Гидреа

Гидреа – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме капсул: желатиновых твердых, непрозрачных, размер №0, с надписью черного цвета «BMS 303», корпус – матовый, бледно-розового цвета, крышечка – матовая, зеленого цвета; содержимое капсулы – белая уплотненная масса или порошок (по 100 шт. в темных стеклянных флаконах, по 1 флакону в картонной пачке; по 10 шт. в блистерах, по 2 блистера в картонной пачке).

В состав 1 капсулы входит:

• Действующее вещество: гидроксикарбамид – 500 мг;
• Вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы – 42,2 мг, лимонная кислота – 12,8 мг, стеарат магния – 9 мг, гидрофосфат натрия – 36 мг.

Состав оболочки капсулы: диоксид титана – 2,016 мг, желатин – 93,743 мг, краситель оксид железа желтый – 0,110 мг, краситель оксид железа красный – 0,115 мг, краситель индигокармин FD&C синий 2 – 0,017 мг.

Состав чернил: оксид железа черный, шеллак, пропиленгликоль, N-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, промышленный метилированный спирт, очищенная вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гидроксикарбамид – действующее вещество Гидреа – относится к фазоспецифичным цитостатическим препаратам (по некоторым данным, является антиметаболитом алкилирующего действия), пик активности которых приходится на фазу S клеточного цикла. Данное соединение тормозит рост клеток в интерфазе G1-S, что имеет значение для проводимой одновременно лучевой терапии благодаря возникновению синергической чувствительности опухолевых клеток в фазе G1 к облучению.

Гидроксикарбамид усиливает действие ингибитора РНК-редуктазы – рибонуклеозиддифосфатредуктазы, обуславливая угнетение синтеза ДНК. Препарат не оказывает влияния на синтез белков и РНК.

Фармакокинетика

После перорального приема гидроксикарбамид сравнительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальный уровень вещества в плазме крови достигается в течение 2 часов после приема. Сведения о связи всасываемости Гидреа с приемами пищи отсутствуют. Гидроксикарбамид быстро распределяется по всем тканям организма и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости активный компонент Гидреа определяется в количестве 10–20%, а в асцитической жидкости – в количестве 15–50% от общей концентрации в плазме крови.

Гидроксикарбамид кумулируется в эритроцитах и лейкоцитах. Период его полувыведения составляет 3–4 часа. Соединение частично метаболизируется в печени, причем около 80% гидроксикарбамида выводится с мочой на протяжении 12 часов (примерно 50% – в неизмененном виде, незначительные количества – в виде мочевины). Также действующее вещество Гидреа выводится через дыхательные пути в виде диоксида углерода. Через 24 часа после приема гидроксикарбамид не определяется в плазме крови.

У пациентов с дисфункциями почек необходимо уменьшить дозу Гидреа, поскольку большая часть гидроксикарбамида выводится через почки.

Показания к применению

• Злокачественные опухоли головы и шеи, кроме рака губы (одновременно с проведением лучевой терапии);
• Истинная полицитемия (эритремия);
• Хронический миелолейкоз;
• Остеомиелофиброз;
• Эссенциальная тромбоцитемия;
• Рак шейки матки (одновременно с проведением лучевой терапии);
• Меланома.

Противопоказания

Абсолютные:

• Тромбоцитопения ниже 100 000/мкл, лейкопения ниже 2500/мкл;
• Беременность и период лактации;
• Детский возраст (эффективность и безопасность применения Гидреа для этой возрастной группы больных не установлены);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Относительные (средство назначают с осторожностью при наличии следующих заболеваний/состояний):

• Глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• Тяжелая анемия (необходимо скомпенсировать до начала терапии);
• Почечная и/или печеночная недостаточность;
• Состояние после перенесенной химио- либо радиотерапии (из-за вероятности обострения лучевой эритемы, развития миелосупрессии).

Инструкция по применению Гидреа: способ и дозировка

Капсулы принимают внутрь. При наличии затруднений глотания можно вскрыть капсулу, высыпать содержимое в стакан с водой и немедленно выпить. При этом некоторые из водонерастворимых вспомогательных компонентов могут оставаться на поверхности раствора.

Режим дозирования врач определяет индивидуально, основываясь на данных специальной литературы.

Во время терапии необходимо принимать жидкость в достаточно большом количестве.

В зависимости от показаний, препарат обычно назначают следующим образом:

• Резистентный хронический миелолейкоз: 1 раз в день по 20-30 мг/кг ежедневно (непрерывная терапия). Оценку эффективности Гидреа следует проводить через 1,5 месяца лечения. При наличии приемлемого клинического ответа, терапию можно проводить неограниченно долгое время. Лечение приостанавливают, если число лейкоцитов составляет меньше 2500/мм³ либо содержание тромбоцитов – меньше 100 000/мм³. Спустя 3 дня анализ крови проводят повторно. Терапию можно возобновить после увеличения числа эритроцитов и лейкоцитов до приемлемого. Восстановление, как правило, происходит достаточно быстро, в противном случае при одновременном применении Гидреа с лучевой терапией, последнюю также могут приостановить. Анемия, даже тяжелая, к прерыванию курса лечения обычно не приводит при условии проведения адекватной терапии (трансфузия эритроцитарной массы);
• Истинная полицитемия: применение Гидреа начинают с 15-20 мг/кг в день. Доза устанавливается индивидуально, при этом желательно поддерживать число тромбоцитов – ниже 400 000/мкл, гематокрит – на уровне ниже 45%. В большинстве случаев это удается при постоянном применении гидроксикарбамида в суточной дозе 500-1000 мг;
• Эссенциальная тромбоцитемия: Гидреа назначают в начальной дозе 15 мг/кг в день. Затем дозу подбирают так, чтобы поддерживать число тромбоцитов на уровне ниже 600 000/мкл, не приводя при этом к снижению числа лейкоцитов ниже 4000/мкл. При солидных опухолях и меланоме проводят прерывистую (1 раз в день по 80 мг/кг каждые три дня; 6-7 доз) либо непрерывную (ежедневно на протяжении 3 недель по 20-30 мг/кг 1 раз в день) терапию;
• Карцинома шейки матки, карцинома головы и шеи: 1 раз в день по 80 мг/кг, каждые три дня в комбинации с проведением лучевой терапии. Гидреа назначают не меньше чем за 7 дней до начала курса лучевой терапии и не прерывают прием препарата во время всего курса. При отсутствии у больного тяжелых или необычных токсических реакций после окончания лучевой терапии применение препарата следует продолжить в течение неограниченного времени под строгим врачебным контролем.

У больных с функциональными нарушениями печени необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови. Данных о необходимости изменения доз у этой группы пациентов нет.

При назначении Гидреа больным с функциональными нарушениями почек необходимо проводить коррекцию дозы. При клиренсе креатинина до 60 мл в минуту препарат, как правило, назначается в дозе 15 мг/кг. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности Гидреа следует применять в такой же дозе дважды, с перерывом в 7 дней: первый раз – по окончании четырехчасового сеанса гемодиализа, второй – перед проведением сеанса гемодиализа.

Пожилым пациентам препарат рекомендуется назначать в дозах, не превышающих 60 мг/кг в день.

Побочные действия

• Нервная система: с неизвестной частотой – сонливость, головокружение, дезориентация, головная боль, судороги, галлюцинации, периферическая нейропатия (у ВИЧ-инфицированных больных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, например, ставудин и диданозин), повышенная утомляемость;
• Мочевыделительная система: с неизвестной частотой – интерстициальный нефрит, задержка мочи, увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, содержания азота мочевины и креатинина в плазме крови; редко – дизурия;
• Респираторная система: с неизвестной частотой – диффузная инфильтрация легких, фиброз легких, одышка;
• Кожа и кожные придатки: с неизвестной частотой – кожный васкулит, макулезно-папулезные высыпания, изъязвления на коже, периферическая эритема и эритема лица, дерматомиозитоподобные изменения и эксфолиация кожи, эритема, гиперпигментация, шелушение, папулы фиолетового цвета, атрофия ногтей и кожи, кожные токсические васкулиты (включая гангрену и васкулитные изъязвления); редко – рак кожи, алопеция;
• Органы пищеварения: с неизвестной частотой – гепатотоксичность, панкреатит (в некоторых случаях с летальным исходом) (у ВИЧ-инфицированных больных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, например, ставудин и диданозин), диспепсия, стоматит, диарея, анорексия, рвота, тошнота, запор, мукозит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, раздражение слизистой оболочки желудка, повышение концентрации билирубина в плазме и активности печеночных ферментов;
• Органы кроветворения: с неизвестной частотой – подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
• Инфекции: с неизвестной частотой – гангрена;
• Прочие: с неизвестной частотой – астения, кожные аллергические реакции, озноб, общее недомогание, лихорадка, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ); редко – одышка, диффузная инфильтрация легких.

Случаи развития гепатотоксичности и панкреатита (с возможным летальным исходом), а также тяжелой периферической нейропатии отмечались у больных ВИЧ, которые принимали Гидреа одновременно с антиретровирусными лекарственными средствами, в частности, диданозин совместно со ставудином или без него.

Наиболее частные нарушения, наблюдаемые при совместном применении Гидреа и лучевой терапии, такие же, как и при проведении монотерапии – угнетение функции костного мозга (анемия, лейкопения) и раздражение слизистой оболочки желудка. Кроме того, прием гидроксикарбамида может приводить к усилению некоторых побочных эффектов, которые обычно наблюдаются при лучевой терапии (мукозит, дискомфорт в желудке).

Передозировка

При приеме препарата в дозах, в несколько раз превышавших терапевтические, у пациентов наблюдались симптомы острой дерматологической токсичности: стоматит, болезненность, интенсивная генерализованная гиперпигментация кожных покровов, отечность с последующим шелушением стоп ног и ладоней рук, фиолетовая эритема.

Специфический антидот на данный момент неизвестен. При передозировке назначают симптоматическое лечение.

Особые указания

Гидреа можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Перед началом каждого курса и периодически во время терапии нужно контролировать функции костного мозга, печени и почек. Определение лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина должно проводиться не реже 1 раза в 7 дней на протяжении всего периода лечения. Терапию назначают только в случаях, если содержание лейкоцитов выше 2500/мкл, а тромбоцитов – 100 000/мкл. При снижении их уровня терапию прерывают до их нормализации.

До начала лечения анемию в тяжелой форме следует скомпенсировать.

Во время применения Гидреа может развиться миелосупрессия, чаще всего – лейкопения. Анемия и тромбоцитопения развиваются реже, и в совсем редких случаях – без предшествующей лейкопении. Наиболее вероятно развитие миелосупрессии у пациентов после недавно проведенной химиотерапии другими препаратами либо лучевой терапии.

После проведенной в недавнем времени лучевой или химиотерапии Гидреа следует применять с осторожностью, что связано с вероятностью обострения пострадиационной эритемы и усиления выраженности побочных действий (ульцерация желудочно-кишечного тракта, диспепсия, аплазия костного мозга). При развитии тяжелых нарушений со стороны органов пищеварения, таких как рвота, тошнота, анорексия, терапию, как правило, приостанавливают.

При болях и дискомфорте при возникновении мукозита в области облучения обычно назначаются местные анестетики и анальгетики для перорального приема. В тяжелых случаях лечение временно приостанавливают, при очень тяжелом течении временно отменяют сопутствующую лучевую терапию.

Гидреа может замедлять клиренс железа плазмы и понижать скорость утилизации железа эритроцитами, но это не оказывает влияния на время жизни эритроцитов.

На ранних стадиях применения Гидреа часто наблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. Морфологические изменения обычно напоминают пернициозную анемию, но они не связаны с дефицитом фолиевой кислоты или витамина В12. Из-за того, что макроцитоз может маскировать недостаток фолиевой кислоты, необходимо рассмотреть вопрос о ее профилактическом назначении больному.

На фоне миелопролиферативных заболеваний во время применения Гидреа наблюдались кожные токсические васкулиты, включая гангрену и васкулитные изъязвления. Чаще всего сообщалось о токсических васкулитах у больных, получавших в прошлом либо получающих в настоящее время интерферон. Прием препарата при прогрессировании васкулитных изъязвлений нужно прекратить.

При продолжительном применении Гидреа у больных с миелопролиферативными болезнями, таких как тромбоцитемия и истинная полицитемия, были отмечены случаи вторичных лейкозов. Причина развития вторичного лейкоза (прием гидроксикарбамида либо основное заболевание) неизвестна. Также продолжительная терапия может привести к развитию рака кожи, поэтому во время терапии рекомендуется защищать кожу от солнечного света и систематически проводить самоконтроль ее состояния. При плановых посещениях врача необходимо контролировать состояние кожных покровов больного для выявления возможных злокачественных изменений.

Поскольку Гидреа обладает цитотоксическим эффектом, при вскрытии капсул нужно соблюдать осторожность, а также следует избегать вдыхания препарата или попадания порошка на слизистые оболочки и кожу.

Согласно инструкции, Гидреа может привести к развитию головокружения и других нежелательных явлений со стороны нервной системы, что нужно учитывать при управлении автотранспортом.

Применение при беременности и лактации

Беременность является противопоказанием к назначению Гидреа. Если необходимо пройти курс лечения препаратом в период лактации, грудное вскармливание прекращают.

Женщины репродуктивного возраста, которые принимают гидроксикарбамид, должны использовать надежные методы контрацепции.

Экспериментальные исследования подтвердили эмбриотоксическое и тератогенное действие гидроксикарбамида.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении некоторых лекарственных средств могут возникать следующие эффекты:

• Другие миелосупрессивные препараты или лучевая терапия: увеличение степени подавления функции костного мозга или риска развития других побочных эффектов;
• Цитарабин: увеличение его цитотоксического эффекта;
• Урикозурические средства: увеличение риска развития нефропатии.

Если при проведении комбинированного лечения возникает тяжелая диспепсия, тошнота, анорексия или рвота, обычно их можно купировать прерыванием приема Гидреа.

Мукозит (дискомфорт и болезненность слизистых оболочек в месте облучения) можно облегчить местными анестетиками и анальгезирующими препаратами (внутрь). При тяжелом мукозите применение Гидреа временно прерывают; в очень тяжелых случаях – приостанавливают лучевую терапию.

Препарат способен увеличивать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, что может потребовать корректировки дозы лекарственных средств, увеличивающих выведение из организма мочевой кислоты.

В результате взаимодействия гидроксикарбамида и ферментов (уриказы, уреазы, лактатдегидрогеназы) во время применения Гидреа были отмечены случаи появления ложноположительных результатов анализов при определении мочевой кислоты, мочевины и молочной кислоты.

Аналоги

Аналогами Гидреа являются: Гидроксикарбамид Медак, Гидроксикарбамид-Лэнс, Биосупрессин, Гидроксиуреа, Гидроксиуреа-Апо.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 15-25 °C.

Срок годности – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Гидреа

Лекарственное средство временно назначают как недорогой препарат первой линии химиотерапии пациентам, страдающим от хронического миелолейкоза, на период диагностики и подбора правильной тактики лечения. Отзывы о Гидреа преимущественно благоприятные, что доказывает его эффективность. Прием препарата позволяет добиться гематологической ремиссии у 20–40% больных, поскольку приводит к быстрому, но кратковременному уменьшению количества лейкоцитов. По этой причине в качестве поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 500 или 1000 мг в сутки.

При лечении Гидреа добиться цитогенетической ремиссии (исчезновения Ph-хромосомы) невозможно. Он замедляет развитие заболевания и дает возможность на протяжении некоторого периода времени нормализовать содержание лейкоцитов.

Отказ от лечения может спровоцировать ухудшение состояния пациента. В большинстве случаев препарат хорошо переносится, а побочные эффекты наблюдаются крайне редко. Противопоказанием к приему лекарственного средства может стать язвенная болезнь на стадии обострения. Однако следует помнить, что полное выздоровление при хроническом миелолейкозе возможно лишь после аллогенной трансплантации костного мозга на протяжении первого года заболевания.

Гидреа считается хорошим выбором и «золотым стандартом» лечения истинной полицитемии. Хорошие результаты дает цитостатическая терапия, позволяющая добиться стойкой ремиссии. Для этого препарат принимают по следующей схеме: первоначальная суточная доза составляет 30 мг/кг, разделенных на 2 приема, затем дозу в 2 раза уменьшают и переходят к поддерживающей дозе 500–1000 мг в сутки. При первичном миелофиброзе цитостатическая терапия позволяет уменьшить размеры селезенки и купировать тромбоцитоз.

Если судить по отзывам, Гидреа чаще всего назначался в суточной дозе 1000–3000 мг, после чего проводилась поддерживающая терапия. При эссенциальной тромбоцитемии прием препарата направлен на снижение уровня тромбоцитов, но не всегда это оказывалось эффективным. Больные отмечают, что наиболее частым побочным эффектом приема препарата является выпадение волос.

Цена на Гидреа в аптеках

Цена на Гидреа 500 мг в большинстве аптек составляет 240–270 рублей (в упаковке находится 20 капсул).