Яквинус

Яквинус – иммунодепрессивный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, белого (5 мг) или голубого (10 мг) цвета, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «JKI 5» или «JKI 10» (в зависимости от дозировки) на другой стороне; ядро – от почти белого до белого цвета, на поперечном разрезе выделяются 2 слоя (по 14 шт. в блистере / контурной ячейковой упаковке, в картонной пачке с контролем первого вскрытия 4 блистера/упаковки и инструкция по применению Яквинуса).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: тофацитиниб – 5 или 10 мг (в виде тофацитиниба цитрата – 8,078 или 16,155 мг);
• дополнительные вещества: кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат;
• пленочная оболочка (таблетки 5 мг): Опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза, макрогол, лактозы моногидрат, триацетин);
• пленочная оболочка (таблетки 10 мг): Опадрай голубой (лактозы моногидрат, гипромеллоза, макрогол, триацетин, титана диоксид, лак алюминиевый на основе красителя бриллиантового голубого, лак алюминиевый на основе индигокармина).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK), проявляющим высокую избирательность по отношению к прочим киназам генома человека. Согласно результатам исследований, он подавляет JAK-1, 2 и 3, а также тирозинкиназу-2 (в меньшей степени). В тех клетках, где JAK передают сигнал парами, тофацитиниб преимущественно ингибирует передачу сигнала от гетеродимерных рецепторов, взаимодействующих с JAK-1 и/или JAK-3, демонстрируя функциональную избирательность в отношении рецепторов, которые обеспечивают передачу сигналов через пары JAK-2. Угнетение JAK-1 и JAK-3 под воздействием тофацитиниба не допускает передачи сигнала при помощи общих рецепторов, содержащих γ-цепи, по отношению к нескольким цитокинам, включая интерлейкин(IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Данным цитокинам отведена интегрирующая роль в процессе активации лимфоцитов, их пролиферации, в функционировании и подавлении передачи сигнала, что приводит к модулированию различных аспектов иммунного ответа.

Помимо этого, угнетение JAK-1 вызывает ухудшение передачи сигнала, обусловленное влиянием дополнительных провоспалительных цитокинов – IL-6 и интерферона-γ (ИФН-γ). В случае более высокой экспозиции тофацитиниба, подавление передачи сигнала JAK-2 приводит к блокированию эритропоэтин-управляемой передачи.

Терапия Яквинусом сопровождается пропорциональным дозе уменьшением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56⁺. Достижение уровня расчетного максимального снижения происходит примерно спустя 8–10 нед после начала курса. Эти нарушения, как правило, разрешаются через 2–6 нед после завершения лечения.

Прием Яквинуса сопровождался дозозависимым возрастанием числа В-клеток. Изменения числа циркулирующих Т-лимфоцитов, а также их субпопуляций были временными и незначительными. Клинический эффект данных явлений не установлен. Общий уровень иммуноглобулина (Ig) G, М и А в сыворотке на протяжении 6 месяцев терапии больных с ревматоидным артритом (РА) изменялся в незначительной степени, независимо от дозы и был подобным таковому при введении плацебо.

После терапии тофацитинибом у больных с РА наблюдалось быстрое понижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), сохраняющееся в течение всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмечаемые на фоне терапии, не проходили на протяжении 14 дней после отмены Яквинуса, что подтверждает большую продолжительность его фармакодинамической активности при сравнении с периодом полувыведения (Т_1/2). Сходные изменения регистрировались у пациентов с псориазом. Подобные трансформации в В-клетках, Т-клетках и С-РБ в сыворотке крови отмечались при активном псориатическом артрите, однако их обратимость не оценивалась. Также не производили оценку суммы сывороточных Ig.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тофацитиниба отличается усиленной и быстрой абсорбцией [максимальная плазменная концентрация (C_max) определяется в течение 0,5–1 ч после приема внутрь], быстрой элиминацией (Т_1/2 в среднем составляет 3 ч) и повышением системной экспозиции, пропорциональным дозе. Стационарной концентрации (C_ss) удается достичь в течение 24–48 ч, при незначительном накоплении после приема 2 раза/сут.

Биодоступность тофацитиниба равна 74%. Одновременный прием с жирной пищей не приводит к изменениям величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC), отражающей величину системной экспозиции. Однако C_max в плазме понижается на 32%. Яквинус при проведении клинических изысканий принимали вне зависимости от режима питания.

Тофацитиниб связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40%, главным образом с альбумином, и не взаимодействует с α₁-кислым гликопротеином. Равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Клиренс в среднем на 70% осуществляется путем метаболизма в печени и на 30% – элиминацией почками в форме неизмененного вещества. За биотрансформацию в основном несет ответственность изофермент CYP3A4 и в меньшей степени – CYP2C19. В процессе исследований меченого радиоактивного изотопа тофацитиниба свыше 65% от общей радиоактивности определялось в виде неизмененного вещества, а оставшаяся доля пришлась на 8 метаболитов, на каждый из которых < 8%. Считается, что все метаболиты, выявляемые у животных, демонстрируют ≤ 10% потенциального ингибирования JAK1/3. Стерео конверсии у человека не обнаружено. Фармакологические эффекты Яквинуса опосредованы неметаболизированным тофацитинибом.

Ревматоидный артрит (РА)

Установлено, что у больных с РА при весе тела 40 и 140 кг значения AUC тофацитиниба подобны таковым у пациентов с весом 70 кг.

Значение AUC у лиц в возрасте 80 лет оказалось выше при сравнении с 55-летними пациентами менее чем на 5%, а у женщин по сравнению с мужчинами – ниже на 7%.

У лиц европеоидной, азиатской и негроидной рас не было выявлено значительных различий в системной экспозиции Яквинуса (< 5%).

Зарегистрирована практически линейная взаимосвязь между весом тела и объемом распределения активного вещества (V_d), что обеспечивает достижение более высокой C_max и более низкой минимальной концентрации (C_min) в плазме крови при меньшем весе тела, но это явление не является клинически значимым. Коэффициент вариабельности AUC для тофацитиниба равен примерно 27%.

Активный псориатический артрит

Согласно данным фармакокинетического анализа, при активном псориатическом артрите системное воздействие тофацитиниба при весе тела 61 и 109 кг сходно с таковым у пациентов с весом 83,3 кг.

Значение AUC у лиц в возрасте 80 лет было на 10% больше, чем в популяции больных со средним возрастом 50 лет. У женщин системная экспозиция была на 5% ниже, чем у мужчин.

Расовая принадлежность не влияла на показатель AUC. Коэффициент вариации последнего составляет приблизительно 32%.

Псориаз

При псориазе клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) в среднем на 45% был выше, чем у лиц с РА (18,4 л/ч), а AUC примерно на 30% ниже.

Межиндивидуальная вариабельность AUC – около 28%. При увеличении веса тела V_d тофацитиниба повышается, а клиренс не изменяется. Вследствие этого у пациентов с меньшим весом C_ss аналогична, C_max выше, а C_min ниже соответствующих показателей у лиц с большим весом, это различие не считается клинически значимым.

При оценке клиренса креатинина (КК) отличий в экспозиции у мужчин и женщин различного возраста и этнической принадлежности, при разной тяжести основного заболевания не было отмечено.

Активный язвенный колит (ЯК)

Системная экспозиция Яквинуса не зависит в значительной степени от веса, возраста, пола и расовой принадлежности. У женщин ее показатель был на 15% выше, чем у мужчин, а у азиатов – на 7,3% выше, чем у лиц других рас.

Вариабельность AUC тофацитиниба при его приеме 2 раза/сут составляет в среднем 23 и 25% для доз 5 и 10 мг, соответственно.

Показания к применению

Яквинус рекомендован для терапии следующих заболеваний:

• активный РА умеренной/тяжелой степени с неадекватным предшествующим ответом на один/несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП);
• хронический бляшечный псориаз умеренной/тяжелой степени выраженности, в случае необходимости системной терапии или фототерапии;
• активный псориатический артрит с неадекватным предшествующим ответом на один/несколько БПВП;
• умеренный/тяжелый активный ЯК с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью азатиоприна, 6-меркаптопурина, кортикостероидов и ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО), в целях индукционной и поддерживающей терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

• заражение вирусным гепатитом B и/или C (присутствие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное использование живых вакцин (вакцинацию желательно проводить за 28 дней до начала терапии Яквинусом);
• значение КК ниже 40 мл/мин;
• тяжелые/активные инфицирования, в т. ч. локальные;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• комбинированное применение с такими биологическими препаратами как, антагонисты IL-1R, IL-6R, IL-17, IL-12/IL-23; ингибиторы ФНО, селективные ко-стимулирующие модуляторы, моноклональные анти-CD20 антитела, а также сильными иммунодепрессантами, включая циклоспорин, такролимус, азатиоприн, ввиду усугубления риска выраженной иммуносупрессии и развития инфекции;
• гиперчувствительность к любому составляющему таблеток Яквинус.

Дополнительные абсолютные противопоказания при использовании тофацитиниба 2 раза/сут по 10 мг:

• указания в анамнезе на венозную тромбоэмболию, а именно тромбоэмболию глубоких вен или легочную эмболию;
• сердечная недостаточность;
• значительные хирургические вмешательства;
• злокачественное новообразование;
• наследственное нарушение свертываемости крови;
• сочетанное применение комбинированных гормональных контрацептивов либо заместительной гормональной терапии.

Относительные противопоказания, при которых следует применять Яквинус с осторожностью: наличие факторов риска перфорации органов ЖКТ, включая дивертикулит в анамнезе; пожилой возраст.

Яквинус, инструкция по применению: способ и дозировка

Покрытые пленочной оболочкой таблетки Яквинус применяют перорально, вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемый режим дозирования:

• РА (в режиме монотерапии или в сочетании с метотрексатом либо другими небиологическими БПВП): 2 раза/сут по 5 мг, при недостаточном ответе на лечение возможно увеличение разовой дозы до 10 мг при той же кратности приема;
• бляшечный псориаз: 2 раза/сут по 10 мг;
• псориатический артрит: 2 раза/сут по 5 мг в комбинации со стандартными синтетическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (ссБМАРП);
• ЯК: 2 раза/сут по 10 мг при проведении индукционной терапии на протяжении не менее 8 нед и 2 раза/сут по 5 мг – для поддерживающего лечения; индукционную терапию прекращают в случае отсутствия ожидаемого эффекта к 16 неделе курса; для невосприимчивых пациентов, в т. ч. не ответивших на предшествующее лечение ингибитором ФНО, требуется решить вопрос о дальнейшей терапии с использованием дозы 10 мг 2 раза/сут; если не удается сохранить терапевтический эффект, используя дозу 5 мг 2 раза/сут, возможно ее повышение до 10 мг 2 раза/сут.

Следует в целом применять наименьшую эффективную дозу Яквинуса, позволяющую поддержать терапевтический эффект.

Коррекция доз с учетом лабораторных отклонений

В случае диагностирования дозозависимых отклонений лабораторных показателей от нормы (включая нейтропению, лимфопению и анемию) может возникнуть необходимость в коррекции дозы или отмене Яквинуса. Нельзя приступать к терапии пациентам с уровнем гемоглобина (Hb) ниже 90 г/л и/или абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл, либо с количеством лимфоцитов менее 500/мкл.

Изменение дозы при лимфопении (содержание лимфоцитов в крови в клетках/мкл):

• ≥ 500: дозу не корректируют;
• < 500 (что подтверждается при повторном анализе): лечение прекращают.

Уровень лимфоцитов требуется контролировать на исходном этапе, а затем в ходе терапии с интервалом в 3 месяца.

Изменение дозы при нейтропении (АЧН в клетках/мкл):

• > 1000: дозу не корректируют;
• от 500 до 1000: в случае стойкого снижения в данном диапазоне, уменьшают дозу или отменяют Яквинус до достижения уровня АЧН > 1000; при использовании препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут прием приостанавливают до достижения АЧН > 1000, затем возобновляют в той же дозе; при использовании в дозе 10 мг 2 раза/сут – снижают до 5 мг 2 раза/сут, а при АЧН > 1000 вновь повышают до 10 мг 2 раза/сут, учитывая клинический ответ;
• < 500 (получено подтверждение при повторной оценке): лечение отменяют.

Изменение дозы при анемии (содержание Hb в г/л):

• ≥ 90 и снижение менее чем на 20 г/л: дозу не корректируют;
• < 80 или снижение на 20 г/л и более (подтверждено при повторном анализе): Яквинус отменяют до нормализации уровня.

Концентрацию нейтрофилов и Hb требуется определять на исходном этапе лечения, спустя 4–8 нед после начала курса и затем в процессе терапии каждые 3 месяца.

Коррекция доз при почечной/печеночной недостаточности

При наличии тяжелых нарушений почечной функции (в т. ч. лечении гемодиализом) или умеренных нарушений печеночной функции у пациентов с псориатическим артритом доза Яквинуса должна составлять 5 мг 1 раз/сут, с РА или псориазом – не должна превышать 5 мг 2 раз/сут.

Если при нормальной функции почек/печени пациентам с ЯК были назначены дозы 5 мг 2 раза/сут или 10 мг 2 раза/сут, то при тяжелой дисфункции почек и умеренном нарушении функции печени, они должны составлять 5 мг 1 раз/сут и 5 мг 2 раза/сут, соответственно.

Комбинированное использование с ингибиторами CYP3A4 и CYP2C19

Для показаний, при которых максимальная доза тофацитиниба составила 2 раза/сут по 5 мг, при сопутствующем приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола), одного или нескольких препаратов, интенсивно подавляющих CYP2C19 (флуконазол), и умеренно – CYP3A4, Яквинус принимают 1 раз/сут по 5 мг.

Рекомендуемая доза Яквинуса при проведении подобных комбинаций у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом составляет 5 мг 1 раз/сут, с псориазом – не более 5 мг 2 раз/сут, с ЯК – 1 раз/сут по 5 мг или 2 раза/сут по 5 мг, если доза при монотерапии тофацитинибом составляла 5 мг 2 раза/сут и 10 мг 2 раза/сут, соответственно.

У лиц японской и корейской национальности при терапии бляшечного псориаза возрастает угроза развития опоясывающего герпеса, поэтому данной категории пациентов дозу Яквинуса снижают до 5 мг 2 раза/сут.

Побочные действия

В период терапии псориатического артрита, РА и псориаза, к наиболее частым тяжелым побочным эффектам относились серьезные инфекционные поражения; у пациентов с ЯК – инфекции и нарушения со стороны ЖКТ.

Негативные побочные действия со стороны систем и органов, развитие которых возможно при приеме Яквинуса:

• эндокринная система: часто – гиперлипидемия; нечасто – дегидратация, дислипидемия;
• пищеварительная система: часто – тошнота, диспепсия, боль в животе, диарея, рвота, гастрит; нечасто – жировой гепатоз;
• нервная система: часто – головная боль; нечасто – парестезия;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления (АД);
• система гемопоэза: часто – анемия; нечасто – лейкопения, лимфопения, нейтропения; подтвержденные случаи уменьшения количества лимфоцитов до уровня < 500 клеток/мкл сопровождались возрастанием числа серьезных инфекций и увеличением количества подвергавшихся лечению больных; какой-либо зависимости между появлением нейтропении и серьезных инфекционных заболеваний не обнаружено;
• костно-мышечная система: часто – артралгии; нечасто – мышечное напряжение, боль в мышцах и костях, отек суставов, тендинит;
• дыхательная система: часто – кашель; нечасто – одышка, застойные явления в околоносовых синусах;
• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность;
• психические расстройства: нечасто – бессонница;
• инфекционные и паразитарные заболевания: часто – фарингит, назофарингит, синусит, инфекции мочевого тракта, бронхит, грипп, опоясывающий герпес, пневмония; нечасто – простой герпес, вирусные заражения, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, пиелонефрит, туберкулез (включая диссеминированный туберкулез); редко – бактериемия, комплекс MAC (Mycobacterium avium); заболевания, вызванные атипичными микобактериями; цитомегаловирус (ЦМВ), бактериальный артрит, стафилококковая бактериемия, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, пневмония, возбуждаемая Pneumocystis jiroveci, уросепсис, диссеминированный туберкулез, криптококковый менингит, некротизирующий фасциит, сепсис, энцефалит, туберкулез ЦНС; у пациентов после 65 лет серьезные инфекционные заболевания регистрировались чаще, чем у лиц более молодого возраста;
• злокачественные, доброкачественные, неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы): нечасто – рак кожи не относящийся к меланоме (РКНМ), при наличии повышенного риска развития этого заболевания проводят периодический осмотр кожных покровов;
• лабораторные и инструментальные исследования: часто – повышение уровня содержания гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК), холестерина крови (впервые наблюдались спустя месяц после начала лечения и в последующем оставались стабильными); увеличение веса тела; нечасто – усиление активности трансаминаз, увеличение плазменной концентрации креатинина в крови, повышение активности ферментов печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нарушение функциональных проб печени; в случае повышения активности ферментов печени уменьшение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы Яквинуса приводили к уменьшению/нормализации данного показателя;
• другие: часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки; нечасто – растяжение связок/мышц.

Передозировка

Опыта передозировки тофацитиниба не имеется. У здоровых добровольцев, принимавших однократно дозы до 100 мг, в соответствии с данными по фармакокинетике приблизительно 95% полученной дозы тофацитиниба экскретировалось на протяжении 24 ч.

В случае подозрения на интоксикацию показано симптоматическое и поддерживающее лечение, а также мониторинг состояния на предмет появления признаков нежелательных эффектов. При наблюдении неблагоприятных реакций проводят соответствующую терапию. Специфического антидота нет.

Особые указания

При использовании Яквинуса в сочетании с метотрексатом фиксировалась более высокая частота неблагоприятных эффектов, чем при проведении монотерапии тофацитинибом.

На фоне лечения у больных с РА и псориазом, наиболее часто развивающимися заболеваниями были назофарингит и инфекционные поражения верхних дыхательных путей.

При одновременной терапии иммуномодуляторами, в т. ч. биологическими препаратами и Яквинусом, отмечено возникновение серьезных, а в некоторых случаях и смертельных заражений микобактериальными, грибковыми, бактериальными, вирусными или другими возбудителями. К таким побочным эффектам наиболее часто относились опоясывающий герпес, пневмония, заражения мочевых путей, воспаление подкожной клетчатки, аппендицит и дивертикулит. В число оппортунистических инфекций, наблюдаемых при использовании Яквинуса, входят туберкулез и другие микобактериальные поражения, кандидоз пищевода, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий лишай с локализацией в различных дерматомах, ЦМВИ, листериоз, БК (BK)-вирус.

У некоторых больных с РА наблюдались диссеминированные заболевания, особенно часто при комбинации тофацитиниба с метотрексатом или глюкокортикоидами (ГКС) – иммуномодуляторами, способными предрасполагать к возникновению инфекций дополнительно к основному заболеванию. Существует также вероятность развития и других серьезных заражений, не зарегистрированных в ходе клинических исследований, в т. ч. кокцидиомикоза, гистоплазмоза и листериоза.

У лиц с хронической/рецидивирующей инфекцией, с имеющейся в анамнезе оппортунистической/тяжелой инфекцией, после контакта с носителем туберкулеза, у лиц, проживавших ранее в эндемичных районах по туберкулезу или микозам, либо недавно посещавших такие районы, а также при наличии предрасположенности к инфицированию, до начала курса требуется осуществить оценку соотношения риск/польза от приема Яквинуса.

В процессе терапии, а также после ее завершения пациентам обеспечивают тщательное наблюдение с целью своевременного выявления возможного развития симптомов заболеваний. Яквинус нужно временно отменить, если отмечается появление оппортунистической или тяжелой инфекции, либо сепсиса, до тех пор, пока не удастся установить контроль над состоянием. В случае нового заражения во время лечения необходимо пройти полное диагностическое обследование по аналогии с больными, страдающим иммунодефицитом, получить соответствующую антибиотикотерапию и динамическое наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при назначении тофацитиниба на фоне хронических заболеваний легких из-за усиления риска появления инфекционных поражений. Имеются сообщения о случаях возникновения в процессе лечения интерстициального заболевания легких (иногда с летальным исходом).

До начала приема Яквинуса необходимо пройти обследование для выявления признаков наличия в организме латентной/активной туберкулезной палочки. При обнаружении латентного туберкулеза назначают курс стандартного антимикобактериального лечения. Все пациенты в период терапии, в т. ч. и получившие до начала курса отрицательный результат теста на латентный туберкулез, должны быть под контролем на предмет развития симптоматики туберкулеза.

У больных с продолжительным анамнезом РА, ранее получавших два и более биологических БПВП, а также при АЧН < 1000 клеток/мкл, может повыситься частота появления опоясывающего герпеса.

В ходе лечения были зафиксированы случаи лимфомы. На фоне высокоактивной формы РА и при псориазе возможно усугубление угрозы развития лимфомы в несколько раз при сравнении с общей популяцией, однако роль Яквинуса, если она существует, в появлении данного осложнения не установлена. В период приема препарата также были зарегистрированы случаи возникновения таких новообразований как рак предстательной железы, груди, легких, поджелудочной железы, меланома. Влияние лекарственного средства на развитие и течение этих злокачественных новообразований неизвестно.

При проведении клинических исследований зафиксированы случаи перфорации органов ЖКТ, однако значение подавления JAK при этих реакциях не установлено. Данные нарушения были описаны преимущественно как аппендицит, абсцесс в брюшной полости, перитонит, перфорация дивертикула. Все больные с РА, у которых наблюдалась перфорация ЖКТ, в комбинации с тофацитинибом получали ГКС и/или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Относительный вклад использования Яквинуса или сопутствующего лечения при развитии перфорации ЖКТ не определен.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние иммунодепрессивного средства на способность к вождению автомобиля и к работе со сложным оборудованием не изучалось.

Применение при беременности и лактации

Хорошо контролируемые, адекватные исследования использования Яквинуса у беременных женщин не были проведены, поэтому его прием в период беременности противопоказан.

Пациенткам с репродуктивным потенциалом в период терапии и на протяжении не менее четырех недель после приема последней дозы Яквинуса требуется применять эффективные противозачаточные средства.

Поскольку не установлено, может ли тофацитиниб экскретироваться с материнским молоком у человека, при необходимости лечения Яквинусом в период лактации прекращают кормление грудью.

Применение в детском возрасте

Лицам до 18 лет Яквинус не назначают ввиду отсутствия исследований безопасности и эффективности его применения в педиатрии.

При нарушениях функции почек

У больных с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями почечной функции показатели AUC были соответственно выше на 37, 43 и 123%, в сравнении со здоровыми добровольцами. При терминальной стадии почечной недостаточности диализ незначительно изменял общий клиренс тофацитиниба.

При функциональных нарушениях почек (КК < 40 мл/мин) терапия Яквинусом противопоказана. По всем показаниям при нарушениях функции почек легкой/умеренной степени тяжести в коррекции дозы нет необходимости. Пациентам с тяжелыми нарушениями почечной функции (в т. ч. при лечении гемодиализом) требуется изменение режима дозирования.

При нарушениях функции печени

У больных с легкими и умеренными нарушениями печеночной функции показатели AUC были выше таковых у здоровых людей на 3 и 65%, соответственно. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата не изучалось.

При тяжелой дисфункции печени прием Яквинуса противопоказан. Для всех показаний при нарушениях функции печени легкой степени в изменении дозы нет необходимости. В случае нарушений печеночной функции умеренной степени необходима коррекция режима дозирования.

Применение в пожилом возрасте

Лицам старше 65 лет изменения режима дозирования не требуется, однако, т. к. в целом у пациентов пожилого возраста усугубляется риск возникновения неблагоприятных явлений в тяжелой степени, им требуется проводить терапию с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При терапии Яквинусом возможно фармакологическое взаимодействие тофацитиниба с другими применяемыми одновременно лекарственными веществами/препаратами:

• мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол) и сильные ингибиторы CYP2C19 (флуконазол) в сочетании с несколькими умеренными ингибиторами CYP3A4: отмечается увеличение экспозиции тофацитиниба, его C_max и AUC при комбинации с кетоконазолом возрастают на 16 и 103%, а при сочетании с флуконазолом – на 27 и 79%, соответственно;
• мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин): наблюдается уменьшение экспозиции тофацитиниба, C_max и AUC последнего снижается соответственно на 74 и 84%;
• слабые ингибиторы CYP3A4 (такролимус): определяется уменьшение C_max активного вещества на 9% и повышение его AUC на 21%;
• умеренные ингибиторы CYP3A4 (циклоспорин): C_max тофацитиниба снижается на 17%, AUC возрастает на 73%;
• метотрексат (по 15–25 мг 1 раз в нед): не вызывает изменений фармакокинетики тофацитиниба, при этом выявляется снижение C_max и AUC метотрексата на 13 и 10%, соответственно, что не требует коррекции его дозы;
• основные препараты, метаболизируемые такими изоферментами как CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 и CYP1A2: in vitro не обнаружено существенного подавления или усиления их активности при комбинации с тофацитинибом в концентрациях, более чем в 80 раз превосходящих равновесную C_max общего тофацитиниба, и приема Яквинуса в дозах 5 и 10 мг 2 раза/сут на фоне РА, псориатического артрита, псориаза и ЯК;
• мидазолам (высокоселективный субстрат CYP3A4): не наблюдались изменения его фармакокинетических параметров в исследованиях in vitro;
• уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT) – UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 (человеческий фермент, метаболизирующий лекарственные вещества): тофацитиниб в концентрациях, в 250 раз превышающих его равновесную C_max, не ингибирует активность этого фермента;
• субстраты изоферментов цитохрома P₄₅₀: не изменяется их активность у больных РА, псориазом и ЯК, что подтверждается неизменным клиренсом тофацитиниба на протяжении длительного периода; вследствие этого значимое усиление метаболизма субстратов изоферментов цитохрома P₄₅₀ является маловероятным;
• пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол, левоноргестрел): у здоровых женщин влияние терапии Яквинусом на фармакокинетические характеристики этих средств не определяется;
• метформин: у здоровых людей не изменяется его фармакокинетика, что свидетельствует об отсутствии влияния тофацитиниба на переносчик органических катионов.

У больных с РА сочетанное курсовое использование Яквинуса и мощных иммунодепрессантов не изучалось.

In vitro установлена крайне низкая способность тофацитиниба, применяемого в терапевтических дозах, ингибировать гликопротеин-Р, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные/катионные переносчики.

Аналоги

Аналогами Яквинуса являются Азатиоприн, Олумиант, Оргаспорин, РАНВЭК, Панимун Биорал, Сандиммун Неорал, Сандиммун, Циклоспорин Гексал и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Яквинусе

Крайне редкие отзывы об Яквинусе, встречающиеся на специализированных сайтах, касаются преимущественно лечения РА и являются неоднозначными. Одни пациенты отмечают, что препарат справляется со своей задачей, и после курсового лечения в комбинации с БПВП у них значительно улучшается состояние. Другие же считают, что иммунодепрессивное средство малоэффективно или же вызывает позитивную динамику только в начале лечения, а затем не оказывает положительного эффекта.

К недостаткам Яквинуса практически все относят его высокую стоимость.

Цена на Яквинус в аптеках

Цена на Яквинус, в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, за упаковку, содержащую 56 шт. по 5 мг. может составлять 49 000–49 700 руб.