Элонва

Элонва – рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), применяемый на этапе индукции/стимуляции суперовуляции.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Элонвы – раствор для подкожного (п/к) введения: прозрачная жидкость от бесцветной до слабо-желтой [по 0,5 мл в одноразовом шприце бесцветного стекла типа I ЕФ (Европейской фармакопеи), оснащенном автоматической системой блокировки иглы, объемом 1 мл (с одной стороны шприц закупорен пластиковым навинчивающимся колпачком с резиновой прокладкой ЕФ, с другой стороны находится пластиковый поршень с накрученной на него поршневой резиновой пробкой ЕФ); в прозрачном запаянном пластиковом контейнере размещают 1 предварительно заполненный стерильный одноразовый шприц и 1 стерильную иглу в индивидуальной упаковке; в картонной пачке 1 пластиковый прозрачный контейнер и инструкция по применению Элонвы].

Состав на 1 флакон:

• действующее вещество: корифоллитропин альфа – 100 или 150 мкг;
• вспомогательные компоненты: сахароза – 35 мг; дигидрат натрия цитрата – 3,68 мг; 1-метионин – 0,25 мг; полисорбат-20 (Твин-20) – 0,1 мг; хлористоводородная кислота 0,1М или гидроксид натрия 0,1М – до рН 7,0; вода д/и (для инъекций) – до 0,5 мл (извлекаемый объем).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Корифоллитропин альфа – активный компонент Элонвы, продуцируемый клетками яичников китайских хомячков гликопротеин, полученный при помощи рекомбинантной ДНК-технологии. Он является стимулятором роста фолликулов пролонгированного действия, сопоставимым по фармакодинамическим свойствам с рФСГ (рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном), но оказывает значительно более длительное действие.

Корифоллитропин альфа активирует и поддерживает рост фолликулов на протяжении недели, поэтому при контролируемой стимуляции яичников одна п/к инъекция Элонвы в рекомендуемой дозе способна заменить первые семь ежедневных введений любых препаратов рФСГ. Пролонгирование фолликулостимулирующей активности достигается за счет присоединения к β-цепи человеческого ФСГ карбокситерминального пептида β-субъединицы ХГЧ (хорионического гонадотропина человека). Корифоллитропин альфа при этом активностью ХГЧ и ЛГ (лютеинизирующего гормона) не обладает.

Электрофизиология сердца

Кардиоэлектрофизиологию женщин, получавших терапию корифоллитропином альфа, изучали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого и контролируемого с использованием иного лекарственного средства клинического исследования с 4 периодами смены терапии, в котором принимали участие 70 здоровых женщин в периоде постменопаузы. Пациентки получали корифоллитропин альфа п/к в разовой терапевтической дозе 150 мкг и в разовой дозе, превышающей терапевтическую, – 240 мкг, моксифлоксацин перорально в дозе 400 мг и плацебо.

У женщин, применявших корифоллитропин альфа, после введения обеих доз QTc (величина интервала QT, корригированная относительно частоты сердечных сокращений) не изменялась в течение 216 ч. С учетом поправки на исходный показатель и его величину при применении плацебо после п/к инъекции корифоллитропина альфа в разовой терапевтической дозе 150 мкг и высокой разовой дозе 240 мкг максимальное время среднего изменения QTc составляло соответственно 1,4 и 1,2 мсек (верхний доверительный односторонний 95% интервал достигал соответственно 3,4 и 3,6 мсек).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели корифоллитропина альфа в широком диапазоне доз (от 7,5 до 240 мкг) не зависят от получаемой дозы. Его распределение, метаболизм и экскреция сходны с таковыми у других гонадотропинов (ХГЧ, ЛГ и ФСГ).

Основные фармакокинетические характеристики корифоллитропина альфа:

• абсорбция: после однократного п/к введения Элонвы C_max (максимальная концентрация) корифоллитропина альфа в плазме достигается спустя 44 ч (диапазон 34–57 ч¹). Абсолютная биодоступность – 58% (48–70%¹). Его экспозиция напрямую зависит от массы тела пациентки. Клинические исследования концентрации в плазме подтвердили сходный уровень вещества после введения в дозе 100 мкг женщинам с массой тела ≤ 60 кг и 150 мкг женщинам с массой тела > 60 кг;
• распределение: после попадания в системный кровоток корифоллитропин альфа в основном проникает в яичники и почки. В равновесном состоянии V_d (объем распределения) составляет 9,2 л (6,5–13,1 л¹); клиренс – 0,13 л/ч (0,1–0,18 л/ч¹);
• метаболизм: метаболизируется большая часть корифоллитропина альфа почками с образованием фармакологически неактивных α- и β-субъединиц (в т. ч. карбокситерминального пептида); элиминируются метаболиты также в основном почками;
• экскреция: T_1/2 (период полувыведения) – 69 ч (59–79 ч¹).

¹ Предполагаемый интервал у 90% пациенток.

Поскольку корифоллитропин альфа выводится большей частью мочевой системой, у пациенток с почечной недостаточностью выведение может быть снижено.

Микросомальные печеночные ферменты в метаболизме и экскреции корифоллитропина альфа участвуют незначительно. Хотя данные о применении Элонвы пациентками с печеночной недостаточностью отсутствуют, влияние нарушений функции печени на фармакокинетический профиль вещества маловероятно.

Показания к применению

Элонву применяют для проведения КОС (контролируемой овариальной стимуляции) в комбинации с антагонистами ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона) для получения множественных фолликулов у женщин, принимающих участие в программе ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий) с целью достижения беременности.

Противопоказания

• новообразования молочной железы, яичников, матки, гипофиза, гипоталамуса;
• кровянистые выделения и кровотечения из половых путей (не менструальные) неустановленной этиологии;
• увеличение яичников, кисты яичников;
• первичная яичниковая недостаточность;
• СГЯ (синдром гиперстимуляции яичников) в анамнезе;
• СПКЯ (синдром поликистозных яичников);
• рост > 30 фолликулов до размера ≥ 11 мм, выявленный при УЗИ (ультразвуковом исследовании), в результате предыдущего цикла КОС;
• число антральных базальных фолликулов > 20;
• фиброидные опухоли матки, затрудняющие наступление и вынашивание беременности;
• патологии развития репродуктивных органов, при которых невозможна беременность;
• почечная недостаточность;
• беременность и грудное вскармливание;
• повышенная индивидуальная чувствительность к корифоллитропину альфа либо к вспомогательным компонентам Элонвы.

Элонва, инструкция по применению: способ и дозировка

Применять Элонву следует под наблюдением специалиста с опытом лечения бесплодия.

Препарат вводят путем инъекции под кожу (предпочтительно в области живота). Раствор в шприце можно использовать только при условии его прозрачности.

Доза Элонвы зависит от массы тела пациентки и ее возраста.

Однократное введение дозы:

• 100 мкг: рекомендуется женщинам с массой тела 60 кг и менее в возрасте не старше 36 лет;
• 150 мкг: рекомендуется женщинам с массой тела более 60 кг (независимо от возраста) и женщинам с массой тела 50 кг и более в возрасте старше 36 лет.

Отсутствуют данные о применении Элонвы для лечения женщин с массой тела менее 50 кг в возрасте старше 36 лет.

Рекомендованное дозирование в зависимости от возраста и веса пациентки (только при использовании в комбинации с антагонистом ГнРГ):

• ≤ 36 лет: вес до 50 кг – 100 мкг; 50–60 кг – 100 мкг; более 60 кг – 150 мкг;
• > 36 лет: вес до 50 кг – нет данных; 50–60 кг – 150 мкг; более 60 кг – 150 мкг.

Поэтапное проведение КОС:

• 1-й день (ранняя фолликулярная фаза менструального цикла): Элонву вводят однократно п/к;
• 5 или 6-й день (выбор дня зависит от числа и размера растущих фолликулов): начинают применение антагониста ГнРГ с целью предотвращения раннего увеличения концентрации ЛГ. Параллельно определяют плазменную концентрацию эстрадиола в крови;
• 8-й день (через 1 неделю после инъекции Элонвы): начинают ежедневное введение рФСГ, продолжая до достижения критерия индукции финального созревания ооцита (развития 3 фолликулов диаметром 17 мм и более). Суточную дозу рФСГ определяют в зависимости от ответа яичников, для определения которого, начиная с 5 или 6-го дня КОС, проводят регулярный УЗИ-мониторинг. При нормальном ответе рекомендуемая суточная доза рФСГ составляет 150 ME (Международных единиц). Чрезмерный ответ яичников может потребовать пропуска инъекции рФСГ в день введения ХГЧ, необходимо использовать рекомендации по снижению риска развития гиперстимуляции;
• 9-й день (в большинстве случаев достигается достаточное созревание фолликулов): при созревании 3 фолликулов диаметром 17 мм и более в этот же или на следующий день для индукции финального созревания ооцитов производят однократное введение выделенного из мочи ХГЧ в дозе 5000–10 000 ME.

Схема примерная, поскольку диапазон длительности терапии варьирует от 6 до 18 дней.

Рекомендации по подготовке и выполнению п/к инъекции

В упаковке с Элонвой содержатся: шприц, колпачок шприца, поршень, раствор в шприце, футляр для иглы, игла, перфорированный по линии надлома колпачок иглы.

Подготовка и проведение п/к инъекции раствора Элонва:

1. Обработать место предполагаемого введения иглы в кожу дезинфицирующим средством.
2. По линии перфорации сломать колпачок, извлечь футляр с иглой и положить на чистую сухую поверхность, не вынимая ее.
3. Удерживать шприц в вертикальном положении, колпачком вверх. Осторожно простучать по шприцу пальцем, выгоняя кверху пузырьки воздуха.
4. Удерживая шприц в вертикальном положении, против часовой стрелки открутить колпачок шприца.
5. Удерживая шприц в вертикальном положении, по часовой стрелке прикрутить к нему футляр, содержащий иглу.
6. Удерживая шприц в вертикальном положении, снять с иглы футляр и выбросить его. С иглой обращаться аккуратно, соблюдая осторожность.
7. Зажать шприц между средним и указательным пальцами, продолжая удерживать его вертикально, большой палец поместить на поршень. Осторожно и плавно нажать на поршень до появления на кончике иглы капли раствора.
8. Большим и указательным пальцами другой руки сделать кожную складку. Под углом 90° ввести иглу в складку кожи. Осторожно надавливая на поршень, довести его до упора. Досчитать до 5, чтобы ввести весь раствор.
9. Убрать с поршня большой палец, после чего игла втянется в шприц автоматически и будет заблокирована.

П/к инъекцию женщина может произвести самостоятельно или доверить другому лицу после предоставления врачом соответствующих рекомендаций.

Побочные действия

Основные побочные реакции, которые были отмечены при клинических исследованиях применения Элонвы: СГЯ – 5,2%; боль в области малого таза – 4,1%; дискомфорт в области малого таза – 5,5%; головная боль – 3,2%; тошнота – 1,7%; утомляемость – 1,4%; болезненные ощущения и другие жалобы со стороны молочной железы – 1,2%.

По данным клинических наблюдений со стороны систем и органов развивались следующие нежелательные эффекты (шкала частоты встречаемости: часто – от 1 до 10%, нечасто – от 0,1 до 1%):

• психика: нечасто – эмоциональная лабильность;
• нервная система: часто – головная боль; нечасто – головокружение;
• сосуды: нечасто – приливы;
• желудочно-кишечный тракт: часто – тошнота; нечасто – рвота, диарея, боль в животе, вздутие живота, запор;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: нечасто – боль в спине;
• половые органы и молочная железа: часто – СГЯ, болезненность молочных желез, боль и дискомфорт в области малого таза; нечасто – преждевременная овуляция, перекрут яичника, боль в груди;
• общие расстройства и нарушения в месте инъекции: часто – утомляемость; нечасто – боль в месте инъекции, гематома, болезненность при введении раствора, раздражение кожи;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – рост концентрации печеночных ферментов АЛТ (аланинаминотрансферазы) и/или ACT (аспартатаминотрансферазы).

Побочные действия, которые рассматриваются как осложнения ВРТ: невынашивание беременности, многоплодная беременность, эктопическая беременность.

В редких случаях применение Элонвы, как и других гонадотропинов, вызывало тромбоэмболические осложнения.

Передозировка

В течение 1 цикла КОС введение более одной рекомендованной дозы Элонвы и/или использование слишком высоких доз рФСГ повышает риск развития СГЯ. После плановой инъекции Элонвы, вплоть до 8-го дня стимуляции, применять дополнительно препараты, содержащие ФСГ, не следует. Это также может повышать риск развития СГЯ.

Мероприятия по снижению вероятности развития и терапия СГЯ описаны в главе «Особые указания».

Особые указания

До начала лечения корифоллитропином альфа требуется верифицировать диагноз «бесплодие». Пациентка и ее партнер обязаны пройти комплексное медицинское обследование, включающее физикальную диагностику. В частности, у женщины необходимо исключить гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность, гиперпролактинемию и опухоли гипофиза или гипоталамуса. При выявлении любой из перечисленных патологий назначают соответствующую терапию. Также важно учесть наличие болезней, при которых противопоказана беременность.

Во время проведения КОС уколы Элонвы вводят п/к только один раз за цикл, повторная инъекция препарата в рамках одного курса категорически запрещена.

Не рекомендуется назначать Элонву одновременно с агонистом ГнРГ, поскольку опыт такого комбинированного лечения ограничен.

В результате применения средств для стимулирования овуляции может развиться СГЯ. Состояние при гиперстимуляции яичников отличается от неосложненного их увеличения.

Клинические проявления гиперстимуляции яичников:

• легкая или средняя степень тяжести: тошнота, боли в области живота, диарея, небольшое/умеренное увеличение яичников, кисты яичников;
• тяжелое течение (потенциально жизнеугрожающие состояния): острая боль в области живота, большие кисты яичников, асцит, гидроторакс, плевральный выпот, одышка, олигурия, изменения со стороны крови, увеличение массы тела; в редких случаях – венозные/артериальные тромбоэмболии.

Также при СГЯ отмечались случаи транзиторного изменения показателей печеночной функции, указывающие на развитие печеночной недостаточности, с морфологическими изменениями, обнаруживаемыми при биопсии печени, или без таковых.

Развитие гиперстимуляции яичников может являться следствием как применения ХГЧ, так и беременности (эндогенный ХГЧ). Ранний СГЯ обычно появляется в течение 10 дней после инъекции ХГЧ как избыточный ответ яичников на гонадотропин. Поздняя гиперстимуляция яичников (через 10 и более дней после введения ХГЧ) связана с гормональными изменениями при беременности.

В связи с повышенным риском развития СГЯ при проведении КОС после введения ХГЧ пациенток наблюдают в течение как минимум 2 недель. Женщины с факторами риска повышенного ответа яичников особенно склонны к развитию СГЯ во время использования гонадотропинов (в т. ч. Элонвы), либо после их применения. При КОС, проводимой впервые, факторы риска известны только частично, поэтому требуется тщательное наблюдение с целью раннего выявления симптомов СГЯ.

Для снижения риска гиперстимуляции яичников до начала терапии и на протяжении всего цикла проводят УЗИ-мониторинг растущих фолликулов, а также определяют концентрацию эстрадиола в плазме крови. В программах ВРТ о повышенном риске развития СГЯ свидетельствует наличие 18 и больше фолликулов с диаметром 11 мм и более. При общем числе фолликулов от 30 и более ХГЧ не вводят.

Меры по снижению риска развития СГЯ (выбор зависит от выраженности ответа яичников):

• прекращение дальнейшей стимуляции гонадотропином, максимально до 3 дней;
• отмена ХГЧ, прекращение терапевтического цикла;
• применение для индукции финального созревания ооцита ХГЧ, выделенного из мочи, в дозе менее 10 000 ME (например, 5000 ME) или рекомбинантного хориогонадотропина альфа в дозе 250 мкг (эквивалентно ~ 6500 ME ХГЧ, выделенного из мочи);
• отмена переноса эмбриона с дальнейшей криоконсервацией;
• поддержка лютеиновой фазы стимулированного цикла путем отмены ХГЧ.

Для уменьшения риска развития СГЯ Элонву применяют строго в рекомендуемых дозах по установленной схеме и тщательно контролируют ответ яичников. В случае развития гиперстимуляции придерживаются стандартных протоколов и назначают соответствующее лечение.

Перекрут яичника наблюдали у некоторых пациенток после введения гонадотропинов, в т. ч. Элонвы. Он может быть связан с такими состояниями, как беременность, СГЯ, перенесенные хирургические операции на органах брюшной полости, кисты яичников (в т. ч. в анамнезе), перекрут яичника в анамнезе. Минимизировать связанное со снижением кровоснабжения повреждение яичника могут своевременная диагностика и безотлагательное устранение перекрута.

Наступление многоплодной беременности, вынашивание и рождение близнецов наблюдалось при применении Элонвы, как и других гонадотропинов. До начала лечения бесплодия в рамках ВРТ женщину и ее партнера следует проинформировать о такой возможности, сопровождаемой риском для матери, выраженном в осложнениях течения беременности и родоразрешения, а также угрозой жизни новорожденных из-за малой массы тела при рождении. Преимущественно риск многоплодной беременности у пациенток, принимающих участие в программе ВРТ, зависит от количества перенесенных эмбрионов.

У женщин с бесплодием, получающих терапию методами ВРТ, повышен риск внематочной (эктопической) беременности. Поэтому на ранних сроках после предполагаемого зачатия проводят УЗИ-диагностику для подтверждения маточной беременности и исключения эктопической беременности.

Частота ВПР (врожденных пороков развития) у ребенка, зачатого с помощью ВРТ, несколько выше, чем после природного оплодотворения. В большинстве случаев ВПР связывают со специфическими особенностями родителей, такими как возраст матери и качество спермы отца, а также с повышенной частотой развития многоплодной беременности.

Развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей яичников и других репродуктивных органов наблюдалось у женщин, получавших различные схемы терапии по поводу бесплодия. Достоверно не установлена связь увеличения риска развития новообразований с применением гонадотропинов при бесплодии.

Во время терапии гонадотропинами, в т. ч. Элонвой, фиксировались тромбоэмболические расстройства, связанные либо не связанные с гиперстимуляцией яичников. Венозный или артериальный тромбозы снижают циркуляцию крови в конечностях и ухудшают кровоснабжение жизненно важных органов. При наличии таких факторов риска развития патологий со стороны свертывающей системы крови, как тромбоэмболия в личном либо семейном анамнезе, тромбофилия, ожирение, гонадотропины способствуют дальнейшему усугублению тромбоэмболических осложнений. У таких пациенток требуется провести оценку рисков и пользы их назначения. Важно помнить, что при беременности риск развития тромбоза повышен, даже при отсутствии сопутствующих негативных факторов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования по оценке влияния корифоллитропина альфа на когнитивные способности женщины не проводились. Профиль побочных реакций Элонвы включает головокружение, поэтому следует предупреждать пациенток, что во время терапии управлять транспортными средствами, работать со сложными механизмами, выполнять функции диспетчера или оператора им необходимо с осторожностью.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применять Элонву во время беременности и кормления ребенка грудью.

В клинической практике после проведения КОС гонадотропинами тератогенный эффект не обнаружен. Тем не менее, нельзя исключать тератогенное действие корифоллитропина альфа при непреднамеренном введении во время беременности. Связанного с его использованием нарушения эмбрионального развития плода в доклинический период не наблюдалось.

Применение в детском возрасте

Назначение Элонвы в педиатрии не соотносится с показанием.

При нарушениях функции почек

Клинические исследования влияния препарата на пациенток с почечной недостаточностью не проводили. Исходя из фармакокинетического профиля корифоллитропина альфа, в этой группе больных возможно снижение скорости его выведения. В связи с этим назначение Элонвы при почечной недостаточности противопоказано.

При нарушениях функции печени

Несмотря на отсутствие данных по использованию лекарственного средства у пациенток с печеночной недостаточностью, влияние функции печени на фармакокинетику корифоллитропина альфа маловероятно.

Применение в пожилом возрасте

Назначение Элонвы пожилым пациентам не соотносится с показанием.

Лекарственное взаимодействие

Не изучалось взаимодействие корифоллитропина альфа с применяемыми одновременно веществами/препаратами. Но поскольку он не является субстратом изоферментов цитохрома Р₄₅₀, клинически значимое лекарственное взаимодействие не ожидается.

Аналоги

Аналогами Элонвы являются Альтерпур, Луверис, Бравель, Гонал-Ф, Мерионал, Перговерис, Менопур, ХуМоГ, Пурегон, Фостимон и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в месте, защищенном от света. Не замораживать. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Элонве

На форумах и сайтах, посвященных беременности, вынашиванию и рождению детей, активно обсуждают гормональные препараты, помогающие при женском бесплодии. Отзывы об Элонве, применяемой для стимуляции роста яйцеклеток, большинство пациенток оставляет положительные. Именно этот препарат советуют выбирать, потому что он не только дает лучший результат в сравнении с аналогами, но и очень удобен, так как весь курс состоит в получении одной инъекции.

Стоимость уколов Элонвы высокая, а лечение часто требуется повторять, вследствие чего важно учитывать, что в России базовую программу ЭКО (экстракорпорального оплодотворения), включающую проведение овариальной стимуляции, в государственной или частной клинике можно пройти бесплатно при наличии полиса ОМС (обязательного медицинского страхования).

Специалисты проводили фармакоэкономический анализ препарата, рассматривая возможность минимизации затрат на лечение женского бесплодия, в ходе которого установили, что схема стимулирования суперовуляции с использованием Элонвы является наименее затратной. Кроме того, ее экономические преимущества дополняются клиническими, связанными с созреванием большего количества яйцеклеток и эмбрионов.

Цена на Элонву в аптеках

Цена Элонвы, раствора для п/к введения, 100 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл за упаковку, содержащую 1 одноразовый шприц и стерильную иглу (иглы), составляет 23 800 руб.