Гранисетрон

Гранисетрон – противорвотный препарат центрального действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная жидкость без цвета (по 1 или 3 мл во флаконах бесцветного стекла, в картонной пачке 5 или 10 флаконов);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые, ядро почти белого цвета, оболочка – белая или почти белая (по 10, 20, 30, 40, 50 или 100 шт. в банках из полиэтилентерефталата/полипропилена, укупоренных навинчиваемыми крышками из полипропилена/полиэтилена с контролем первого вскрытия/системой «нажать-повернуть» или натягиваемыми крышками из полиэтилена с контролем первого вскрытия, в картонной пачке 1 банка; по 10, 30 или 50 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1–5 либо 10 упаковок).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Гранисетрона.

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: гранисетрон – 1 мг (в виде гидрохлорида гранисетрона – 1,42 мг);
• вспомогательные компоненты: хлорид натрия – 9 мг; моногидрат лимонной кислоты – 2 мг; хлористоводородная кислота – в необходимом количестве; гидроксид натрия – в необходимом количестве; вода для инъекций – до 1 мл.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: гранисетрон – 1 мг (в виде гидрохлорида гранисетрона – 1,12 мг);
• вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы – 75,38 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 20 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 2 мг; гипромеллоза – 1 мг; стеарат магния – 0,5 мг;
• оболочка: макрогол-4000 – 0,42 мг; гипромеллоза – 1,74 мг; диоксид титана – 0,84 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гранисетрон является селективным антагонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) 5-НТ₃-рецепторов, которые расположены в триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга и в окончаниях блуждающего нерва (практически не оказывает влияние на прочие рецепторы серотонина). Обладает выраженными противорвотными свойствами. Согласно проведенным исследованиям, у гранисетрона к другим видам рецепторов низкая аффинность, включая иные типы серотониновых рецепторов и D₂-дофаминовые рецепторы.

Гранисетрон способствует устранению рвоты, которая возникает при возбуждении парасимпатической нервной системы из-за того, что происходит высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками. Также вещество эффективно при тошноте и рвоте, вызванной лучевой терапией, цитотоксической химиотерапией, и при послеоперационной тошноте и рвоте.

На плазменную концентрацию альдостерона и пролактина влияния не оказывает.

Благодаря действию на реполяризацию миокарда происходит блокирование hERG – гена специфических калиевых каналов сердца. На показателях ЭКГ (электрокардиограммы) это проявляется в виде изменения PR, QRS и в особенности в удлинении QT интервала.

Мутагенного воздействия гранисетрон ее оказывает. При пожизненном введении в высоких дозах у животных отмечается возрастание вероятности развития гепатоцеллюлярных опухолей.

Фармакокинетика

После перорального применения таблеток гранисетрон всасывается быстро и полностью, однако из-за эффекта первого прохождения через печень абсолютная биологическая доступность уменьшается до 60%. Прием пищи на этот показатель влияния не оказывает.

Вещество распределяется по тканям и органам (включая эритроциты и плазму), средний V_d (объем распределения) – 3 л/кг. Связывается с белками плазмы – на уровне приблизительно 65%.

Среднее значение клиренса вещества – примерно 27 л/ч. При внутривенном введении C_max (максимальная концентрация) вещества в сыворотке крови – 63,8 нг/мл. Плазменная концентрация гранисетрона с выраженностью противорвотного эффекта четкой корреляции не имеет. Развитие клинического эффекта может наблюдаться даже в случаях, если гранисетрон в плазме крови не обнаруживается.

Биологическая трансформация происходит преимущественно в печени N-деметилированием и окислением ароматического кольца, а затем конъюгацией. Основными метаболитами являются 7-ОН-гранисетрона сульфат, 7-ОН-гранисетрон и глюкуроновые конъюгаты. Некоторые из них, например, индазолин N-десметил гранисетрона и 7-ОН-гранисетрон, обладают противорвотным свойством, при этом вероятность значительного проявления их эффекта на человеческий организм мала. Согласно проведенным исследованиям, кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, благодаря чему можно предположить участие изоферментов подсемейства CYP3A. Основываясь на других исследованиях, гранисетрон на активность изофермента CYP3A4 не влияет.

В неизмененном виде почками в среднем выводится 12% дозы, в виде метаболитов – 47%. Оставшиеся 41% вещества выводятся в виде метаболитов кишечником.

Т_1/2 (период полувыведения) имеет широкую индивидуальную вариативность и при пероральном и внутривенном введении составляет 9 часов.

При пероральном приеме линейный характер фармакокинетики гранисетрона сохраняется в диапазоне доз, которые выше рекомендованных до 2,5 раз.

У пациентов с печеночной недостаточностью, связанной с неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно 1/2 в сравнении с этим показателем у больных без нарушений функции печени. Несмотря на указанные изменения, коррекция дозы не требуется.

При введении гранисетрона в дозе 0,02 мг/кг у детей клинически значимые отличия фармакокинетических параметров от показателей у взрослых не отмечены.

Показания к применению

• тошнота и рвота при проведении цитостатической химиотерапии: терапия (инфузионный раствор) и профилактика;
• тошнота и рвота при проведении лучевой терапии: терапия и профилактика;
• послеоперационная тошнота и рвота: терапия (инфузионный раствор).

Противопоказания

Абсолютные:

• отягощенный анамнез по реакциям гиперчувствительности к иным селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов;
• грудное вскармливание;
• возраст до 2 или 12 лет (для инфузионного раствора и таблеток соответственно);
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Гранисетрон назначается под врачебным контролем):

• частичная кишечная непроходимость;
• сопутствующие болезни сердца, в особенности с аритмией при синдроме удлиненного интервала QT;
• кардиотоксическая химиотерапия и/или наличие сопутствующих нарушений электролитного баланса;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для таблеток);
• беременность.

Гранисетрон, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки Гранисетрон следует принимать внутрь, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендованный режим дозирования:

• цитостатическая химиотерапия (применение с целью профилактики): 2 раза в день по 1 мг или 1 раз в день 2 мг не дольше 7 дней после начала проведения цитостатической терапии. Первая доза при этом должна быть принята за 1 час до начала цитостатической терапии;
• лучевая терапия (применение с целью лечения и профилактики): 1 раз в день по 2 мг не дольше 7 дней после начала лучевой терапии. Первая доза при этом должна быть принята за 1 час до начала лучевой терапии.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Раствор, приготовленный из концентрата Гранисетрон, предназначен для внутривенного введения.

Для получения раствора можно использовать следующие инфузионные растворы: раствор Хартмана; 0,9% раствор хлорида натрия; 5% раствор декстрозы; 0,18% раствор хлорида натрия и 4% раствор декстрозы; раствор маннитола или раствор лактата натрия. Применять другие растворы нельзя.

Концентрат для приготовления инфузионного раствора нужно употреблять сразу после вскрытия флакона, дальнейшее применение оставшегося во флаконе препарата запрещается.

Раствор после приготовления нужно применять сразу. Готовый раствор стабилен на протяжении 24 часов при нормальном комнатном освещении при температуре 15–25 °С.

Внутривенное введение препарата допускается без разведения.

Рекомендованный взрослый режим дозирования при цитостатической химиотерапии (профилактика):

• пациенты с весом от 50 кг: 1 флакон (3 мг/3 мл) должен быть разведен в 20–50 мл инфузионного раствора, время введения – 5 минут; препарат нужно применять до начала цитостатической химиотерапии; также 1 флакон (3 мг/3 мл) может вводиться болюсно (на протяжении 30 секунд);
• пациенты с весом до 50 кг: 0,02–0,04 мг/кг; инфузию нужно закончить до начала цитостатической терапии.

Согласно клиническим данным, для контроля рвоты и тошноты большинству пациентов в течение 24 часов требовалась только 1 доза Гранисетрона.

Режим дозирования при лучевой терапии (применение с профилактической целью) такой же, как и при профилактике рвоты и тошноты при проведении цитостатической химиотерапии.

У небольшого числа пациентов при цитостатической химиотерапии и лучевой терапии в процессе лечения Гранисетроном может возникать выраженная тошнота и неукротимая рвота. При необходимости могут быть проведены 2 дополнительные инфузии (длительностью по 5 минут), каждая в дозе до 3 мг, с интервалом не меньше 10 минут на протяжении 24 часов. Максимальная суточная доза – 9 мг.

При послеоперационной тошноте и рвоте для терапии однократно вводится 1 мг Гранисетрона медленно (не менее 30 секунд). Есть опыт применения препарата в дозе до 3 мг у больных, которые перенесли элективное оперативное вмешательство под анестезией.

После устранения тошноты и рвоты с профилактической целью могут быть назначены таблетки.

Рекомендованный режим дозирования для педиатрических пациентов при цитостатической химиотерапии:

• терапия: не больше 2 дополнительных инфузий (на протяжении 5 минут), разовая доза – 0,02 мг/кг, с перерывом не менее 10 минут. Максимальная суточная доза – 0,06 мг/кг;
• профилактика: до начала цитостатической терапии однократная инфузия в дозе 0,02 мг/кг в 10–30 мл раствора для инфузий на протяжении 5 минут.

Сведения о применении препарата для терапии послеоперационной рвоты и тошноты у детей нет.

Побочные действия

Нежелательные явления на фоне применения Гранисетрона чаще всего не носят тяжелый характер и не требуют отмены препарата.

Есть данные о редких и иногда тяжелых случаях проявления повышенной чувствительности (например, в виде анафилаксии).

Возможные побочные реакции [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко]:

• иммунная система: редко – реакции повышенной чувствительности, в т. ч. анафилаксия и крапивница;
• система пищеварения: очень часто – запор; часто – повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), как правило без превышения их нормальных значений; редко – изменение вкусовых ощущений, изжога;
• нервная система: очень часто – головная боль; нечасто – серотониновый синдром (в т. ч. изменение психического состояния, вегетативная дисфункция и нарушения мышечной и нервной систем); редко – беспокойство, тревога, головокружение;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – удлинение интервала QT; как и в случае применения прочих антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, на фоне применения Гранисетрона сообщалось об изменении параметров ЭКГ, включая случаи удлинения интервала QT (несущественные и, как правило, клинического значения не имели, в частности без признаков проаритмогенного действия);
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожная сыпь; очень редко – отек, в т. ч. лица;
• организм в целом: очень редко – гриппоподобный синдром, в т. ч. озноб и лихорадка.

Побочные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового применения Гранисетрона (с неустановленной частотой):

• система пищеварения: боль в животе, метеоризм, диарея, диспепсия;
• нервная система: сонливость, бессонница, слабость;
• сердечно-сосудистая система: боль в груди, аритмия, повышение/снижение артериального давления;
• иммунная система: бронхоспазм, гипертермия, кожный зуд.

Частота и выраженность побочных реакций может варьировать в зависимости от формы выпуска Гранисетрона.

Передозировка

Однократное внутривенное введение 38 мг Гранисетрона развитием серьезных побочных реакций, за исключением легкой головной боли, не сопровождалось.

Терапия: симптоматическая. Специфический антидот неизвестен.

Особые указания

За состоянием пациентов с признаками частичной непроходимости кишечника после введения Гранисетрона должен быть установлен врачебный контроль, поскольку препарат может понижать моторику желудочно-кишечного тракта.

Гранисетрон безопасен для применения у пожилых больных и пациентов с печеночной/почечной недостаточностью.

У больных с уже существующими аритмиями или болезнями, которые сопровождаются нарушением сердечной проводимости, возникающие на фоне применение Гранисетрона изменения параметров ЭКГ могут приводить к клинически значимым последствиям. Поэтому при назначении препарата больным с сердечными болезнями, имеющим сопутствующие электролитные нарушения и/или получающим кардиотоксическую химиотерапию, должна проявляться осторожность.

Есть сведения о случаях возникновения перекрестной чувствительности между антагонистами серотониновых 5-НТ₃-рецепторов.

При клинической необходимости сочетанного применения Гранисетрона с иными серотонинергическими препаратами за состоянием пациента нужно установить наблюдение.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне терапии Гранисетроном при управлении автотранспортными средствами нужно принимать во внимание вероятность развития сонливости, головокружения и астении.

Применение при беременности и лактации

• беременность: в связи с тем, что безопасность применения у этой группы больных не установлена, Гранисетрон может применяться только в случаях, если ожидаемая польза выше потенциального риска;
• период лактации: применение препарата противопоказано.

Применение в детском возрасте

Противопоказание (из-за недостаточности сведений, которые позволяют установить оптимальный режим дозирования у этой возрастной группы пациентов):

• инфузионный раствор – до 2 лет;
• таблетки – до 12 лет.

Лекарственное взаимодействие

Гранисетрон на активность изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р₄₅₀, ответственный за процесс метаболизма некоторых наркотических анальгетиков, не влияет. Эффективность препарата при внутривенном введении дексаметазона (в дозе 8–20 мг) до начала химиотерапии может быть усилена.

Согласно данным проведенных исследований, кетоконазол ингибирует метаболизм Гранисетрона, посредством воздействия на изофермент 3А системы цитохрома Р₄₅₀.

При индукции печеночных ферментов фенобарбиталом отмечается увеличение клиренса Гранисетрона приблизительно на 25%.

Специальные исследования влияния Гранисетрона на пациентов, которые находятся под наркозом, не проводились, но препарат хорошо переносится при сочетанном применении с подобными лекарственными средствами и наркотическими анальгетиками.

Взаимодействие при одновременном применении с транквилизаторами, нейролептиками, бензодиазепинами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (например, циметидином) и вызывающими рвоту цитостатическими лекарственными средствами не выявлено.

У больных, которые получают сопутствующую терапию средствами с известной способностью удлинять интервал QT и/или аритмогенной активностью, при лечении Гранисетроном наблюдаемые изменения на ЭКГ могут стать причиной клинически значимых последствий.

При использовании Гранисетрона в сочетании с прочими серотонинергическими препаратами, как и при терапии другими антагонистами серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, отмечались случаи возникновения серотонинового синдрома, в т. ч. изменение психического состояния, нарушения со стороны мышечной и нервной систем и вегетативная дисфункция.

Аналоги

Аналогами Гранисетрона являются Гранисетрон Каби, Авомит, Нотирол, Китрил, Гранисетрон-ТЛ.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности: таблетки – 3 года; концентрат – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Гранисетроне

Отзывы о Гранисетроне немногочисленные. Чаще всего пациенты указывают на то, что препарат оказывает заявленное терапевтическое действие.

Цена на Гранисетрон в аптеках

Примерная цена на Гранисетрон (10 таблеток) составляет 2 870–5 050 руб.