества) гидроксильный метаболит, являющийся фармакологически неактивным.

Фармакокинетическая кривая активного вещества имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер: Т_1/2α составляет менее 1 часа, Т_1/2β – примерно 9 часов.

Экскретируется преимущественно в неизмененном виде с калом (~ 83%) и мочой (~ 13%) дозы. После в/в введения клиренс валсартана в плазме равен примерно 2 л/ч, его почечный клиренс – 0,62 л/ч (в среднем 30% общего клиренса), Т_1/2 – 6 часов.

Гидрохлоротиазид (ГХТЗ)

ГХТЗ характеризуется быстрой абсорбцией. После перорального приема время достижения C_max вещества приблизительно составляет 2 часа. Возрастание AUC в среднем носит линейный характер и пропорционально дозе. В случае одновременного использования с пищей при сравнении с приемом препарата натощак, системная биодоступность ГХТЗ может как снижаться, так и повышаться. Степень этого влияния невелика и клинически незначима, абсолютная биодоступность составляет 60–80%. В целом кинетика распределения и элиминации представляется в виде биэкспоненциальной убывающей функции с Т_1/2 = 6–15 часов. Кинетика ГХТЗ при многократном приеме не изменяется, кумуляция при его использовании 1 раз в сутки минимальна.

Кажущийся V_d – 4–8 л/кг, связывается с белками плазмы, в основном с альбуминами 40–70% циркулирующего в крови вещества. ГХТЗ накапливается также и в эритроцитах в концентрациях, приблизительно превосходящих в 3 раза таковые в плазме крови. Экскретируется в неизмененном виде почками свыше 95% абсорбированной дозы.

После перорального приема Ко-Эксфорж C_max ГХТЗ, валсартана и амлодипина отмечаются спустя 2, 3 и 6–8 часов, соответственно. Степень и скорость абсорбции Ко-Эксфорж равнозначны биодоступности его активных компонентов при использовании каждого из них в виде отдельных пероральных препаратов.

Показания к применению

Ко-Эксфорж рекомендован для лечения артериальной гипертензии II и III степени тяжести.

Противопоказания

Абсолютные:

• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• клинически значимый стеноз аорты;
• выраженная артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт. ст.), кардиогенный шок, коллапс;
• тяжелые нарушения деятельности почек (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), анурия, лечение гемодиализом;
• тяжелые нарушения деятельности печени (свыше 9 баллов по шкале Child – Pough), холестаз, билиарный цирроз;
• гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия, невосприимчивые к адекватному лечению, а также гиперурикемия с клиническими симптомами;
• наследственный ангионевротический отек или отек на фоне предшествующего использования АРА II;
• планирование беременности, период беременности и кормления грудью;
• комбинация с алискиреном на фоне сахарного диабета 2-го типа;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к любому из составляющих таблеток Ко-Эксфорж, а также к другим производным сульфонамида и производным дигидропиридина.

Относительные (следует принимать Ко-Эксфорж, соблюдая особую осторожность):

• митральный/аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA (лечение ингибиторами АПФ и АРА II может вызывать олигурию и/или часто прогрессирующую азотемию, и в редких случаях – острую почечную недостаточность с летальным исходом);
• синдром слабости синусового узла (СССУ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (после начала приема или повышения дозы амлодипина может возникнуть приступ стенокардии или усугубиться риск развития инфаркта миокарда);
• состояния, приводящие к снижению ОЦК;
• нарушения водно-электролитного баланса (в т. ч. гипонатриемия, гиперкалиемия);
• функциональные нарушения почек средней степени тяжести (расчетная СКФ более 30 мл/мин/1,73 м², но ниже 90 мл/мин/1,73 м²);
• стеноз артерии единственной почки, односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий;
• трансплантация почки;
• легкие/умеренные функциональные нарушения печени, в особенности на фоне обструкции желчевыводящих путей (ниже 9 баллов по шкале Child – Pough);
• сахарный диабет;
• системная красная волчанка (ГХТЗ может спровоцировать усугубление течения этого заболевания);
• гиперурикемия;
• повышенный уровень холестерина и триглицеридов;
• закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• пожилой возраст;
• одновременное использование с калийсодержащими заменителями пищевой соли, калийсберегающими диуретиками, солями калия, а также с лекарственными средствами, которые могут привести к повышению уровня калия в крови (включая гепарин).

Ко-Эксфорж, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Ко-Эксфорж принимают перорально, 1 раз в сутки (желательно утром), независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства составляет 1 таблетку, дозировка амлодипина/валсартана/ГХТЗ подбирается врачом. Максимальная суточная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг.

Для удобства пациенты, принимающие амлодипин, валсартан и ГХТЗ в отдельных таблетках, могут перейти на прием Ко-Эксфорж, включающий в состав те же дозы действующих компонентов. Также могут быть переведены на тройной комбинированный прием препаратов в форме Ко-Эксфорж в соответствующих дозах пациенты с недостаточным контролем АД при проведении двойной комбинированной терапии – амлодипин + ГХТЗ, амлодипин + валсартан или валсартан + ГХТЗ.

Если на фоне двойного комбинированного лечения любыми активными компонентами препарата возникают дозозависимые нежелательные явления, для достижения аналогичного снижения АД может быть назначен Ко-Эксфорж, содержащий вызывающее данное нарушение активное вещество в более низкой дозе.

Повышать дозу можно спустя 14 дней после начала курса терапии.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 14 дней после увеличения дозы.

Побочные действия

Нежелательные явления, зафиксированные при использовании Ко-Эксфорж (комбинации амлодипина, валсартана и ГХТЗ):

• нервная система: часто – головная боль, головокружение; нечасто – заторможенность, сонливость, вкусовые нарушения, головокружение, вызванное физической нагрузкой; постуральное головокружение, нарушения координации, парестезия, обморок, нейропатия, в т. ч. периферическая;
• нарушения психики: нечасто – бессонница/нарушения сна;
• сердечно-сосудистая система: часто – выраженное снижение АД; нечасто – ортостатическая гипотензия, тахикардия, тромбофлебит, флебит;
• обмен веществ и нарушения питания: часто – гипокалиемия; нечасто – гиперлипидемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гиперурикемия, анорексия;
• органы чувств: нечасто – расплывчатое зрение, вертиго;
• пищеварительная система: часто – диспепсия; нечасто – неприятный запах изо рта, сухость во рту, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, тошнота, диарея, рвота;
• дыхательная система: нечасто – одышка, раздражение в горле, кашель;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – мышечная слабость, спазмы мышц, отеки в области суставов, миалгия, боль в конечностях, боль в спине;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожный зуд, усиленное потоотделение;
• половые органы и молочная железа: нечасто – эректильная дисфункция;
• почки и мочевыводящие пути: часто – поллакиурия; нечасто – возрастание плазменного уровня креатинина в крови, острая почечная недостаточность;
• лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение веса тела, гипокалиемия, гиперурикемия, повышение в плазме крови уровня азота мочевины;
• общие расстройства: часто – повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто – нарушения походки, общая слабость, астения, абазия, боль в области грудной клетки (некардиальной природы).

Побочные эффекты, наблюдаемые при монотерапии амлодипином:

• нервная система: часто – головная боль, сонливость, головокружение; нечасто – вкусовые нарушения, тремор, парестезия, гипестезия, обморок; крайне редко – нейропатия, мышечный гипертонус; с неизвестной частотой – экстрапирамидные нарушения;
• иммунная система: крайне редко – реакции гиперчувствительности;
• нарушения психики: нечасто – лабильность настроения, бессонница/нарушения сна, тревога;
• кровь и лимфатическая система: крайне редко – тромбоцитопения, лейкопения;
• обмен веществ и нарушения питания: крайне редко – гипергликемия;
• сердечно-сосудистая система: часто – приливы крови к лицу, сильное сердцебиение; нечасто – выраженное снижение АД; крайне редко – аритмии, (включая желудочковую тахикардию, брадикардию, фибрилляцию предсердий), васкулит, инфаркт миокарда;
• органы чувств: нечасто – диплопия, зрительные нарушения, шум в ушах;
• дыхательная система: нечасто – ринит, одышка; крайне редко – кашель;
• печень и желчевыводящие пути: крайне редко – повышение активности печеночных ферментов, повышение содержания билирубина в плазме, холестатическая желтуха, внутрипеченочный холестаз, гепатит;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – тошнота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе; нечасто – жажда, сухость слизистой ротовой полости, диспепсия, изменение частоты дефекаций, запор, рвота, диарея; крайне редко – гиперплазия десен, гастрит, панкреатит;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – спазмы мышц, артралгия, миалгия, боль в спине;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – никтурия, нарушения мочеиспускания, поллакиурия;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – гипергидроз, алопеция, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожная сыпь (включая экзантему, фоточувствительность), пурпура; крайне редко – крапивница, мультиформная/многоформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона;
• общие расстройства: часто – повышенная утомляемость, периферические отеки (стоп, лодыжек); нечасто – общая слабость, астения, боль различной локализации в т. ч. в области грудной клетки;
• половые органы и молочная железа: нечасто – гинекомастия, эректильная дисфункция;
• лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение/снижение веса тела; крайне редко – возрастание активности печеночных трансаминаз.

Нежелательные явления, отмечаемые при использовании валсартана в режиме монотерапии:

• иммунная система: с неизвестной частотой – реакции гиперчувствительности;
• кровь и лимфатическая система: с неизвестной частотой – понижение уровня гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, нейтропения;
• сосуды: с неизвестной частотой – васкулит;
• ЖКТ: нечасто – боль в верхней части живота, абдоминальный дискомфорт;
• орган чувств: нечасто – вертиго;
• дыхательная система: нечасто – кашель;
• печень и желчевыводящие пути: с неизвестной частотой – возрастание активности печеночных ферментов, повышение плазменного содержания билирубина в крови;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: с неизвестной частотой – миалгия;
• кожа и подкожные ткани: с неизвестной частотой – кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, ангионевротический отек;
• общие расстройства: нечасто – повышенная утомляемость;
• почки и мочевыводящие пути: с неизвестной частотой – увеличение уровня креатинина в плазме, нарушения деятельности почек (в т. ч. острая почечная недостаточность);
• лабораторные и инструментальные данные: с неизвестной частотой – повышение плазменной концентрации калия в крови.

В ходе клинических исследований при лечении валсартаном в режиме монотерапии были зафиксированы следующие нарушения (независимо от их причинной связи с данным веществом): бессонница, снижение либидо, нейтропения, ринит, синусит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Побочные реакции, фиксируемые при использовании ГХТЗ, в качестве препарата монотерапии:

• иммунная система: крайне редко – реакции гиперчувствительности;
• кровь и лимфатическая система: редко – тромбоцитопения, в некоторых случаях в комбинации с пурпурой; крайне редко – гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения; с неизвестной частотой – апластическая анемия;
• нервная система: редко – головная боль, головокружение, парестезия;
• нарушения психики: редко – расстройства сна, депрессия;
• сердечно-сосудистая система: часто – ортостатическая гипотензия (усиливающаяся на фоне приема этанола, обезболивающих или седативных средств); редко – аритмии;
• печень и желчевыводящие пути: редко – желтуха или внутрипеченочный холестаз;
• ЖКТ: часто – ухудшение аппетита, рвота, тошнота; редко – диарея, запор, дискомфорт в животе; крайне редко – панкреатит;
• эндокринная система: редко – ухудшение течения сахарного диабета;
• половые органы и молочная железа: часто – импотенция;
• органы чувств: редко – нарушение зрения (в особенности в первые недели курса); с неизвестной частотой – острое развитие закрытоугольной глаукомы;
• дыхательная система: крайне редко – респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит (пульмонит) и отек легких;
• почки и мочевыводящие пути: с неизвестной частотой – нарушение деятельности почек, острая почечная недостаточность;
• кожа и подкожные ткани: часто – крапивница, кожная сыпь; редко – фотосенсибилизация; крайне редко – волчаночноподобные реакции, токсический эпидермальный некролиз, некротизирующий васкулит, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; с неизвестной частотой – мультиформная эритема;
• лабораторные и инструментальные данные: очень часто – увеличение уровня липидов в крови, гипокалиемия; часто – гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; редко – глюкозурия, гипергликемия, гиперкальциемия; крайне редко – гипохлоремический алкалоз.

Передозировка

Сведений о случаях передозировки Ко-Эксфорж в настоящее время не имеется.

Передозировка амлодипина может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию, а также иногда выраженное и длительное снижение АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

На фоне передозировки валсартана возможно появление головокружения и значительного снижения АД.

К основным клиническим проявлениям передозировки ГХТЗ относятся эффекты, обусловленные потерей электролитов (включая гипохлоремию и гипокалиемию) и дегидратацией в результате стимуляции диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются сонливость и тошнота, гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы. При сочетанном использовании с антиаритмическими препаратами, в т. ч. сердечными гликозидами, гипокалиемия может усугублять аритмию сердца.

Если чрезмерная доза препарата была принята недавно, необходимо вызвать рвоту или промыть желудок. Использование активированного угля сразу же или на протяжении 2 часов после приема амлодипина в значительной степени ослабляло его абсорбцию.

На фоне выраженного снижения АД пациента нужно уложить с приподнятыми ногами и провести мероприятия, направленные на повышение АД и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг сердечной и дыхательной функций, ОЦК и объема выделяемой мочи. В целях восстановления сосудистого тонуса и нормализации АД возможно назначение (при отсутствии противопоказаний) вазоконстриктора. Для устранения блокады кальциевых каналов допускается проведение в/в вливания растворов солей кальция. Из системного кровообращения ГХТЗ может быть удален при помощи гемодиализа, однако для валсартана и амлодипина данная процедура неэффективна.

Особые указания

В ходе терапии требуется регулярно проводить мониторинг содержания калия и креатинина в плазме крови.

До начала приема препарата в случае необходимости отмены лечения β-адреноблокаторами дозу последних следует снижать постепенно. Ввиду того, что Ко-Эксфорж не содержит β-адреноблокаторы, он не способен предотвращать появление синдрома отмены, развивающегося при внезапном завершении их приема.

Лечение тиазидными диуретиками может вызвать гипохлоремию, гипонатриемию или усугублять уже имеющуюся гипонатриемию. У больных с данным нарушением фиксировались отдельные случаи появления неврологической симптоматики, такие как тошнота, дезориентация, астения, апатия. У пациентов с выраженным дефицитом ОЦК и/или гипонатриемией, в т. ч. при использовании высоких доз диуретиков, на фоне приема АРА II в редких случаях возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом курса требуется произвести коррекцию концентрации натрия в крови и/или ОЦК, либо начинать лечение под тщательным медицинским наблюдением. При возникновении артериальной гипотензии больного нужно уложить с приподнятыми ногами, при необходимости инфузионно в/в влить раствор натрия хлорида 0,9%. После достижения стабилизации АД прием препарата может быть продолжен.

При лечении Ко-Эксфорж необходимо регулярно определять содержание электролитов плазмы крови.

Использование тиазидных диуретиков может стать причиной развития гипокалиемии, или при наличии данного нарушения усугублять его проявления. Необходимо с осторожностью принимать ГХТЗ у пациентов с нефропатией, кардиогенным нарушением функции почек или с другими поражениями, сопровождающимися дефицитом калия. Если отмечается развитие клинической симптоматики гипокалиемии в виде мышечной слабости, парестезий, изменений на ЭКГ, прием Ко-Эксфорж необходимо прервать.

На фоне использования ГХТЗ существует вероятность изменения толерантности к глюкозе, а также возрастания уровня содержания в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Снижение клиренса последней может спровоцировать гиперурикемию и возникновение подагры у предрасположенных больных.

ГХТЗ с особой осторожностью следует применять пациентам с гиперкальциемией, т. к. он приводит к снижению экскреции кальция и умеренно повышает концентрацию кальция в крови. Развитие выраженной гиперкальциемии при использовании Ко-Эксфорж может указывать на скрытый гиперпаратиреоз.

На фоне приема ГХТЗ в качестве сульфонамида были зафиксированы случаи возникновения транзиторной миопии и острых приступов закрытоугольной глаукомы, факторами риска появления которых могут быть указания в анамнезе на аллергические реакции, обусловленные сульфаниламидами и пенициллином. Симптомы закрытоугольной формы глаукомы, как правило, проявляются в период от нескольких часов до 7 дней после начала курса терапии. Несвоевременное лечение данного осложнения может вызвать стойкую потерю зрения.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим транспортными средствами или работающим с другими сложными/движущимися механизмами, в период приема Ко-Эксфорж следует соблюдать осторожность, из-за возможного развития побочных реакций в виде зрительных нарушений, слабости и головокружения.

Применение при беременности и лактации

Использование Ко-Эксфорж во время планирования беременности, а также при ее протекании противопоказано, поскольку данное средство оказывает влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Применение ингибиторов АПФ, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности вызывает повреждение или гибель развивающегося плода, а в I триместре – развитие патологии плода/новорожденного. Установлено, что ГХТЗ проходит через плаценту. Использование тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, в период беременности может спровоцировать появление тромбоцитопении или эмбриональной/неонатальной желтухи, а также других нарушений, регистрируемых у взрослых. Описаны случаи возникновения маловодия, спонтанных абортов и нарушений функции почек у новорожденных на фоне непреднамеренного приема валсартана беременной женщиной.

Если беременность наступила в период терапии Ко-Эксфорж, препарат необходимо срочно отменить.

ГХТЗ выявляется в грудном молоке, экскретируется ли валсартан и/или амлодипин с материнским молоком не выяснено. Ко-Эксфорж противопоказано принимать в период грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность Ко-Эксфорж у детей и подростков младше 18 лет не установлены, поэтому пациентам данной категории лечение препаратом противопоказано.

При нарушениях функции почек

При наличии тяжелых нарушений функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), анурии, а также при лечении гемодиализом, прием Ко-Эксфорж противопоказан из-за содержащегося в нем ГХТЗ.

У пациентов с функциональными нарушениями почек легкой/умеренной степени (СКФ выше 30 мл/мин, но менее 90 мл/мин), стенозом артерии единственной почки, односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий (из-за усугубления риска повышения уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови), препарат необходимо использовать с осторожностью, корректировать начальную дозу в данном случае нет необходимости.

При нарушениях функции печени

При наличии тяжелых нарушений функции печени (более 9 баллов по шкале Child – Pough), холестазе или билиарном циррозе прием Ко-Эксфорж противопоказан.

Пациентам с легкой/средней степенью печеночной недостаточности (5–9 баллов по шкале Child – Pough), особенно при обструкции желчевыводящих путей, следует использовать препарат с осторожностью. У больных данной категории в случае необходимости возможно снижение начальной дозы препарата, до содержащей минимальную дозу амлодипина – 5 мг+160 мг+12,5 мг или 5 мг+160 мг+25 мг.

Применение в пожилом возрасте

Лицам пожилого возраста корректировать дозу лекарственного средства не требуется. При необходимости у пациентов данной возрастной группы допускается снижение начальной дозы Ко-Эксфорж до содержащей наименьшую дозу амлодипина – 5 мг+160 мг+12,5 мг или 5 мг+160 мг+25 мг.

Лекарственное взаимодействие

Возможное лекарственное взаимодействие амлодипина с одновременно применяемыми препаратами/веществами:

• тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, нитраты длительного действия, ингибиторы АПФ, дигоксин, нитроглицерин для сублингвального приема, силденафил, аторвастатин, варфарин, антацидные препараты (гель алюминия гидроксида, магния гидроксид, симетикон), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), циметидин, антибиотики и пероральные противодиабетические препараты: не отмечается клинически значимого взаимодействия при их сочетанном использовании с амлодипином;
• дилтиазем (ингибитор изофермента CYP3A4): наблюдается снижение скорости метаболизма амлодипина у пожилых пациентов, что вызывает возрастание его уровня в крови примерно на 50% и повышение системной экспозиции;
• этанол: не фиксируются изменения фармакокинетики этого вещества при сочетании с амлодипином;
• итраконазол, кетоконазол, ритонавир (мощные ингибиторы CYP3A4): возможно значительное повышение системной экспозиции амлодипина; при данной комбинации следует проявлять осторожность;
• карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, фосфенитоин, рифампицин; растительные средства, содержащие зверобой продырявленный; грейпфрутовый сок (индукторы изофермента CYP3A4): наблюдается выраженное снижение плазменной концентрации амлодипина, в связи с чем следует контролировать его уровень;
• симвастатин (в дозе 80 мг): отмечается увеличение системной экспозиции данного вещества на 77% при его сочетании с амлодипином в дозе 10 мг; не рекомендуется одновременно с Ко-Эксфорж использовать симвастатин в дозе, превышающей 20 мг.

Возможное лекарственное взаимодействие валсартана с одновременно применяемыми препаратами/веществами: 

• варфарин, циметидин, дигоксин, фуросемид, индометацин, атенолол, амлодипин, гидрохлоротиазид, глибенкламид: отмечается отсутствие клинически значимого взаимодействия этих веществ с валсартаном, применяемым в режиме монотерапии;
• НПВС: может снижаться антигипертензивный и диуретический эффект валсартана; у пожилых больных с сопутствующей гиповолемией или с нарушенной деятельностью почек комбинированный прием АРА II и НПВС (в т. ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2), может ухудшать деятельность почек;
• другие препараты, влияющие на РААС: усугубляется риск появления гиперкалиемии, артериальной гипотензии, нарушений деятельности почек при сочетанном использовании этих средств с АРА II;
• рифампицин, ритонавир, циклоспорин: повышается системная биодоступность валсартана.

Возможное лекарственное взаимодействие тиазидных диуретиков, в т. ч. ГХТЗ, с одновременно применяемыми препаратами/веществами:

• другие лекарственные средства гипотензивного действия (включая метилдопу, гуанетидин, вазодилатирующие средства, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, АРА II, прямые ингибиторы ренина): вероятно усиление их антигипертензивной эффективности;
• миорелаксанты периферического действия (курареподобные миорелаксанты, например, тубокурарина хлорид): усиливается эффект этих средств;
• глюкокортикостероиды (ГКС), диуретики, адренокортикотропный гормон (АКТГ), карбеноксолон, амфотерицин В; ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе более 3000 мг (лекарственные средства, вызывающие снижение плазменной концентрации калия в крови): повышается угроза появления гипокалиемии;
• инсулин, противодиабетические пероральные средства: возможно возникновение молочнокислого ацидоза при сочетании ГХТЗ с метформином; следует с осторожностью проводить терапию Ко-Эксфорж у больных с сахарным диабетом, при необходимости корректируя дозы гипогликемических средств или инсулина;
• сердечные гликозиды: может усугубляться риск нарушений ритма сердца, вызванный гипокалиемией и гипомагниемией (нежелательные реакции тиазидных диуретиков);
• метилдопа: возможно возникновение гемолитической анемии при лечении ГХТЗ с данным веществом;
• колестипол и колестирамин (анионообменные смолы): снижают абсорбцию тиазидных диуретиков, в т. ч. ГХТЗ; препарат следует принимать спустя 4–6 часов после данных соединений или за 4 часа до них;
• циклоспорин: усиливается угроза развития гиперурикемии и появления симптомов, подобных признакам обострения подагры;
• антихолинергические средства (бипериден, атропин): возрастает биодоступность ГХТЗ, что возможно обусловлено снижением перистальтики ЖКТ и замедлением скорости опорожнения желудка;
• карбамазепин: усугубляется угроза развития гипонатриемии; необходимо осуществлять соответствующий контроль плазменного уровня натрия в крови;
• соли кальция и витамин D: возможно возрастание концентрации кальция в сыворотке крови при комбинации данных веществ с ГХТЗ;
• аллопуринол: возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности;
• циклофосфамид, метотрексат (цитотоксические средства): снижается экскреция почками этих средств и усиливается их миелосупрессивное действие;
• диазоксид: повышается его гипергликемический эффект;
• амантадин: возрастает угроза развития его побочных эффектов;
• прессорные амины (норадреналин): ГХТЗ способен снижать ответ организма на их введение, клинического значения данный эффект не имеет;
• барбитураты, этанол, наркотические вещества: при одновременном применении с ГХТЗ повышается вероятность развития ортостатической гипотензии.

Для валсартана и ГХТЗ присуще общее лекарственное взаимодействие с препаратами лития: отмечается обратимое увеличение уровня концентрации лития в плазме и его токсического действия при терапии с диуретиками и ингибиторами АПФ. Следует контролировать содержание лития в крови при комбинации с ГХТЗ. Вероятность токсического действия, связанного с применением препаратов лития при одновременном применении с Ко-Эксфорж может дополнительно усиливаться, поскольку почечный клиренс препаратов лития угнетается под влиянием тиазидных диуретиков. При необходимости сочетанного применения требуется тщательный контроль сывороточной концентрации лития в крови.

Аналоги

Аналогами Ко-Эксфорж являются: Ко-Вамлосет, Тритензин.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ко-Эксфорж

Согласно отзывам, Ко-Эксфорж является эффективным средством для лечения артериальной гипертензии II и III степени тяжести. Препарат, представляющий собой комбинацию трех активных компонентов, по мнению пациентов, демонстрирует более выраженную способность снижать АД, чем его отдельные составляющие. Принимать Ко-Эксфорж все рекомендуют только после консультации врача и под его контролем. Также указывают, что в период терапии необходим мониторинг содержания креатинина и калия в крови.

Недостатком средства почти все считают его высокую стоимость.

Цена на Ко-Эксфорж в аптеках

Цена на Ко-Эксфорж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, за упаковку, содержащую 28 шт., может составлять:

• дозировка 5 мг+160 мг+12,5 мг – 2100–2500 руб.;
• дозировка 10 мг+160 мг+12,5 мг – 2150–2650 руб.