Ганцикловир

Ганцикловир – препарат с противовирусным действием, применяемый при лечении цитомегаловирусной инфекции.

Форма выпуска и состав

Ганцикловир выпускают в форме порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий: пористой массы белого с желтоватым оттенком или белого цвета, гигроскопичной, уплотненной в таблетку (во флаконах по 500 мг, в картонной пачке 1 или 40 флаконов и инструкция по применению Ганцикловира).

В состав 1 флакона входит:

• Активное вещество: ганцикловир (в виде натрия) – 500 мг;
• Вспомогательные компоненты: гидроксид натрия – до рН 10,8-11,4.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ганцикловир, активный компонент противовирусного препарата, является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина, подавляющего репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo.

Чувствительные к ганцикловиру вирусы человека:

• ЦМВ (цитомегаловирус);
• Простой герпесвирус 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2);
• Герпесвирус человека 6-го, 7-го и 8-го типов (HHV-6, HHV-7, HHV-8);
• ВЭБ (вирус Эпштейна – Барр), или герпесвирус человека 4-го типа;
• Ветряная оспа (Virus Varicella Zoster – VZV), или герпесвирус человека 3-го типа;
• Вирус гепатита B (HBV).

Клинические испытания Ганцикловира ограничены оценкой эффективности препарата при терапии больных с ЦМВ-инфекцией.

Под влиянием вирусной протеинкиназы UL97В ганцикловир фосфорилируется в клетках, инфицированных ЦМВ, до ганцикловира монофосфата. Далее под воздействием ряда клеточных киназ (фосфотрансфераз) происходит его фосфорилирование с образованием ганцикловира трифосфата, который внутри клетки начинает постепенно метаболизироваться. Процесс биотрансформации происходит в инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса клетках, после выведения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира преимущественно зависит от действия вирусной киназы, в большей степени оно происходит в инфицированных клетках.

Виростатическое действие ганцикловира основывается на подавлении синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством конкурентного ингибирования встраивания в нее дезоксигуанозина трифосфата под воздействием ДНК-полимеразы, включения в вирусную ДНК трифосфата ганцикловира, в результате чего прекращается элонгация вирусной ДНК или происходит очень ограниченное ее удлинение.

In vitro антивирусная активность ганцикловира, выраженная как концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ЦМВ, составляет 0,08–14 мкМ (0,02–3,5 мкг/мл).

Вероятность развития устойчивости вируса к препарату следует рассматривать у больных, показывающих повторно слабый клинический ответ либо стабильно выделяющих вирус в ходе лечения. Резистентность ЦМВ к ганцикловиру может образоваться после продолжительного лечения/профилактики препаратом как результат выборочной мутации гена UL97 (вирусной протеинкиназы), отвечающего за монофосфорилирование ганцикловира, а также, значительно реже, мутации гена UL54 (вирусной полимеразы). При этом вирус с мутациями в гене UL97 проявляет резистентность только к ганцикловиру, а вирус с мутациями в гене UL54 способен проявлять перекрестную устойчивость к прочим противовирусным лекарственным средствам со сходным механизмом действия и наоборот.

Современное установление устойчивости ЦМВ к действию ганцикловира выявляется in vitro и выражается в следующих значениях: IC₅₀ ≥ 12 мкМ при показателе промежуточной резистентности от 6 до 12 мкМ. По подтвержденным данным до 4% пациентов, не получавших лечение, содержали ЦМВ изоляты, соответствующие показателям резистентности или промежуточной резистентности.

Фармакокинетика

• Абсорбция: после однократного инфузионного внутривенного введения ганцикловира в течение 1 ч в дозе 5 мг/кг ВИЧ-положительным/ЦМВ-положительным пациентам показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC_0–24) составлял от 21,4 (± 3,1) до 26 (± 6,06) мкг×ч/мл. Уровень максимальной плазменной концентрации (C_max) находился в диапазоне от 8,27 (± 1,02) до 9,03 (± 1,42) мкг/мл;
• Распределение по органам и тканям: V_d (объем распределения) после парентерального введения коррелирует с массой тела пациента и варьирует в состоянии равновесной концентрации от 0,536 (± 0,078) до 0,87 (± 0,116) л/кг. Уровень ганцикловира в цереброспинальной жидкости спустя 0,25–5,67 ч после введения препарата внутривенно в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 ч составляет 24–67% от такового в плазме и равен 0,5–0,68 мкг/мл. С белками плазмы вещество связывается на 1–2% при его плазменной концентрации 0,5–51 мкг/мл. Концентрация ганцикловира во внутриглазных жидкостях и тканях после его внутривенного введения может составлять 40–200% от плазменной. Средний уровень вещества после внутривенной индукционной дозы – 1,15 мкг/мл, после поддерживающей – 1 мкг/мл;
• Метаболизм и выведение: внутривенное введение препарата в диапазоне 1,6–5 мг/кг обеспечивает фармакокинетику ганцикловира линейного характера. Основной путь его элиминации – почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При нормальной почечной функции 89,6 (± 5)% введенного внутривенно вещества обнаруживается в моче в неизмененном виде; системный клиренс варьирует в диапазоне от 2,64 (± 0,38) до 4,52 (± 2,79) мл/мин/кг, а показатель почечного клиренса составляет от 2,57 (± 0,69) до 3,48 (± 0,68) мл/мин/кг, это соответствует 90–101% полученного парентерально вещества. T_1/2 (период полувыведения) колеблется от 2,73 (± 1,29) до 3,98 (± 1,78) ч. T_1/2 ганцикловира из глаза значительно продолжительнее, чем из плазмы, и составляет 13,3–18,8 ч.

Фармакокинетические показатели в особых группах:

• Пациенты с почечной недостаточностью: нарушение функции почек вызывает изменение кинетики ганцикловира. В зависимости от уровня сывороточного креатинина (Crea) наблюдаются такие изменения: Crea ганцикловира менее 124 мкмоль/мл – клиренс плазматический общий (К) – 3,64 мл/мин/кг, T_1/2 – 2,9 ч; Crea 125–225 мкмоль/мл – К – 2 мл/мин/кг, T_1/2 – 5,3 ч; Crea 226–398 мкмоль/мл – К – 1,11 мл/мин/кг, T_1/2 – 9,7 ч; Crea более 398 мкмоль/мл – К – 0,33 мл/мин/кг, T_1/2 – 28,5 ч;
• Пациенты на гемодиализе: проведение гемодиализа приводит к снижению концентрации ганцикловира в плазме после парентерального и перорального использования приблизительно на 50%. Применение прерывистой схемы гемодиализа обеспечивает показатели клиренса ганцикловира в пределах 42–92 мл/мин, T_1/2 во время диализа – 3,3–4,5 ч. Непрерывный диализ способствует снижению клиренса ганцикловира до диапазона 4–29,6 мл/мин, при этом в период до времени следующего приема препарата больший процент используемой дозы удаляется из организма. Прерывистый гемодиализ за один сеанс обеспечивает удаление фракции ганцикловира на 50–63%;
• Дети: фармакокинетические характеристики ганцикловира у детей от 9 месяцев до 12 лет одинаковы как при однократном, так и при многократном (каждые 12 ч) внутривенном введении препарата в дозе 5 мг/кг. В результате однократного введения 5 мг/кг среднее AUC∞ равняется 19,4 (± 7,1) мкг×ч/мл, стационарный V_d – 0,68 (± 0,2) л/кг, C_max – 7,59 (± 3,21) мкг/мл, системный клиренс – 4,66 (± 1,72) мл/мин/кг, T_1/2 – 2,49 ± 0,57 ч;
• Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика ганцикловира у больных старше 65 лет не изучалась.

Показания к применению

• Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у больных с иммунодефицитами, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ятрогенный иммунодефицит, который связан с химиотерапией новообразований или трансплантацией органов;
• Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у пациентов, получающих после трансплантации органов иммуносупрессивную терапию.

Противопоказания

• Беременность и период лактации (кормления грудью);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к валганцикловиру, ацикловиру и валацикловиру.

Ганцикловир, инструкция по применению: способ и дозировка

Лечение ЦМВ инфекции у взрослых:

• Начальная терапия: инфузия в дозе 5 мг/кг в течение часа при постоянной скорости, через каждые 12 часов (суточная доза – 10 мг/кг). Продолжительность курса – 2-3 недели;
• Поддерживающая терапия: больным с иммунодефицитами при риске рецидива ЦМВ ретинита внутривенную инфузию вводят ежедневно в дозе 6 мг/кг в течение 5 дней или по 5 мг/кг в течение 7 дней;
• Терапия прогрессии болезни: больным со СПИДом может быть назначено бессрочное лечение, однако, даже при продолжительном применении препарата существует вероятность прогрессии ретинита. Пациентам, у которых во время поддерживающей терапии или из-за отмены препарата прогрессирует ретинит, допустимо назначение начальной терапии ганцикловиром.

Для профилактики ЦМВ инфекции:

• Начальная терапия: инфузия по 5 мг/кг через каждые 12 часов (10 мг/кг в день) в течение 1-2 недель;
• Поддерживающая терапия: внутривенную инфузию вводят ежедневно в дозе 6 мг/кг в течение 5 дней или по 5 мг/кг в течение 7 дней.

Больным с почечной недостаточностью во время применения препарат нужно тщательно контролировать уровень креатинина сыворотки.

Пациентам пожилого возраста препарат нужно назначать, учитывая функциональное состояние почек.

Опыт применения Ганцикловира у детей до 12 лет ограничен. Побочные действия, развивающиеся во время терапии, схожи с наблюдаемыми у взрослых. Из-за вероятности возникновения токсического действия на репродуктивную систему и отдаленной канцерогенности, во время лечения следует соблюдать чрезвычайную осторожность, соотнося преимущества лечения с возможным риском. Препарат противопоказан при неонатальной и врожденной ЦМВ инфекции.

Для снижения тяжести нейтропении или другой цитопении нужно уменьшить суточную дозу ганцикловира. Как правило, количество клеток нормализуется через 3-7 дней после снижения дозы или отмены терапии. При бесспорных признаках восстановления костного мозга под тщательным контролем числа белых кровяных телец возможно постепенное увеличение дозы препарата.

При значительном уменьшении числа кровяных телец во время лечения необходимо приостановить основную терапию и/или назначить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами.

Для приготовления раствора Ганцикловира лиофилизированный порошок нужно растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций. Бактериостатическую воду для инъекций с содержанием парабенов (парагидроксибензоатов) использовать нельзя.

Приготовленный во флаконе раствор в течение 12 часов сохраняет устойчивость при комнатной температуре. Хранить в холодильнике раствор запрещается.

Перед введением разовую дозу Ганцикловира следует добавить в базовый инфузионный раствор (5% водный раствор декстрозы, 0,9% раствор хлорида натрия, раствор Рингер-лактата или Рингера).

Применять препарат в концентрации больше 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир не следует смешивать с другими препаратами, вводимыми внутривенно.

Побочные действия

Наиболее частыми гематологическими побочными действиями, возникающими во время лечения, являются нейтропения, тромбоцитопения и анемия.

У пациентов после трансплантации солидных органов и ВИЧ-инфицированных больных при применении Ганцикловира могут возникать нарушения со стороны некоторых систем организма:

• Кровеносная и лимфатическая система: очень часто – анемия, нейтропения; часто – панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто – подавление деятельности костного мозга;
• Инвазии и инфекции: часто – сепсис (виремия, бактериемия), гиподермит, кандидоз, инфекции мочевыводящих путей;
• Питание и обмен веществ: часто – анорексия, снижение аппетита;
• Иммунная система: нечасто – анафилактические реакции;
• Психические расстройства: часто – патологическое мышление, беспокойство, депрессия, спутанность сознания; нечасто – психотические расстройства, возбуждение;
• Нервная система: часто – бессонница, головная боль, гипестезия, дисгевзия, периферическая нейропатия, парестезия, судороги, головокружение (кроме вертиго); нечасто – тремор;
• Сердечно-сосудистая система: нечасто – гипотензия, аритмия;
• Органы дыхания: очень часто – одышка; часто – кашель;
• Органы чувств: часто – боли в ухе, плавающее помутнение стекловидного тела, отслоение сетчатки, макулярный отек, боли в глазном яблоке; нечасто – конъюнктивит, нарушение зрения, снижение слуха;
• Мочеполовая система: часто – нарушение функции почек, уменьшение клиренса креатинина почек; нечасто – почечная недостаточность, гематурия, мужское бесплодие;
• Опорно-двигательная система: часто – артралгия, миалгия, боль в пояснице, мышечные судороги;
• Пищеварительная система: очень часто – диарея; часто – боли в верхней части живота, рвота, тошнота, боли в животе, запор, дисфагия, метеоризм, диспепсия; нечасто – язвенный стоматит, вздутие живота, панкреатит;
• Желчевыводящие пути и печень: часто – увеличение щелочной фосфатазы крови, нарушение функции печени, увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ); нечасто – увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ);
• Подкожно-жировая клетчатка и кожа: часто – зуд, ночная потливость, дерматит; нечасто – крапивница, алопеция, сухость кожи;
• Лабораторные показатели: часто – снижение веса, увеличение креатинина в крови;
• Реакции в месте введения и общие расстройства: часто – недомогание, утомляемость, озноб, пирексия, боль, боль за грудиной, слабость, реакция в месте введения.

Передозировка

Симптомами передозировки Ганцикловира в большинстве эпизодов являются одна или несколько следующих нежелательных реакций:

• Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, рвота, диарея;
• Нейротоксичность: судороги, генерализованный тремор;
• Гематотоксичность: миелосупрессия, панцитопения, аплазия костного мозга, нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения;
• Гепатотоксичность: нарушение функции печени, гепатит;
• Нефротоксичность: при имеющемся поражении почек – нарастание гематурии, повышение концентрации креатинина, острая почечная недостаточность.

Был зарегистрирован единичный случай интравитреального (напрямую в стекловидное тело) введения взрослому пациенту избыточного количества раствора Ганцикловира для внутривенного введения. Это вызвало развитие временной потери зрения и окклюзии центральной артерии сетчатки из-за повышения внутриглазного давления, возникшего по причине введения значительного объема жидкости.

В некоторых случаях существенное превышение режима дозирования не вызывало никаких нежелательных явлений.

С целью снижения уровня ганцикловира в плазме вследствие передозировки можно применять гидратацию и гемодиализ.

Пациентам с тяжелой нейтропенией, лейкопенией, анемией, тромбоцитопенией рекомендуется параллельно проводить терапию гемопоэтическими ростовыми факторами.

Особые указания

Ганцикловир можно применять только для внутривенного введения, предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену с адекватным кровотоком.

Вводить внутривенно быстро или струйно препарат нельзя. Подкожное или внутримышечное введение раствора может привести к сильному раздражению тканей из-за высокого pH раствора.

Превышать рекомендованную дозировку, скорость или частоту инфузии не следует.

Перед началом лечения нужно информировать беременных о вероятном риске для плода, поскольку препарат обладает потенциальным канцерогенным и тератогенным действием и может вызвать злокачественные новообразования и врожденные пороки развития.

Ганцикловир может стойко или временно угнетать сперматогенез. Во время терапии женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, мужчинам – использовать барьерный метод контрацепции на время применения препарата и спустя минимум 90 дней после окончания лечения.

Из-за вероятной отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему следует проявлять чрезвычайную осторожность при назначении Ганцикловира детям и подросткам. Перед назначением препарата нужно соотнести преимущества лечения с возможным риском.

У получающих Ганцикловир больных наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, панцитопении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Начинать лечение не следует при абсолютном числе:

• Нейтрофилы – меньше 500 клеток в 0,00001 дл.;
• Тромбоциты – меньше 25000 клеток в 0,00001 дл.;
• Гемоглобин – меньше 8 г/дл.

Ганцикловир нужно применять с осторожностью больным, у которых ранее наблюдалась цитопения или связанная с приемом лекарственных средств цитопения в анамнезе, а также пациентам, получавшим радиотерапию.

Во время лечения рекомендуется проводить полный анализ крови, включая число тромбоцитов. Чаще гематологический мониторинг следует делать больным с нарушением функции почек.

У пациентов с тяжелой нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией и/или анемией рекомендовано проведение лечения гемопоэтическими ростовыми факторами либо временное прерывание терапии.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Ганцикловира на способность управлять потенциально опасными механизмами или транспортными средствами не изучалось, однако нужно соблюдать осторожность в случае развития во время лечения судорожных припадков, сонливости, головокружения, атаксии и спутанности сознания.

Применение при беременности и лактации

Клинические исследования по изучению безопасности применения Ганцикловира при беременности не проводились. Вещество легко проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия, а также проявления репродуктивной токсичности в испытаниях на животных теоретически существует риск развития тератогенности ганцикловира у человека. В связи с этим его не следует назначать женщинам во время вынашивания.

Во время терапии Ганцикловиром женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а мужчинам – использовать барьерные методы предохранения во время курса и не менее 90 дней после его завершения.

Отсутствуют данные о проникновении ганцикловира в грудное молоко. Однако такую вероятность исключить нельзя, также как и вероятность того, что, попадая в организм ребенка с молоком матери, препарат способен вызывать серьезные нежелательные реакции. В связи с этим на время лечения необходимо прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

В педиатрической практике ограничен опыт использования Ганцикловира для лечения детей, не достигших 12-летнего возраста.

Возможные побочные реакции на фоне применения Ганцикловира сходны с таковыми у взрослых. Вследствие наличия вероятности отдаленного токсического действия на репродуктивную систему человека и канцерогенности вещества во время лечения детей следует проявлять особую осторожность.

Препарат назначают только в случае превышения преимуществ терапии над возможным риском.

Ганцикловир не применяют для лечения врожденного и неонатального цитомегаловируса у детей.

При нарушениях функции почек

Применение Ганцикловира требует тщательного контроля уровня креатинина в сыворотке и/или его клиренса.

Начальная доза Ганцикловира в зависимости от значения КК:

• Выше 70 мл/мин: по 5 мг/кг 1 раз в 12 ч;
• 50–69 мл/мин: по 2,5 мг/кг 1 раз в 12 ч;
• 25–49 мл/мин: по 2,5 мг/кг 1 раз в 24 ч;
• 10–24 мл/мин: по 1,25 мг/кг 1 раз в 24 ч;
• Ниже 10 мл/мин: 1,25 мг/кг 1 раз в 24 ч после процедуры гемодиализа.

Применение в пожилом возрасте

Эффективность и безопасность применения Ганцикловира при лечении пожилых пациентов не изучались. Поскольку у этой группы лиц часто снижена функция почек, препарат следует назначать с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Ганцикловира с другими препаратами возможно:

• Имипенем-циластатин – возникновение судорог;
• Пробенецид – снижение почечного клиренса ганцикловира;
• Зидовудин – увеличивает AUC зидовудина и уменьшает концентрацию ганцикловира;
• Диданозин – увеличение его концентрации в плазме крови;
• Микофенолата мофетил (ММФ) – повышение концентрации фенолового глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) и Ганцикловира;
• Триметоприм – увеличение риска развития токсичности;
• Зальцитабин – возникновение периферической нейропатии.

Усиление токсичности возможно при одновременном применении Ганцикловира с препаратами, подавляющими репликацию быстро делящихся клеточных популяций: амфотерицин В, пентамидин, дапсон, винкристин, флуцитозин, адриамицин, винбластин, триметоприм/сульфа комбинации, гидроксикарбамид и нуклеозидные аналоги.

Одновременный прием Ганцикловира с препаратами, обладающими нефротоксичным или миелосупрессивным эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности.

Аналоги

Аналогами Ганцикловира являются: Зирган, Цимевен.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ганцикловире

Специалисты утверждают, что Ганцикловир является единственным лекарственным препаратом, который в течение продолжительного времени остается самым эффективным средством для лечения и профилактики цитомегаловируса и заболеваний, которые могут его спровоцировать. По химической структуре противовирусный агент ганцикловир близок к ацикловиру, но он намного более токсичен. При этом препарат ингибирует активность не только цитомегаловируса, но и других вирусов (например, гепатита B, герпесвируса).

Пациенты в немногочисленных отзывах о Ганцикловире указывают, что препарат эффективен, но из-за очень сильных побочных реакций его следует применять только по строгим показаниям, в случае, если другая терапия оказалась неэффективна.

Цена на Ганцикловир в аптеках

На данный момент цена на Ганцикловир неизвестна, поскольку он отсутствует в свободной продаже. Стоимость его аналога – Цимевена, действующим веществом которого является ганцикловир, за флакон лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 мг, составляет около 1700 руб.