Алимта

Алимта – противоопухолевый препарат, антиметаболит.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: от белого до желтовато-зеленого или желтоватого цвета (в картонной пачке 1 флакон по 100 или 500 мг и инструкция по применению Алимты).

Состав 1 флакона лиофилизата:

• активное вещество: пеметрексед (в виде гептагидрата динатрия пеметрекседа) – 100 или 500 мг;
• дополнительные компоненты (100/500 мг): маннитол – 106,4/500 мг; 10% раствор хлористоводородной кислоты и/или 10% раствор гидроксида натрия – в количестве, необходимом для достижения pH (добавляют в процессе производства).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пеметрексед – активный компонент Алимты, относится к числу антагонистов фолиевой кислоты, оказывающих воздействие на многие мишени ее метаболизма и ингибирующих TS (тимидилатсинтазу), DHFR (дигидрофолатредуктазу), GARFT (глицинамид рибонуклеотид формилтрансферазу). Это ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе пуриновых и тимидиловых нуклеотидов.

Поступление пеметрекседа в клетки осуществляется с помощью белковых фолат-связывающих транспортных систем и переносчика восстановленных фолатов. После поступления в клетки пеметрексед эффективно и быстро при помощи фермента фолилполиглутаматсинтетазы трансформируется в полиглутаматные формы. Полиглутаматные формы пеметрекседа задерживаются в клетках. Они являются более мощными ингибиторами GARFT и TS.

Полиглутаминирование – процесс, который зависит от концентрации и времени. Встречается в опухолевых клетках, а также, в меньшей степени, в нормальных тканях. Для полиглутаминированных метаболитов характерен увеличенный Т_1/2 (период полувыведения), за счет этого действие пеметрекседа в опухолевых клетках увеличивается.

Согласно проведенным исследованиям, при сочетанном применении с цисплатином отмечается синергизм противоопухолевого воздействия.

Фармакокинетика

Постоянный V_d (объем распределения) пеметрекседа составляет 9 л/м². Примерно 81% дозы связывается с белками плазмы. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью связывание не нарушается.

Пеметрексед метаболизму в печени подвергается ограниченно.

На протяжении первых 24 часов после введения в виде неизмененного вещества почками выделяется 70–90% пеметрекседа. Общий плазменный клиренс вещества составляет 92 мл/мин, Т_1/2 из плазмы – 3,5 часа у больных с отсутствием нарушений функции почек.

Показания к применению

• местнораспространенный либо метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;
• злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания

Абсолютные:

• миелосупрессия (при абсолютном количестве нейтрофилов < 1500/мкл, тромбоцитов < 100 000/мкл);
• выраженная почечная недостаточность (у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин);
• комбинированное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки;
• беременность и период грудного кормления;
• возраст до 18 лет;
• наличие гиперчувствительности к компонентам Алимты.

Относительные (терапия проводится с осторожностью):

• нарушения печеночной функции;
• болезни сердечно-сосудистой системы в тяжелом течении, включая нарушения мозгового кровообращения и инфаркт миокарда.

Алимта, инструкция по применению: способ и дозировка

Алимту вводят внутривенно капельно на протяжении 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла в дозе 500 мг/м².

При применении Алимты в сочетании с цисплатином последний вводится на фоне гидратации в дозе 75 мг/м² примерно через 30 минут после введения пеметрекседа.

Выраженность и частоту кожных реакций можно снизить применением дексаметазона (возможна замена на его аналог) 2 раза в день по 4 мг в течение трех дней, начиная за один день до введения Алимты.

С целью уменьшения токсичности пеметрекседа назначаются препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты в количестве, обеспечивающем ее суточную потребность.

Фолиевая кислота в диапазоне доз 0,35–1 мг (в среднем 0,4 мг) должна назначаться хотя бы 5 дней в течение недели до первого введения пеметрекседа, во время всего цикла терапии и на протяжении трех недель после последнего введения Алимты.

Также больным однократно вводится внутримышечно 1 мг витамина В₁₂ в период 7 дней до первого введения пеметрекседа и затем после начала лечения через каждые 3 цикла. Последующие введения витамина В₁₂ в такой же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Перед каждым введением Алимты рекомендуется оценить состояние пациента и провести наблюдение, включающее общий клинический анализ крови и определение числа тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. Для контроля функции печени и почек назначают биохимический анализ крови.

До начала каждого цикла химиотерапии АЧН (абсолютное число нейтрофилов) должно составлять ≥ 1500 клеток/мм³, количество тромбоцитов – ≥ 100 000 клеток/мм³, концентрация общего билирубина – ≤ 1,5 раза от ВГН (верхней границы нормы), концентрация щелочной фосфатазы, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз – ≤ 3 раз от ВГН, а при наличии метастазов в печени – ≤ 5 раз от ВГН.

На основании наиболее низкого из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности, отмечавшихся на протяжении предыдущего цикла лечения, перед повторными циклами проводится коррекция дозы. Для восстановления от проявлений токсичности терапия может быть отсрочена.

По мере восстановления лечение продолжают в соответствии с рекомендациями (значение от предыдущей дозы пеметрекседа и цисплатина в %):

• 75%: при минимальном содержании нейтрофилов < 500/мкл и тромбоцитов ≥ 50 000/мкл; при минимальном содержании тромбоцитов < 50 000/мкл вне зависимости от минимального содержания нейтрофилов;
• 50%: при минимальном содержании тромбоцитов < 50 000/мкл с кровотечением [соответствующем определению кровотечения ≥ II степени по критериям общей токсичности NCI-CTC (Национального института рака)] вне зависимости от минимального содержания нейтрофилов.

У пациентов, у которых отмечается развитие негематологической токсичности (кроме нейротоксичности) ≥ III степени, терапию откладывают до восстановления показателей, которые соответствуют значениям до начала лечения.

Затем лечение продолжают в соответствии с приведенными ниже рекомендациями (значение от предыдущей дозы пеметрекседа и цисплатина в %):

• 75/75%: любая токсичность III–IV степени кроме воспаления слизистой оболочки; диарея III–IV степени, либо диарея, требующая госпитализации (вне зависимости от степени);
• 50/100%: воспаление слизистой оболочки III–IV степени.

При нейротоксичности 0–I степени дозу препаратов не корректируют, II степени – доза цисплатина должна быть снижена на 50%, III–IV степени – терапия отменяется.

Применение Алимты прекращают в случаях, когда после двух снижений доз отмечается негематологическая и гематологическая токсичность III–IV степени. При нейротоксичности III–IV степени терапия должна быть отменена незамедлительно.

Для приготовления раствора должен использоваться исключительно 0,9% раствор хлорида натрия.

Для получения инфузионного раствора содержимое флакона 100 мг растворяют в 4,2 мл растворителя, Алимта 500 мг – 20 мл. Полученная концентрация составляет 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают, пока не произойдет полное растворение лиофилизата. Раствор должен быть прозрачным, допустимое изменение цвета – от бесцветного до зеленовато-желтого или желтоватого. До введения раствор рекомендуется осмотреть на изменение цвета и наличие посторонних частиц.

Соответствующий объем полученного раствора Алимты следует дополнительно развести 0,9% раствором натрия хлорида до 100 мл.

После растворения препарат нужно ввести немедленно либо на протяжении 24 часов, если он хранится при температуре 2–8 °С. Неиспользованный объем раствора подлежит уничтожению.

Побочные действия

Оценка частоты развития побочных реакций, наблюдавшихся во время применения Алимты: > 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• органы пищеварения: очень часто – диарея, тошнота, анорексия, рвота, фарингит/стоматит; часто – боли в животе, запор, повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы;
• система кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – тромбоцитопения;
• нервная система: часто – моторная или сенсорная нейропатия;
• кожа и кожные придатки: очень часто – шелушение/сыпь; часто – алопеция, кожный зуд, мультиформная эритема;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – суправентрикулярная аритмия;
• мочевыделительная система: часто – повышение концентрации сывороточного креатинина;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – аллергические реакции, лихорадка, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Комбинированная терапия с цисплатином с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• органы пищеварения: очень часто – фарингит/стоматит, тошнота, анорексия, рвота, запор, диарея; часто – изжога, диспепсия, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; нечасто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;
• органы дыхания: нечасто – боли в грудной клетке;
• система кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия;
• нервная система: часто – нарушение вкуса, сенсорная нейропатия; нечасто – моторная нейропатия;
• кожа и кожные придатки: очень часто – алопеция; часто – шелушение/сыпь;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – аритмия;
• мочевыделительная система: очень часто – повышение концентрации сывороточного креатинина; часто – почечная недостаточность, снижение клиренса креатинина;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, обезвоживание, конъюнктивит, повышение температуры тела.

Монотерапия: поддерживающее лечение с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂ у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии:

• органы пищеварения: очень часто – анорексия, тошнота; часто – запор, диарея, рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы;
• система кроветворения: очень часто – анемия; часто – нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;
• нервная система: часто – моторная и сенсорная нейропатия;
• кожа и кожные придатки: часто – шелушение/сыпь, кожный зуд, алопеция; нечасто – мультиформная эритема;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – суправентрикулярная аритмия;
• мочевыделительная система: часто – почечная недостаточность, повышение концентрации сывороточного креатинина, понижение клубочковой фильтрации;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – повышенное слезоотделение, болевой синдром, отеки, головокружение, присоединение вторичных инфекций, фебрильная нейтропения, конъюнктивит, лихорадка без нейтропении; нечасто – тромбоэмболия легочной артерии, аллергические реакции.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированная терапия с цисплатином с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂:

• органы пищеварения: очень часто – диарея, тошнота, рвота, фарингит/стоматит, анорексия, запор; часто – диспепсия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы;
• система кроветворения: очень часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения;
• нервная система: очень часто – сенсорная нейропатия; часто – нарушение вкуса; нечасто – моторная нейропатия;
• кожа и кожные придатки: очень часто – алопеция, сыпь;
• мочевыделительная система: очень часто – понижение клиренса креатинина, повышение концентрации сывороточного креатинина; часто – почечная недостаточность;
• органы дыхания: часто – боли в грудной клетке;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – аритмия;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – обезвоживание, конъюнктивит, присоединение вторичных инфекций, фебрильная нейтропения, крапивница, повышение температуры тела.

Применение пеметрекседа в других клинических исследованиях

При применении пеметрекседа в сочетании с иными противоопухолевыми препаратами нечасто отмечалось развитие серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нежелательных явлений, в т. ч. инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения. Эти реакции наблюдались преимущественно при наличии факторов риска сердечно-сосудистых нарушений.

Другие нарушения:

• нечасто: эзофагит/лучевой эзофагит, панцитопения; зарегистрированы случаи колита (включая перфорацию стенки кишки, воспаление слепой кишки, некроз стенки кишки, ректальное и кишечное кровотечение, иногда с летальным исходом) и интерстициального пневмонита в сочетании с дыхательной недостаточностью (иногда с летальным исходом);
• редко: гепатит потенциально тяжелой степени.

Согласно результатам клинических исследований, примерно у 1% пациентов развивался сепсис (в некоторых случаях с летальным исходом).

Постмаркетинговые данные

Нежелательные явления Алимты, зарегистрированные в период постмаркетингового применения:

• нечасто: острая почечная недостаточность, отеки, лучевой пневмонит, ишемия конечностей (в некоторых случаях с развитием некроза);
• редко: повторное развитие кожных реакций, подобных лучевым, у пациентов, ранее получавших лучевую терапию (анамнестические реакции на облучение), при последующем назначении пеметрекседа; буллезный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона (в некоторых случаях с летальным исходом), анафилактический шок, иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Передозировка

При наличии подозрений на передозировку Алимты необходимо регулярно осуществлять контроль общего анализа крови.

Основные симптомы: угнетение функции костного мозга, которое проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Также возможно присоединение вторичных инфекций, развитие диареи, сыпи, воспаления слизистых оболочек.

Терапия: симптоматическая, в т. ч. немедленное применение фолиновой кислоты или фолината кальция.

Особые указания

Проводить терапию Алимтой нужно под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевых средств.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью препарата.

До того, как вводить каждую дозу Алимты, нужно проводить общий анализ крови, включающий подсчет лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Биохимический анализ крови должен осуществляться периодически с целью оценки функции печени и почек.

Необходимые значения до начала применения Алимты: абсолютное количество нейтрофилов – ≥ 1 500 в мкл, тромбоцитов – ≥ 100 000 в мкл.

В период применения препарата и еще на протяжении как минимум полугода после окончания терапии нужно использовать надежные методы контрацепции.

Влияние, которое оказывает на действие пеметрекседа наличие выпота в серозных полостях (плеврита или асцита), окончательно не установлено. У больных с выпотом в серозных полостях, которые находятся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в плазменных концентрациях пеметрекседа, вводимого в стандартной дозе, либо его клиренса, в сравнении с пациентами без такового выпота. Поэтому перед началом применения Алимты нужно рассмотреть возможность дренирования выпота, однако это не относится к числу обязательных условий.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Алимта может приводить к повышенной утомляемости, в таких случаях от управления автотранспортными средствами и видов деятельности, требующих быстрой психомоторной реакции и высокой концентрации внимания, следует воздержаться.

Применение при беременности и лактации

Применение Алимты во время беременности/грудного кормления противопоказано.

Применение в детском возрасте

Назначать препарат пациентам младше 18 лет противопоказано.

При нарушениях функции почек

Из-за недостаточности данных по применению Алимты у пациентов с клиренсом креатинина < 45 мл/мин, применение препарата у этой категории больных не рекомендовано.

При нарушениях функции печени

При нарушениях печеночной функции Алимту следует применять с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Согласно результатам проведенных исследований, пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Пеметрексед взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами CYP2D6, CYP3A, CYP2C9, CYP1A2, минимально.

Возможные взаимодействия:

• нефротоксичные препараты и/или вещества, выводящиеся почками посредством канальцевой секреции (пробенецид, петлевые диуретики, циклоспорин, аминогликозиды, платиносодержащие препараты): на фоне сочетанного применения может отмечаться снижение клиренса пеметрекседа;
• пероральные антикоагулянты: в период комбинированного применения необходимо регулярно осуществлять контроль МНО (Международного нормализованного отношения);
• НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) в высоких дозах (ибупрофен от 1600 мг в день или ацетилсалициловая кислота от 1300 мг в день): может наблюдаться уменьшение клиренса пеметрекседа и усиление его побочного действия, даже при отсутствии нарушений почечной функции.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (у пациентов с клиренсом креатинина 45–79 мл/мин) применение НПВП с коротким периодом полувыведения не рекомендовано в течение 5-дневного периода, начиная за 2 дня до терапии пеметрекседом.

Сведений о возможном взаимодействии между НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб) и пеметрекседом нет. В связи с этим пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, получающим НПВП, нужно прервать их прием на неделю, начиная с минимум 5 дней до введения пеметрекседа и заканчивая 2 днями после последнего введения Алимты. Если существует необходимость в сочетанном применении с НПВП, необходимо установить строгий мониторинг токсичности, в особенности миелосупрессии и токсичности со стороны системы пищеварения.

С растворами Рингера и лактата Рингера пеметрексед несовместим. Одновременное применение Алимты с иными препаратами и растворами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия, исследовано не было, поэтому оно не рекомендуется.

При комбинированном применении Алимты с живыми ослабленными вакцинами может отмечаться интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, наблюдаться усиление его нежелательных явлений и/или уменьшение выработки в организме пациента антител в ответ на введение вакцины.

Аналоги

Аналогами Алимты являются: Пеметрексед, Пеметрексед-натив, Пеметрексед динатрия, Веротрексед, Пемджем и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 15–25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Приготовленный раствор может храниться при температуре 2–8 °С сроком до 24 часов.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Алимте

Отзывы об Алимте, оценивающие эффективность, преимущественно положительные. Основным недостатком считают высокую стоимость препарата.

Цена на Алимту в аптеках

Примерная цена на Алимту 500 мг за 1 флакон составляет 39 500–42 000 руб.