Дулоксента

Дулоксента – антидепрессант.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы кишечнорастворимые: твердые желатиновые; 30 мг – №3, корпус белого цвета, 60 мг – №1, корпус желто-зеленого цвета, крышечка – темно-синего цвета; на корпусе нанесена черными чернилами маркировка 60 или 30; внутри капсул – пеллеты от почти белого до белого цвета (по 7 шт. в блистере, в пачке из картона 1, 2, 4 или 12 блистеров; по 10 шт. в блистере, в пачке из картона 1, 2, 3 или 9 блистеров. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Дулоксенты).

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: дулоксетин – 30 или 60 мг, в виде дулоксетина гидрохлорида – 33,675 или 67,35 мг, соответственно;
• дополнительные компоненты: гипромеллоза 6cP, гипромеллозы фталат HP-50, сахарная крупка, триэтилцитрат, сахароза, тальк;
• капсульная оболочка: желатин, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), дополнительно для 30 мг – краситель железа оксид желтый (E172);
• чернила: изопропанол, бутанол, шеллак (E904), пропиленгликоль (E1520), этанол (E1510), аммиак водный (E527), калия гидроксид (E525), краситель железа оксид черный (E172), вода очищенная.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Дулоксенты – дулоксетин, антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), слабо подавляющий захват дофамина, имеющий низкую аффинность к дофаминергическим, гистаминергическим, адренергическим и холинергическим рецепторам. При терапии депрессии дулоксетин, являясь ИОЗНС, приводит к усилению серотонинергической и норадренергической синаптической передачи в центральной нервной системе (ЦНС).

Обладая центральным механизмом подавления болевого синдрома, Дулоксента обеспечивает повышение порога болевой чувствительности при болях невропатической этиологии.

Фармакокинетика

Дулоксетин начинает активно абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) спустя 2 ч после перорального приема, через 6 ч в плазме достигается его максимальная концентрация (C_max). Одновременное получение Дулоксенты с пищей не влияет на C_max, но увеличивает период ее достижения до 10 ч, снижая степень абсорбции ≈ на 10%.

Кажущийся объем распределения (V_d) дулоксетина – 1640 л, связь с белками > 90%, главным образом с α1-глобулином и альбумином. Нарушения печеночной/почечной функции не изменяют степень его связывания с белками.

Дулоксетин интенсивно биотрансформируется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2D6, катализирующих образование его основных производных – глюкуронового конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфата конъюгата 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина. Циркулирующие в плазме метаболиты фармакологически неактивны.

Период полувыведения Дулоксенты (Т_1/2) 12 ч, средний клиренс – 101 л/ч, элиминируется с мочой в форме метаболитов.

Показания к применению

• депрессия;
• генерализованное тревожное расстройство (ГТР);
• болевая форма диабетической периферической нейропатии (ДПН);
• скелетно-мышечный болевой синдром хронического характера (в т. ч. в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава, а также обусловленный фибромиалгией).

Противопоказания

Абсолютные:

• дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимость фруктозы;
• некомпенсированная закрытоугольная глаукома (ЗУГ);
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) тяжелой степени;
• поражения печени, протекающие с печеночной недостаточностью;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• возраст до 18 лет;
• комбинированный прием Дулоксенты с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) – ввиду угрозы возникновения серьезных реакций, включая симптомы, проявляющиеся при злокачественном нейролептическом синдроме, в некоторых случаях с летальным исходом; дулоксетин нельзя использовать в течение 14 дней после отмены ИМАО, а последние – на протяжении 5 дней после завершения лечения дулоксетином;
• сопутствующий прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацина, флувоксамина, эноксацина) – значительно снижается плазменный клиренс дулоксетина;
• гиперчувствительность к любому составляющему Дулоксенты.

Относительные (необходимо проводить терапию с особой осторожностью):

• факторы риска появления гипонатриемии (дегидратация, цирроз печени, получение диуретиков, пожилой возраст);
• внутриглазная гипертензия или угроза возникновения острого приступа ЗУГ (ввиду возможного появления мидриаза);
• суицидальные мысли и попытки в анамнезе;
• мания и биполярное расстройство, судороги, включая данные в анамнезе (т. к. средство влияет на ЦНС);
• почечная недостаточность средней степени;
• нарушение печеночной функции.

Дулоксента, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Дулоксента применяют перорально независимо от приема пищи. Их проглатывают целиком, не вскрывая и не разжевывая. Препарат не смешивают с жидкостями и не добавляют в пищу, чтобы не нарушить кишечнорастворимую оболочку.

Рекомендуемый режим дозирования:

• депрессия: начальная и поддерживающая доза – 1 раз/сут 60 мг, терапевтический эффект, как правило, отмечается спустя 2–4 недели от начала курса; в ходе клинических исследований оценивалась безопасность использования суточных доз 60–120 мг, однако при недостаточном ответе на начальную дозу, получение доз в этом диапазоне, улучшения состояния не приносило; для предупреждения рецидива после достижения клинического эффекта рекомендуется продолжать прием Дулоксенты еще на протяжении 8–12 недель; у больных с указаниями в анамнезе на повторяющиеся случаи депрессии и с положительным ответом на лечение возможно дальнейшее длительное использование Дулоксенты в дозе 60–120 мг/сут;
• ГТР: начальная доза Дулоксенты – 30 мг/сут; при недостаточном эффекте возможно повышение суточной дозы до 60 мг, являющейся поддерживающей для большинства больных; при сопутствующей депрессии начальная и поддерживающая доза – 60 мг/сут, если необходимо, допускается повышение дозы до 90 или 120 мг, с учетом переносимости; во избежание рецидива после достижения улучшения состояния, прием Дулоксенты продолжают в течение нескольких месяцев; лицам пожилого возраста в течение 2 недель рекомендовано получение начальной дозы 30 мг/сут, затем дозу повышают до 60 мг/сут с возможным последующим увеличением при недостаточном ответе на лечение;
• болевая форма ДПН: начальная и поддерживающая доза – 1 раз/сут 60 мг, если эта доза недостаточна для купирования поражения, возможно использование более высоких доз – в клинических исследованиях Дулоксент принимали в дозах до 120 мг/сут, получаемых в равных долях; оценку терапевтического эффекта следует осуществлять после 2 месяцев лечения, в случае недостаточного начального ответа на терапию по истечении этого периода улучшение состояния является маловероятным; требуется регулярно оценивать эффект лечения не реже чем через каждые 12 недель;
• хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы: начальная доза – 1 раз/сут 60 мг; в целях адаптации на протяжении первых 7 дней курса возможно применение суточной дозы Дулоксенты 30 мг с дальнейшим повышением до 60 мг; прием более высоких доз не дает дополнительного преимущества для достижения клинического эффекта и увеличивает частоту развития побочных реакций; при лечении фибромиалгии дулоксетин демонстрировал эффективность в ходе исследований, длящихся до 12 недель; решение о проведении более длительного курса принимается лечащим врачом индивидуально.

Необходимо избегать резкой отмены Дулоксенты, постепенно снижая дозу на протяжении 7–14 дней, из-за угрозы развития синдрома отмены. При возникновении выраженных симптомов отмены после завершения курса или уменьшения дозы может потребоваться продолжение приема в используемой ранее дозе, затем следует продолжить уменьшение дозы, но более медленно.

Побочные действия

В ходе клинических исследований и при приеме Дулоксенты в пострегистрационном периоде отмечены следующие побочные эффекты со стороны систем и органов, а также отклонения в лабораторных показателях:

• иммунная система: редко – гиперчувствительность, анафилактические реакции;
• инфекционные и паразитарные поражения: нечасто – ларингит;
• обмен веществ и питание: часто – снижение аппетита; нечасто – гипергликемия (преимущественно у больных с сахарным диабетом); редко – обезвоживание, синдром гиперсекреции антидиуретического гормона (АДГ), гипонатриемия;
• сердечно-сосудистая система (ССС): часто – сердцебиение, гиперемия (в т. ч. приливы), повышение артериального давления (АД); нечасто – похолодание конечностей, тахикардия, обморок и ортостатическая гипотензия (особенно в начале курса), гипертензия, наджелудочковая аритмия (фибрилляция предсердий); редко – гипертонический криз;
• эндокринная система: редко – гипотиреоз;
• нервная система: очень часто – сонливость, головная боль; часто – тремор, головокружение, парестезия, летаргия; нечасто – дисгевзия, нервозность, акатизия, нарушение внимания, дискинезия, миоклонические судороги, нарушения качества сна, синдром беспокойных ног; редко – психомоторное возбуждение, экстрапирамидные расстройства, судороги, серотониновая интоксикация;
• органы чувств: часто – шум в ушах, нечеткость зрения; нечасто – мидриаз, ухудшение зрения, боль в ушах, вертиго; редко – глаукома;
• нарушения психики: часто – бессонница, тревога, необычные сновидения, ажитация, снижение либидо, нарушение оргазма; нечасто – бруксизм, нарушение сна, апатия, дезориентация, суицидальные мысли; редко – агрессия, ярость, мания, галлюцинации, суицидальное поведение (отмечалось в ходе терапии Дулоксентой или сразу после ее окончания);
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: часто – мышечный спазм, скелетно-мышечные боли; нечасто – напряжение/судороги мышц; редко – тризм;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь, повышенное потоотделение; нечасто – холодный пот, крапивница, ночное потоотделение, контактный дерматит, предрасположенность к образованию гематом, фотосенсибилизация; редко – кожный васкулит, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона;
• пищеварительная система: очень часто – сухость во рту, тошнота; часто – метеоризм, запор/диарея, диспепсия, боль в животе, рвота; нечасто – отрыжка, дисфагия, гастроэнтерит, гастрит, кровотечения ЖКТ; усиление активности печеночных ферментов (обычно имело временный характер и проходило спонтанно), гепатит, острое поражение печени; редко – запах изо рта, стоматит, микроскопический колит, гематохезия, желтуха, печеночная недостаточность;
• почки и мочевыводящие пути: часто – поллакиурия, дизурия; нечасто – затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи, задержка мочи; редко – аномальный запах мочи;
• дыхательная система: часто – зевота; нечасто – носовое кровотечение, ощущение стеснения в горле;
• общие расстройства: часто – утомляемость, падения (преимущественно при использовании Дулоксенты больными в возрасте ≥ 65 лет); нечасто – озноб, недомогание, жажда, чувство холода/жара, боль в груди, нарушение походки, аномальные ощущения;
• половые органы и молочная железа: часто – нарушение/задержка семяизвержения, эректильная дисфункция; нечасто – сексуальная дисфункция, нарушение менструального цикла, боль в яичках, гинекологические кровотечения; редко – гиперпролактинемия, галакторея, симптомы менопаузы;
• лабораторные и инструментальные показатели: часто – снижение веса тела; нечасто – повышение веса тела, повышение уровня калия в крови, усиление активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме; редко – повышение плазменного уровня холестерина в крови.

Внезапное завершение терапии может привести к развитию синдрома отмены, проявляющегося такими симптомами как слабость, головокружение, сенсорные нарушения (в т. ч. парестезия либо ощущение удара током, в особенности в области головы), сонливость/бессонница, вертиго, головная боль, необычные сновидения, раздражительность, ажитация/тревога, тошнота и/или рвота, диарея, тремор, миалгия, гипергидроз. При использовании ИОЗСН или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) обычно данные эффекты слабо или умеренно выражены и имеют ограниченный характер, однако в отдельных случаях они могут быть более продолжительными и/или тяжелыми, поэтому при завершении курса необходимо снижать дозу Дулоксенты постепенно.

Передозировка

В клинических исследованиях при разовом получении дулоксетина в высоких дозах до 3000 мг как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, зафиксированы случаи передозировки, один из которых был с фатальным исходом. Вместе с тем в постмаркетинговых сообщениях описывались острые передозировки со смертельным исходом при сочетанном использовании нескольких препаратов, доза дулоксетина при этом была ≤ 1000 мг. Симптомами интоксикации Дулоксентой могут быть: сонливость, рвота, тахикардия, серотониновый синдром, клонические судороги, кома. В исследованиях на животных к основным симптомам передозировки относились нарушения со стороны ЦНС и ЖКТ, включающие снижение аппетита, атаксию, рвоту, тремор, клонические судороги.

Специфического антидота нет, но при возникновении серотониновой интоксикации возможно проведение коррекционного лечения ципрогептадином и принятие мер для нормализации температуры тела. Необходимы: доступ свежего воздуха, мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, симптоматическая и поддерживающая терапия. Рекомендовано проведение промывания желудка и прием активированного угля. Обменная перфузия, гемоперфузия и форсированный диурез малоэффективны.

Особые указания

При сопутствующей артериальной гипертензии или другой патологии ССС следует во время лечения Дулоксентой контролировать АД.

На фоне депрессивных состояний и некоторых других психических расстройств существует опасность возникновения суицидального поведения, сохраняющаяся вплоть до наступления стадии ремиссии. По этой причине больные, получающие дулоксетин, у которых имеется высокий риск совершения самоубийства, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

ИОЗСН, включая дулоксетин, повышают вероятность появления кровотечений, в т. ч. из ЖКТ. Вследствие этого пациентам с предрасположенностью к кровотечениям или получающим лекарственные средства, влияющие на агрегационную способность тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловую кислоту) и/или антикоагулянты, требуется назначать Дулоксенту с осторожностью.

Гипонатриемия, редко возникавшая на фоне лечения, иногда проявлялась неспецифическими симптомами, такими как слабость, сонливость, вялость, тошнота, рвота, головокружение, спутанность сознания, обмороки, судороги.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Ввиду возможного появления сонливости в процессе терапии, при вождении автомобиля или работе со сложными механизмами следует проявлять осторожность.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности Дулоксенту можно использовать только в тех случаях, когда ожидаемый эффект для матери значительно превосходит возможную угрозу для плода. При наступлении или планировании беременности во время лечения необходимо получить консультацию лечащего врача.

Поскольку дулоксетин экскретируется с материнским молоком, при необходимости его использования в период лактации кормление грудью не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет Дулоксенту не назначают.

При нарушениях функции почек

У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на гемодиализе, значения C_max и AUC дулоксетина возрастали в 2 раза.

При ХПН тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) < 30 мл/мин Дулоксент противопоказан. При умеренном нарушении функции почек (КК 30–60 мл/мин) лечение следует проводить с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Наличие клинических признаков печеночной недостаточности может свидетельствовать о замедлении метаболизма и элиминации дулоксетина.

Дулоксент противопоказано использовать при болезнях печени, вызвавших недостаточность печеночной функции. У пациентов с нарушением функции печени и циррозом терапию следует проводить с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Корректировать дозу у пожилых больных не требуется (за исключением пациентов с ГТР). Из-за риска появления гипонатриемии лицам этой возрастной группы нужно применять Дулоксенту с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

• другие лекарственные средства, влияющие на ЦНС, и обладающие похожим механизмом действия (включая этанол): требуется проявлять осторожность из-за возможного взаимного усиления эффектов;
• умеренные ингибиторы изофермента CYP1A2 (хинолоновые антибиотики): возможно возрастание концентрации дулоксетина, требуется уменьшать его дозу и проводить лечение с осторожностью;
• субстраты CYP1A2: не ожидается значимого влияния на их биотрансформацию;
• ингибиторы изофермента CYP2D6, включая СИОЗС: снижается средний клиренс и увеличивается уровень содержания дулоксетина; необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациента;
• средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 (дезипрамин, толтеродин) и имеющие узкий терапевтический индекс: поскольку дулоксетин может повышать их AUC, комбинированное использование требует осторожности;
• антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин), алюминий- и магнийсодержащие антациды: не отмечается значительного изменения степени абсорбции Дулоксенты при использовании дозы < 40 мг;
• серотонинергические препараты, в т. ч. трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин); СИОЗС, триптаны, венлафаксин, зверобой продырявленный, триптофан, трамадол, петидин: усугубляется риск развития серотонинового синдрома;
• контрацептивы для перорального приема и другие стероидные средства: не индуцируется каталитическая активность изофермента CYP3A;
• фибринолитики, антикоагулянты: повышается риск кровотечений, возможно повышение значения международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном получении с варфарином; сочетанное использование требует особой осторожности;
• лекарственные препараты, связывающиеся в значительной степени с белками крови: может взаимно повышаться концентрация свободных фракций дулоксетина и этих средств.

Аналоги

Аналогами Дулоксенты являются Амитриптилин, Адепресс, Алвента, Дулоксетин Канон, Депратал, Имипрамин, Кломипрамин, Симбалта и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте недоступном для детей, при температуре не более 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Дулоксенте

Отзывы о Дулоксенте большей частью положительные. Отмечают эффективность и мягкое действие препарата при лечении депрессии и тревожных расстройств. Недостатком антидепрессанта практически все пациенты считают развитие синдрома отмены, иногда достаточно сильного.

Цена на Дулоксенту в аптеках

Средняя цена на Дулоксенту в форме капсул кишечнорастворимых может составлять: 30 мг за 14 шт. – 700 руб., 60 мг за 28 шт. – 1750 руб.