Цитарабин

Цитарабин – лекарственный препарат противоопухолевого и цитостатического действия; структурный антагонист метаболитов пиримидинового ряда, угнетающий их включение в ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту) и РНК (рибонуклеиновую кислоту).

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, представляющего собой пористую массу белого цвета, уплотненную в таблетку (по 100 мг в бесцветных стеклянных ампулах; в картонной пачке 5 ампул, ампульный скарификатор и инструкция по применению Цитарабина).

Состав на 1 ампулу:

• действующее вещество: цитарабин – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: низкомолекулярный повидон (поливинилпирролидон) К-17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цитарабин – антиметаболит пиримидинового обмена. Он является S-фазоспецифичным препаратом, тормозящим синтез ДНК в опухолевых (лейкозных) клетках. Противолейкозные свойства препарат приобретает после фосфорилирования в Ара-ЦТФ (арабинозил цитозин трифосфат), конкурентно ингибирующий ДНК-полимеразу. По некоторым данным торможение синтеза ДНК происходит также из-за встраивания цитарабина в ДНК и РНК. Препарат оказывает иммунодепрессивное действие.

Резистентность к цитарабину может развиваться в следующих случаях:

• дефицит фосфорилирующих ферментов;
• повышенный пул дезокси-ЦТФ (дезоксицитидин трифосфата) или сниженное сродство ДНК-полимеразы;
• ингибирование мембранного транспорта;
• повышенная активность инактивирующих ферментов.

Цитотоксический эффект достигается благодаря созданию постоянных высоких концентраций Ара-ЦТФ внутри клеток.

Фармакокинетика

После внутривенного введения препарата метаболизм цитарабина быстрый и почти полный. Под действием цитидиндезаминазы в печени и других тканях образуется неактивный урацил-метаболит (Ара-У). В начальной фазе период полувыведения составляет 10 мин, а в конечной – около 1–3 ч. Так как активность дезаминазы в ЦНС (центральной нервной системе) минимальна, из спинномозговой жидкости препарат выводится медленно, период полувыведения равен 2–11 ч.

При п/к (подкожном) введении максимальная плазменная концентрация достигается через 20–60 мин, а затем наблюдается двухфазное понижение концентрации. При непрерывной в/в (внутривенной) инфузии в обычной дозе (100–200 мг на м² поверхности тела) концентрация Цитарабина в плазме крови составляет 0,04–0,6 мкмоль/л.

На внутриклеточном уровне небольшое количество Цитарабина фосфорилируется под действием киназ с образованием активного метаболита – Ара-ЦТФ.

Около 15% препарата связывается с белками плазмы. Цитарабин проходит через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). После непрерывной в/в инфузии его уровень в спинномозговой жидкости составляет от 10 до 40% плазменной концентрации. После введения препарата в обычных или высоких дозах только 4–10% выводится почками в виде неизмененного цитарабина. От 70 до 96% введенной дозы в первые 24 ч обнаруживается в моче в форме неактивного урацил-метаболита.

Показания к применению

Цитарабин применяют в виде монотерапии либо в комбинации, с другими антинеопластическими средствами. При комплексной терапии обычно удается достичь лучших результатов. Индуцированные препаратом ремиссии являются кратковременными и не требуют дальнейшего поддерживающего лечения.

Применение Цитарабина рекомендовано в следующих случаях:

• финальная стадия развития хронического миелолейкоза;
• острый нейролейкоз у взрослых и детей (эндолюмбальное применение);
• острый лимфобластный или острый нелимфобластный лейкоз у взрослых и детей (самостоятельная поддерживающая терапия, в составе комбинированного поддерживающего лечения, для индукции ремиссии);
• неходжкинская лимфома у взрослых и детей (в комплексной терапии).

Высокодозная цитарабиновая терапия назначается при следующих заболеваниях и состояниях:

• рецидивы острых лейкозов;
• манифестный лейкоз после трансформации предлейкозов;
• бластный криз у пациентов с хроническим миелолейкозом;
• неходжкинские лимфомы, устойчивые к терапии;
• вторичные лейкозы после предшествующей лучевой терапии и/или химиотерапии;
• острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, устойчивый к терапии, а также варианты заболевания с неблагоприятным прогнозом;
• острый нелимфобластный лейкоз у лиц в возрасте до 60 лет (с целью консолидации ремиссии).

Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями к применению Цитарабина являются беременность, период лактации и гиперчувствительность к основному или вспомогательным компонентам лекарственного средства.

Цитарабин с осторожностью применяют у пациентов со следующими заболеваниями и состояниями:

• почечная и/или печеночная недостаточность;
• угнетение кроветворения в костном мозге;
• инфильтрация костного мозга клетками опухоли;
• заболевания с повышенным риском развития гиперурикемии (например, уратный нефролитиаз, подагра);
• острые инфекционные заболевания бактериального, грибкового или вирусного происхождения (в том числе опоясывающий лишай и ветряная оспа);
• химиотерапия или лучевая терапия (в том числе указания в анамнезе);
• пожилой возраст старше 60 лет (при высокодозной терапии).

Цитарабин, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор, приготовленный из лиофилизата Цитарабин вводят интратекально (эндолюмбально), п/к, в/в струйно или инфузионно. Препарат применяют в виде монотерапии обычными дозами, в составе комбинированного лечения или в программах химиотерапии высокими дозами. Доза цитарабина, продолжительность терапии и кратность назначения зависят от вида применяемой программы.

Непосредственно перед введением препарат растворяют в воде для инъекций или изотоническом растворе хлорида натрия. Для п/к и эндолюмбального введения 100 мг лиофилизата растворяют в 1 мл растворителя, для в/в введения – в 400 мл растворителя.

Обычно средняя суточная доза Цитарабина составляет 100–200 мг/м². У пациентов пожилого возраста и лиц с пониженными резервами кроветворения суточную дозу уменьшают до 50–70 мг/м².

Для индукции ремиссии при острых лейкозах Цитарабин применяют в/в в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами в дозе 100 мг/м² в сутки в виде непрерывной в/в инфузии или в/в в той же дозе, но каждые 12 ч. Курс лечения составляет 7 дней, а всего требуется от 4 до 7 курсов с интервалами не менее 14 дней. Поддерживающая доза составляет 1–1,5 мг/кг п/к 1–2 раза в неделю.

Пациентам с острым лейкозом или острой лимфомой, устойчивыми к цитарабину, препарат назначают в высоких дозах в/в капельно (длительность инфузии составляет 1–3 ч). Разовая доза – 2–3 г/м², кратность применения – 2 раза в сутки (каждые 12 ч), продолжительность лечения – 2–6 дней.

Интратекальное (эндолюмбальное) введение используют при нейролейкозе. Разовая доза для взрослых составляет 5–75 мг/м². Кратность введения варьирует от 1 раза в сутки в течение 4 дней до 1 раза в сутки один раз в 4 дня, что зависит от выраженности и типа неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующего лечения. Наиболее часто интратекально Цитарабин назначают детям и взрослым в дозе 30 мг/м² каждые 4 дня до тех пор, пока показатели спинномозговой жидкости не нормализуются. После этого вводят еще одну дополнительную дозу.

Побочные действия

• пищеварительная система: часто – ухудшение аппетита, боль в животе, затруднение глотания, рвота, тошнота, изъязвление или воспаление слизистой оболочки ротовой полости или области анального отверстия, анорексия, диарея; нечасто – изъязвления слизистой оболочки пищевода, эзофагит, нарушения функции печени, желтуха, гипербилирубинемия, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, приводящий к воспалению брюшины; редко – некрозы тонкой кишки, кровотечения, острый панкреатит (особенно если лечению предшествовало назначение L-аспарагиназы), абсцесс печени, перитонит;
• дыхательная система: нечасто – боли в грудной клетке, диффузный интерстициальный пневмонит, пневмония; редко – чувство нехватки воздуха, отек легких, тяжелая недостаточность дыхания;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – аритмия; нечасто – кардиомиопатия, перикардит;
• центральная нервная система: часто (обычно при назначении больших доз) – нарушение функции мозжечка, парестезии кожи лица и пальцев ног; нечасто – головная боль, слабость, нарушение памяти, головокружение, нарушение сознания, сонливость, неврит, судороги, периферическая сенсомоторная нейропатия, поздний прогрессирующий восходящий паралич, кома;
• органы чувств: часто – нарушение зрения, светобоязнь, слезотечение, жжение глаз, кератит (включая язвенный, возникающий при высокодозной терапии);
• система кроветворения: часто – снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, мегалобластоз, анемия; редко – уменьшение содержания ретикулоцитов; нечасто – иммуносупрессия;
• мочевыделительная система: нечасто – гиперурикемия, задержка мочи, уратная нефропатия (из-за быстрого разрушения клеток);
• костно-мышечная система: нечасто – боль в мышцах и суставах;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – пигментация кожи, васкулит, патологическое выпадение волос, буллезный дерматит, обратимые нарушения покрова кожи; нечасто – кожный зуд, появление веснушек, изъязвления, целлюлит в месте укола, жгучая боль в области подошв стоп и ладоней; очень редко – эритродермия, туберозный абсцесс;
• аллергические реакции: часто – крапивная сыпь, зуд; нечасто – лихорадка, сыпь на коже; редко – аллергический отек, анафилактоидные реакции; очень редко – шелушение кожи;
• местные реакции: часто – жжение в месте укола; нечасто – тромбофлебит, флегмона;
• после эндолюмбального (интратекального) введения: лейкоэнцефалопатия, потеря зрения, паралич нижних или верхних конечностей, нейротоксическое действие;
• цитарабиновый синдром: боль в грудной клетке, лихорадочный синдром, боль в мышцах и костях, конъюнктивит, тромбоз печеночных вен, макулопапулезная сыпь, рабдомиолиз, неадекватная секреция антидиуретического гормона, инфекции.

Передозировка

При в/в капельном введении Цитарабина в дозе 4,5 г/м² каждые 12 ч в течение 12 дней возникает необратимое поражение ЦНС, несовместимое с жизнью.

При хронической передозировке возможно развитие массивных кровотечений из-за тяжелого угнетения костного мозга, появление опасных инфекций и возникновение нейротоксичности.

В случае интоксикации цитарабином может потребоваться проведение вспомогательных мероприятий – гемотрансфузии, антибиотикотерапии. При тяжелой передозировке, произошедшей вследствие интратекального введения, нужно произвести повторные люмбальные пункции, чтобы обеспечить быстрый дренаж спинномозговой жидкости. Не исключена необходимость нейрохирургического вмешательства с вентрикулолюмбальной перфузией.

Специфический антидот отсутствует.

Особые указания

Во время лечения Цитарабином важно ежедневно или через день контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. В костном мозге уровень лейкоцитов определяют до и после каждого терапевтического курса.

Необходимо прекратить лечение, если количество тромбоцитов становится менее 50 000 на мм³ и/или число полиморфноядерных гранулоцитов опускается ниже 1000 на мм³.

У всех больных, получающих Цитарабин, требуется регулярно контролировать функцию почек и печени. Функциональное состояние печени определяют не менее 1 раза в неделю, а функцию почек – до начала лечения и после окончания курса.

У пациентов, получающих высокодозную терапию, следует ежедневно проводить общий и биохимический анализы крови. При большой массе опухоли (при лимфомах) или у лиц с гиперлейкоцитозом необходимо контролировать содержание в крови мочевой кислоты. С целью профилактики гиперурикемии рекомендуют прием жидкости в достаточных количествах и назначение аллопуринола.

Установлено, что Цитарабин обладает эмбриотоксическим, мутагенным и тератогенным действием.

Через 24 ч после введения препарата количество лейкоцитов уменьшается, достигая минимальных значений на 7–9 день. Затем происходит кратковременное повышение числа лейкоцитов (с 9 по 12 дни), а после этого их уровень вновь снижается и достигает минимального значения на 15–24 день. В течение следующих 10 дней количество лейкоцитов быстро растет до начального уровня. Содержание тромбоцитов значительно уменьшается на 5 день, достигая минимального значения на 12–15 день, а затем в течение 10 дней возвращается на исходный уровень.

Картину костного мозга следует контролировать и после исчезновения незрелых клеток из периферической крови. Общее число форменных элементов может продолжать уменьшаться после отмены Цитарабина и достигать самых низких значений через 12–24 дня. Лечение возобновляют при наличии показаний и появлении отчетливых симптомов восстановления костного мозга, не дожидаясь при этом нормализации показателей периферической крови.

В/в инфузионное введение рекомендуется проводить длительно, особенно в случае применения больших доз. Это позволяет уменьшить вероятность возникновения тошноты и рвоты. При проведении высокодозных цитарабиновых программ не рекомендуется использовать растворители, содержащие бензиловый спирт.

Поскольку Цитарабин является токсическим средством, при работе с ним необходимо соблюдать особые меры безопасности:

1. Персонал должен быть обучен навыкам обращения с препаратом, разведения лиофилизата и введения раствора.
2. Запрещено работать с препаратом беременным женщинам.
3. Персонал обязан использовать индивидуальные средства защиты, а именно, медицинские халаты, очки, одноразовые маски и перчатки.
4. Приготовление раствора производят в специально отведенном участке, желательно с однонаправленным воздушным потоком.
5. Рабочую поверхность защищают поглощающей бумагой одноразового использования на пластиковой основе.
6. Материалы, использованные при разведении лиофилизата, введении раствора и уборке помещения, в т. ч. перчатки, утилизируют в соответствии с действующими санитарными требованиями.
7. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза, пораженное место требуется немедленно промыть большим количеством проточной воды, водой с мылом или раствором гидрокарбоната натрия, после чего обратиться к врачу.
8. Разлитый раствор смывают буферным раствором с рН 7-8, например, фосфатным буфером.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения не следует работать с потенциально опасными и сложными механизмами и управлять автотранспортом.

Применение при беременности и лактации

Цитарабин противопоказан беременным и кормящим женщинам, так как в экспериментальных исследованиях была выявлена его тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Применение в детском возрасте

Достоверных данных о безопасности использования препарата у детей не имеется.

Схемы дозирования Цитарабина для детей аналогичны таковым для лечения взрослых. Поступали сообщения о развитии отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, после интратекального применения препарата в стандартных дозах в составе комплексного лечения детей с острым миелоцитарным лейкозом, приводящего к летальному исходу.

При нарушениях функции почек

У больных с нарушениями функции почек Цитарабин применяют с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Цитарабин с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Пожилые пациенты хуже переносят токсические побочные реакции, что требует усиленного контроля за их состоянием из-за вероятного развития анемии, лейкопении, тромбоцитопении. В случае необходимости назначают поддерживающее лечение.

Терапия высокими дозами больных старше 60 лет назначается после тщательной оценки соотношения потенциальных рисков и ожидаемой пользы.

Лекарственное взаимодействие

Лучевая терапия и другие противоопухолевые препараты при совместном применении с цитарабином могут взаимно усиливать токсичность и иммунодепрессивные эффекты.

Вероятность возникновения инфекционных осложнений повышается при одновременном использовании иммунодепрессантов (циклоспорина, такролимуса, хлорамбуцила, циклофосфамида, азатиоприна, меркаптопурина и глюкокортикостероидов).

Цитарабин снижает равновесную концентрацию дигоксина и уменьшает его выведение почками.

В период лечения неэффективна любая вакцинация с использованием вакцин с вирусами. Прививка вакциной с убитыми вирусами малоэффективна из-за снижения образования антител, так как защитные механизмы ослаблены. Прививка вакциной с живыми вирусами увеличивает риск возникновения побочных реакций, потому что не образуется достаточного количества антител.

Между Цитарабином и гентамицином был выявлен антагонизм, что может приводить к снижению чувствительности патогенных штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Фармацевтически препарат несовместим с инсулином, фторурацилом, оксациллином, метилпреднизолоном, гепарином, метотрексатом, бензилпенициллином и нафциллином.

Цитарабин химически стабилен в 0,2–0,9% растворе хлорида натрия и 5% растворе декстрозы (в количестве 2,6 г и 8 г на 250 мл). В концентрации 2 мг/мл стабилен в 5% растворе декстрозы, 0,9% растворе хлорида натрия и в присутствии хлорида калия (50 мЭкв/500 мл). В концентрациях 1 мг/мл и 0,2 мг/мл Цитарабин химически стабилен в 5% растворе декстрозы, 0,24% растворе хлорида натрия и растворе гидрокарбоната натрия (50 мЭкв/л).

Аналоги

Аналогами Цитарабина являются Алексан, Цитозар НоваМедика, Цитарабин-ЛЭНС, Цитостадин.

Сроки и условия хранения 

Хранить в сухом месте при температуре не более 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности составляет 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Цитарабине

Несмотря на то, что отзывов о Цитарабине очень мало, важно учитывать, что препарат, как и другие противоопухолевые средства, является жизненно необходимым для пациентов с онкологическими заболеваниями.

Основным его недостатком является большое количество побочных эффектов, особенно иммуносупрессивное действие (угнетение иммунитета). Также следует отметить довольно высокую стоимость курсового лечения.

Цена на Цитарабин в аптеках

Цена на Цитарабин 100 мг составляет от 1200 руб. за упаковку из 5 флаконов лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.