Цисплатин-Тева

Цисплатин-Тева – противоопухолевый препарат (алкилирующее соединение), обладающий противоопухолевой активностью и входящий в состав схем комбинированной химиотерапии.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: светло-желтый прозрачный раствор (в пачке из картона 1 флакон темного стекла, содержащий 20, 50 или 100 мл концентрата в дозировке 0,5 мг/мл либо 50 или 100 мл концентрата в дозировке 1 мг/мл);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошок светло-желтого цвета (в картонной пачке 1 флакон, содержащий 10 или 50 мг лиофилизата).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Цисплатина-Тева.

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: цисплатин – 0,5 или 1 мг;
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций, раствор натрия гидроксида, хлористово­дородная кислота, натрия хлорид.

Состав 10 или 50 мг лиофилизата:

• активное вещество: цисплатин – 10 или 50 мг;
• вспомогательные компоненты: маннитол, натрия хлорид.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) является противоопухолевым средством, в состав которого входит тяжелый металл – платина (Pt²⁺). Вещество характеризуется свойствами, аналогичными таковым бифункциональных алкилирующих агентов. Последние образуют внутритяжевые и межтяжевые сшивки в дезоксирибонуклеиновой кислоте, что приводит к нарушению ее функции и гибели клеток. Лекарственное средство при этом не обладает фазовой и циклической специфичностью.

Цисплатин-Тева оказывает радиосенсибилизирующее и иммуносупрессивное действие.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация цисплатина в плазме крови (C_max) после быстрой внутривенной (в/в) инфузии/инъекции (в течение 15–60 мин/1–5 мин) определяется немедленно после введения. Уровень вещества при медленной в/в инфузии (на протяжении 6–24 ч) постепенно повышается и достигает C_max к окончанию введения.

При введении равных доз Цисплатина-Тева больным с нормальной функцией почек и печени (как путем быстрой, так и медленной в/в инфузии в течение 2–3 ч и 24 ч соответственно) площади под кривыми «концентрация – время» (AUC) платины с небелковыми связями в плазме крови являются аналогичными.

Лекарственное средство характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и тканях. Наиболее высокое содержание при этом достигается в предстательной железе, печени и почках.

Меньшие концентрации препарата отмечаются в селезенке, поджелудочной железе, яичках, мышечной ткани и мочевом пузыре. Самое низкое содержание выявляется в головном мозге, легких, сердце, надпочечниках, тонком и толстом кишечнике.

Цисплатин через гематоэнцефалический барьер проникает плохо, хотя в неповрежденной ткани мозга уровень его накопления минимальный, значительные концентрации вещества определяются в интрацеребральных опухолях.

Высвободившаяся из вещества платина в значительной степени и быстро связывается с белками плазмы и тканей, в том числе с трансферрином, гамма-глобулином и альбумином. Спустя 3 ч после в/в болюсного введения и по прошествии 2 ч после завершения в/в инфузии в течение 3 ч 90% платины пребывает в связанном с белками состоянии. Главным образом связь с белками плазмы крови и тканей оценивается как необратимый процесс.

Повторные курсы лечения сопровождаются накоплением платины в организме, и она отмечается в некоторых тканях еще на протяжении полугода после применения последней дозы Цисплатина-Тева.

Биологическая трансформация лекарственного средства проходит посредством быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксический эффект оказывает только цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

Снижение концентрации вещества в плазме крови происходит в 2 этапа. Начальный период полувыведения варьирует в диапазоне от 25 до 49 мин, на втором этапе он увеличивается от 58 до 73 ч.

Выведение осуществляется преимущественно почками. Экстенсивные связи с белками служат неполной или длительной его экскреции, составляющей 27–43% от дозы в первые 5 суток.

Клиренс свободной платины при нарушениях функции печени и почек зависит от применяемой дозы и резервного потенциала организма.

Период полувыведения при выраженной почечной недостаточности может варьировать в диапазоне от 1 до 240 ч. Также имеются сведения о том, что на фоне нарушений функции печени может увеличиваться содержание платины, не связанной с белками.

Выведение из системного кровотока может происходить путем диализа, но лишь на протяжении первых 3 ч после в/в ведения цисплатина.

Показания к применению

Концентрат/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Цисплатин-Тева применяют в составе схем комбинированной химиотерапии при лечении таких солидных новообразований, как:

• рак яичка и яичников;
• герминогенные опухоли мужчин и женщин;
• рак шейки матки, включая в сочетании с лучевой терапией;
• рак мочевого пузыря;
• плоскоклеточный рак шеи и головы;
• рак легкого.

Также Цисплатин-Тева проявляет противоопухолевую активность в отношении следующих видов новообразований: рак пищевода, меланома, нейробластома, остеосаркома.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме > 115 мкмоль на 1 л);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• генерализованные инфекции (лиофилизат);
• беременность;
• период лактации;
• установленная гиперчувствительность к компонентам Цисплатина-Тева и другим соединениям, содержащим платину.

Дополнительно для концентрата:

• нарушение слуха;
• дегидратация;
• вакцинация живыми противовирусными вакцинами, включая вакциной от желтой лихорадки.

Относительные противопоказания для применения концентрата Цисплатин-Тева (использование требует особой осторожности и тщательного врачебного наблюдения):

• полиневрит;
• химиотерапия или лучевая терапия в анамнезе;
• нефроуролитиаз;
• гиперурикемия, включая случаи, сопровождающиеся уратным нефролитиазом и/или подагрой;
• острые инфекционные патологии бактериального, грибкового и вирусного (опоясывающий лишай, ветряная оспа, в том числе недавний контакт с больным или недавно перенесенное вирусное заболевание) происхождения.

Цисплатин-Тева, инструкция по применению: способ и дозировка

Приготавливаемый из концентрата или лиофилизата Цисплатин-Тева раствор предназначен для в/в введения. При наличии показаний первый может вводиться как интраперитонеально, так и интраплеврально, второй – интраперитонеально (при внутрибрюшинных новообразованиях).

Препарат используется в монотерапии или в сочетании с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы лечения. Индивидуальный подбор дозы производят с учетом руководствуясь данными специальной литературы.

Цисплатин-Тева вводится в/в в виде инфузии со скоростью не более 1 мг в 1 мин. Продолжительные в/в инфузии проводятся на протяжении 6–8–24 ч при условии достаточного диуреза до и в период терапии.

При монотерапии или сочетанном использовании с иными цитостатиками обычно назначают дозу Цисплатина-Тева от 50 до 120 мг на 1 м² в виде в/в инфузии каждые 21–28 суток либо от 15 до 20 мг на 1 м² в/в капельно ежедневно на протяжении 5 дней каждые 21–28 суток.

Рекомендуемая доза лекарственного средства при раке шейки матки – 40 мг на 1 м² 1 раз в 7 дней на протяжении 42 суток. Цисплатин-Тева используется в комбинации с лучевой терапией.

Для стимуляции диуреза и максимального снижения нефротоксичности цисплатина проводится гидратация. Для этого за 8–12 ч до в/в инфузии вводят 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида (не более 2 л). Далее дополнительно вводят 0,4 л раствора декстрозы либо 0,9% раствора натрия хлорида. На протяжении 24 ч важно обильно потреблять жидкость и поддерживать диурез. Если для поддержания адекватного диуреза интенсивной гидратации будет недостаточно, назначают осмотические диуретики (включая маннитол).

Повторный курс терапии проводят при концентрации креатинина в плазме крови < 1,5 мг на 1 дл, а мочевины – < 25 мг на 1 дл и число лейкоцитов в периферической крови превышает 4 × 10⁹ на 1 л, тромбоцитов – 100 × 10⁹ на 1 л. С 18 по 23 сутки после введения раствора отмечается наиболее низкое число лейкоцитов и тромбоцитов. В большинстве случаев эти показатели восстанавливаются к 39 суткам.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 115 мкмоль на 1 л) обычную дозу снижают на 50%.

Для приготовления раствора для инфузий в концентрат добавляют 0,9% раствор натрия хлорида в количестве, необходимом для получения концентрации вещества 1 мг на 1 мл.

С точки зрения микробиологии лекарственное средство должно применяться сразу после приготовления раствора. Если Цисплатин-Тева не используется незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до введения возлагается на потребителя, время до применения не должно превышать 24 ч при условии хранения при температуре 8 °С. Исключением являются случаи, когда способ вскрытия и/или восстановления и/или разведения исключает вероятность микробиологического загрязнения.

После добавления 0,9% раствора натрия хлорида в течение 6 ч препарат должен быть ограничен от воздействия света, далее флакон с полученным раствором следует защищать алюминиевой фольгой.

Для разведения лиофилизата/концентрата нельзя использовать раствор глюкозы/декстрозы.

Поскольку алюминий реагирует с цисплатином, инактивирует его и вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и введении раствора не использовать иглы и иное оборудование, в состав которого входит элемент.

Побочные действия

Возможные нежелательные явления Цисплатина-Тева [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко; частоту по имеющимся данным установить невозможно – с неустановленной частотой]:

• инфекции и паразитарные патологии: часто – сепсис; с неустановленной частотой – инфекционные патологии (имеются сообщения о летальных случаях, связанных с инфекционными осложнениями);
• кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции костного мозга (после введения высоких доз раствора возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, в том числе апластическая анемия и/или агранулоцитоз); с неустановленной частотой – острая лейкемия, гемолитическая анемия (положительная проба Кумбса);
• иммунная система: часто – иммуносупрессия; нечасто – анафилактоидные реакции в виде тахикардии, бронхоспазма, свистящего дыхания, покраснения и отека лица, снижение артериального давления, возникающие на протяжении нескольких минут от начала введения; редко – аллергический зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь;
• эндокринная система: неизвестная частота – неадекватная секреция антидиуретического гормона;
• водно-электролитный обмен: очень часто – гипонатриемия, обычно обусловленная неадекватной секрецией антидиуретического гормона; нечасто – гипокальциемия и/или гипомагниемия (их клиническими проявлениями могут выступать тетания, тремор, судороги, карпопедальный спазм и/или мышечные спазмы); очень редко – увеличение железа в плазме крови; с неустановленной частотой – повышение амилазы в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, обезвоживание;
• нервная система: часто – нейротоксичность; редко – синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, судороги, периферическая нейропатия; очень редко – эпилептиформные припадки; с неустановленной частотой – автономная нейропатия, миелопатия, симптом Лермитта, церебральный артериит, агевзия, ишемический/геморрагический инсульт, цереброваскулярные нарушения;
• орган зрения: с неустановленной частотой – пигментация сетчатки, нечеткость зрения, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, корковая слепота, приобретенный дальтонизм, особенно в желто-голубой части спектра (эти явления обычно носят обратимый характер и исчезают после окончания лечения);
• орган слуха: нечасто – ототоксичность (отмечается у 31% больных при получении дозы Цисплатина-Тева 50 мг на м² и более; проявляется шумом в ушах и/или потерей слуха в высокочастотном диапазоне – 4000 для 8000 Гц. Иногда развивается нарушение/утрата восприятия высокочастотных звуков или понижение способности восприятия нормальной речи); редко – нарушение или утрата восприятия высокочастотных звуков или снижение способности восприятия нормальной речи; с неустановленной частотой – глухота, шум в ушах;
• сердечно-сосудистая система: часто – тахикардия, брадикардия, аритмия; редко – инфаркт миокарда; очень редко – остановка сердца; с неустановленной частотой – болезнь Рейно, гемолитико-уремический синдром, патологии сердца;
• система пищеварения: нечасто – десневая линия платины; редко – стоматит; с неустановленной частотой – тошнота, диарея, рвота, икота, анорексия;
• печень и желчевыводящие пути: редко – снижение концентрации альбумина в плазме крови; с неустановленной частотой – повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов;
• дыхательная система: часто – дыхательная недостаточность, пневмония, одышка; с неустановленной частотой – эмболия легочной артерии;
• кожа и подкожные ткани: часто – эритема, язвы кожи; с неустановленной частотой – алопеция, сыпь;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: с неустановленной частотой – мышечный спазм;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – гиперурикемия; с неустановленной частотой – поражение почечных канальцев, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
• репродуктивная система и молочная железа: нечасто – болезненная гинекомастия, нарушение овуляции и сперматогенеза;
• местные реакции: локальная токсичность мягких тканей при попадании цисплатина под кожу (покраснение, боль, отек, целлюлит, флебит, некроз);
• прочие: с неустановленной частотой – недомогание, астения, гипертермия.

Развивающееся на фоне введения цисплатина поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и в более серьезной степени выявляется у детей в возрасте до 12 лет, а также у пожилых больных. Потеря слуха может быть односторонней и двусторонней. Усугубление ототоксичности возможно во время или после лучевой терапии. Сообщалось о токсическом воздействии вещества на вестибулярный аппарат.

Тошнота и рвота в большинстве случаев начинаются на протяжении первого часа лечения и продолжаются в течение 24 ч и более, отмечаются у 65% пациентов. Эти явления лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов, их тяжесть может быть снижена посредством разделения общей дозы, рассчитанной на цикл лечения, на меньшие дозы, которые вводятся 1 раз в день на протяжении 5 суток.

Терапия Цисплатином-Тева может приводить к развитию нефротоксичности, носящей кумулятивный характер и являющейся главным токсическим фактором, ограничивающим его дозу. На второй неделе после введения раствора может впервые выявиться поражение почек, сопровождающееся повреждением почечных канальцев, и проявиться снижением клиренса креатинина или увеличением уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. В большинстве случаев почечная недостаточность является незначительной или умеренно выраженной и при использовании обычных доз препарата носит обратимый характер.

Передозировка

Возможные симптомы: нарушения зрения (в том числе отслойка сетчатки) и слуха (глухота), нарушения функции печени и почек, тяжелый неврит, неукротимая рвота, выраженная миелосупрессия, летальный исход.

Терапия: симптоматическая. При помощи гемодиализа, проведенного в течение первых 3 ч после передозировки, может быть достигнут частичный эффект. Антидот неизвестен.

Особые указания

Лечение Цисплатином-Тева осуществляется в специализированных медицинских учреждениях под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Манипуляции с препаратом не допускаются при беременности. Важно при приготовлении и обращении с лекарственным средством использовать защитные очки, маски, халаты и перчатки. Для инфузионных систем и шприцев должны применяться наконечники Люэра. Неизрасходованные материалы, которые были в контакте с веществом, должны уничтожаться в соответствии с правилами роботы с цитотоксическими препаратами.

Ввиду того что при лечении цисплатином существует вероятность снижения активности обычных защитных механизмов, комбинированное использование раствора с живыми противовирусными вакцинами может способствовать репликации вирусов вакцины, усиливать негативный результат от вакцинированного вируса и/или снижать образование антител у пациента. Иммунизация у таких больных должна проводиться с предельной осторожностью и лишь после тщательного изучения гематологических показателей, а также с ведома и при участии врача, проводящего терапию препаратом. Промежуток между отменой приема веществ, приводящих к иммуносупрессии, и восстановлением способности образования антител у больного зависит от основного заболевания, типа и активности применяемых иммуносупрессивных средств и иных факторов; оценивается от 3 месяцев до 1 года.

На фоне лейкемии нельзя проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами на протяжении 3 месяцев (не менее) от последней химиотерапии. Кроме того, должна быть отложена иммунизация пероральной вакциной против полиомиелита лиц, пребывающих в тесном контакте с больным.

В период применения раствора мужчины и женщины должны использовать надежные методы контрацепции.

Больным, получающим Цисплатин-Тева следует периодически проходить осмотр у невролога. При появлении признаков токсического влияния на центральную и периферическую нервную систему, лечение прекращают.

До начала терапии должна быть проведена аудиометрия. При диагностировании поражения органа слуха, аудиометрию осуществляют повторно. Если обнаруживаются клинически значимые нарушения слуха, может потребоваться коррекция режима дозирования или отмена Цисплатина-Тева.

В процессе применения раствора проводят периодический анализ печеночных и почечных функциональных тестов, периферической крови (определение количества гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, форменных элементов крови), а также содержания электролитов (магния, калия, натрия, кальция) в плазме крови.

При попадании лекарственного средства в глаза важно немедленно промыть их большим объемом 0,9% раствора натрия хлорида или воды; если контакт цисплатина произошел с кожей – место соприкосновения следует тщательно промыть большим количеством воды. В случае попадания препарата в рот или при его вдыхании важно незамедлительно обратиться к врачу.

Если у пациента отмечаются аллергические реакции в виде тахикардии, бронхоспазма, отека или снижения артериального давления, назначают антигистаминные средства, глюкокортикостероиды и адреналин.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии Цисплатином-Тева управлять автотранспортными средствами, запрещается, поскольку возможно развитие головокружения, нарушения цветовосприятия и зрения. Выполнять другие работы, связанные с повышенным вниманием следует с особой осторожностью.

Применение при беременности и лактации

При беременности и в период грудного вскармливания Цисплатин-Тева не назначается, поскольку он может быть токсичен для плода и выделяется с грудным молоком.

При нарушениях функции почек

Нарушения функции почек с концентрацией креатинина в плазме > 115 мкмоль на 1 л, являются абсолютным противопоказанием к применению Цисплатина-Тева.

Лекарственное взаимодействие

Комбинации Цисплатина-Тева с другими препаратами/веществами, которые рекомендуется принимать в расчет:

• нефротоксические препараты (контрастные вещества, амфотерицин В, аминогликозиды, цефалоспорины): сочетанное или последовательное применение может потенцировать нефротоксический и ототоксический эффект вещества;
• ифосфамид, аминогликозиды, петлевые диуретики (этакриновая кислота, клопамид, фуросемид): способны усиливать ототоксичность лекарственного средства; в то же время цисплатин может повышать нефротоксичность ифосфамида;
• метотрексат, блеомицин: может нарушаться их выведение через почки (возможно вследствие вызванного препаратом нефротоксического эффекта) и усиливаться токсичность;
• пиридоксин, алтретамин, гексаметилмеламин: применение комбинации на фоне рака яичников сокращает длительность ремиссии;
• фенитоин: уменьшается его концентрация в плазме крови, что вероятно связано со снижением абсорбции и/или усилением метаболизма фенитоина. Важно контролировать его содержание в плазме крови и соответственно корректировать дозировку;
• сульфинпиразон, пробенецид, колхицин, аллопуринол (препараты для терапии подагры): поскольку цисплатин способен вызывать увеличение содержания мочевой кислоты в крови, может потребоваться коррекция доз этих препаратов для контроля гиперурикемии и приступов подагры;
• пеницилламин (хелатирующие вещества): возможно снижение эффективности Цисплатина-Тева;
• паклитаксел: его клиренс при введении после цисплатина понижается примерно на 33%, что сопровождается более сильной миелосупрессией. Ввиду этого последний вводят после паклитаксела;
• блеомицин, этопозид: иногда понижается содержание лития в плазме крови (важно в процессе лечения контролировать его концентрацию);
• лучевая терапия, препараты, подавляющие функцию костного мозга: может усилиться общий подавляющий эффект на костный мозг (рекомендуется снижение дозы).

Сообщалось о развитии острой лейкемии, проявляющейся с предлейкозной фазой или без нее, на фоне комбинированного лечения цисплатином с этопозидом.

При одновременном применении Цисплатина-Тева с алюминием отмечается образование осадка.

Аналоги

Аналогами Цисплатина-Тева являются: Платидиам, Цитоплатин, Цисплатин-ЛЭНС, Цисплатин, Цисплатин-Эбеве, Кемоплат, Онкоплатин, Цисотер, Цисплатин-РОНЦ, Диспланор и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности (в зависимости от формы выпуска):

• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий – 3 года;
• концентрат для приготовления раствора для инфузий: 0,5 мг на 1 мл (20 мл и 50 мл) – 2 года; 0,5 мг на 1 мл (100 мл) – 3 года; 1 мг на 1 мл – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Цисплатине-Тева

Имеются немногочисленные отзывы о Цисплатине-Тева, подтверждающие эффективность противоопухолевого препарата.

Цена на Цисплатин-Тева в аптеках

Примерная цена на концентрат Цисплатин-Тева составляет: 1 флакон (20 мл) с дозой 0,5 мг на 1 мл – 250 руб.; 1 флакон (100 мл) с дозой 0,5 мг на 1 мл – 743 руб.; 1 флакон (100 мл) с дозой 1 мг на 1 мл – 882 руб.