Золедроновая кислота

Золедроновая кислота – бисфосфонат, ингибитор костной резорбции.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Золедроновой кислоты:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная жидкость, бесцветная или с легким желтым оттенком (по 5 мл в пластиковом флаконе, в картонной пачке 1 флакон);
• порошок лиофилизированный для приготовления стерильного раствора для инфузий (по 4 мг во флаконе, в картонной пачке 1 флакон).

В зависимости от производителя субстанция-порошок может иметь следующую фасовку: по 10 г в стеклянном флаконе темного цвета; по 5 г, 10 г, 25 г, 50 г или 100 г в полимерной банке; по 5 г, 10 г, 25 г, 50 г или 100 г в стеклянной банке темного цвета; по 100 г, 500 г или 1000 г в полиэтиленовом трехслойном пакете, по 1 пакету упаковано в ламинированный многослойный пакет из алюминиевой фольги и контейнер; по 5 г, 10 г, 15 г, 20 г, 30 г, 50 г, 100 г в банке.

В 1 флаконе концентрата содержатся:

• действующее вещество: золедроновая кислота моногидрат – 4,264 мг, что эквивалентно содержанию 4 мг золедроновой кислоты;
• вспомогательные компоненты: натрия цитрата дигидрат, маннитол, вода для инъекций.

В 1 флаконе с лиофилизированным порошком содержится 4 мг золедроновой кислоты.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота – высокоэффективный бисфосфонат, избирательно действующий на костную ткань. Воздействуя на остеокласты, препарат подавляет резорбцию костной ткани.

Ингибирование активности остеокластов обеспечивает точный молекулярный механизм, который до конца неустановлен. Высокое сродство к минерализованной костной ткани обеспечивает избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань, при этом нежелательного влияния на минерализацию, формирование и механические свойства костей препарат не оказывает.

Исследованиями in vivo подтверждены противоопухолевые свойства Золедроновой кислоты, обеспечивающие снижение роста опухолевых клеток. Препарат изменяет микросреду костного мозга, замедляет остеокластическую резорбцию костной ткани, обладает антиангиогенной активностью, существенно снижает болевой синдром.

Противоопухолевые свойства препарата, обеспечивающие эффективность при костных метастазах in vitro – ингибирование пролиферации остеобластов, прямое проапоптическое и цитостатическое действие, синергический цитостатический эффект при сочетании с противоопухолевыми средствами, инвазивная или антиадгезивная активность.

Благодаря свойству подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз Золедроновая кислота оказывает противоопухолевое действие непосредственно на клетки миеломы и рака молочной железы. Антиметастатические свойства препарата подтверждает уменьшение проникновения раковых клеток молочной железы сквозь экстрацеллюлярный матрикс. Ингибируя пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, проявляет свое антиангиогенное действие.

При метастатическом поражении костей на фоне солидных злокачественных новообразований препарат предотвращает компрессию спинного мозга, развитие патологических переломов, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Противоопухолевая активность понижает потребность в применении лучевой терапии и оперативных вмешательств. Препарат обеспечивает сдерживание прогрессирования болевого синдрома. У пациентов с остеолитическими очагами лечебный эффект более выражен, чем с остеобластическими.

Применение Золедроновой кислоты в дозе 4 мг при лечении множественной миеломы и рака молочной железы с наличием хотя бы одного костного очага оказывает терапевтический эффект эквивалентный 90 мг памидроната.

Действие препарата при опухолевой гиперкальциемии проявляется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделением кальция почками. Уровень кальция обычно нормализуется спустя 4–10 дней, рецидив (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) наступает через 30–40 дней. Эффективность золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии существенно не зависит от применяемой дозы – 4 мг или 8 мг.

Фармакокинетика

Фармакокинетика не зависит от дозы препарата.

Сывороточная концентрация золедроновой кислоты быстро увеличивается с момента начала инфузии, к концу введения она достигает своего пика. Через 4 часа уровень концентрации уменьшается на 10%, через 24 часа отмечается снижение уровня концентрации на менее чем 1% от пика с последующим пролонгированным периодом низкого содержания препарата, не превышающего 0,1% от максимального уровня, до следующего введения на 28 день.

После внутривенного введения золедроновая кислота, не подвергаясь метаболизму, выводится почками в три этапа в неизменном виде. Быстрое выведение из системной циркуляции с периодами полувыведения в 0,24 часа и 1,87 часа и конечный длительный этап с периодом полувыведения в 146 часов. Повторные введения через каждые 28 дней не вызывают кумуляцию препарата. Его содержание в моче в течение 24 часов после инфузии составляет от 39±16% введенной дозы, другая часть вступает во взаимодействие с костной тканью. Процесс высвобождения золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток происходит медленно, с постепенным выведением ее почками. Общий плазменный клиренс не зависит от дозы золедроновой кислоты, возраста, пола, веса тела или расы пациента, и находится в диапазоне 5,04±2,5 л/ч.

Фармакокинетические исследования при гиперкальциемии и поражении функции печени не проводились.

Результаты исследований золедроновой кислоты in vitro свидетельствуют о том, что она не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀, не подвергается биотрансформации, а значит, состояние функции печени существенным образом не может влиять на ее фармакокинетику.

До 3% введенной дозы выводится через кишечник.

К клеточным компонентам крови показано низкое сродство препарата, связывание с белками плазмы не зависит от концентрации золедроновой кислоты и составляет около 56%.

Клиренс креатина положительно коррелирует с почечным клиренсом золедроновой кислоты, который составляет 75±33% от 84±29% клиренса креатинина.

При тяжелой почечной недостаточности с клиренсом креатинина (КК) 20 мл/мин или умеренной почечной недостаточности (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты будет составлять 37% и 72% соответственно, от клиренса золедроната у больных с КК 84 мл/мин.

Показания к применению

• множественная миелома – в составе комплексной терапии;
• метастазы в кости при раке предстательной железы, раке молочной железы и других злокачественных солидных новообразованиях;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания

• выраженные нарушения функции почек (КК меньше 30 мл/мин);
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• детский возраст;
• гиперчувствительность к бисфосфонатам, включая золедроновую кислоту, и вспомогательным компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении Золедроновой кислоты при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек (КК больше 30 мл/мин), выраженном нарушении функции печени, аспириновой бронхиальной астме, одновременном применении кальцитонина, аминогликозидов, антиангиогенных средств, «петлевых» диуретиков и других вызывающих гипокальциемию средств, лекарственных препаратов с нефротоксичной активностью.

Инструкция по применению Золедроновой кислоты: способ и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Готовый раствор препарата предназначен для внутривенного (в/в) капельного введения в течение 15 минут и более.

В асептических условиях, непосредственно перед использованием, содержимое 1 флакона концентрата Золедроновой кислоты смешивают со 100 мл 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Нельзя смешивать с кальцийсодержащими растворами, раствором Рингера и другими лекарственными препаратами!

Введение золедроновой кислоты производится отдельной системой для инфузий!

В случае необходимости готовый раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в асептических условиях в течение не более 24 часов. Перед инфузией раствор следует вынуть из холодильника для приобретения им комнатной температуры. Следует учитывать, что период с момента приготовления раствора до окончания введения не должен превышать 24 часа.

Рекомендованное дозирование Золедроновой кислоты:

• метастазы в кости на фоне злокачественных солидных опухолей и множественной миеломы: 4 мг 1 раз в 3–4 недели, дополнительно больному следует назначить прием внутрь кальция в суточной дозе 500 мг и витамина D – 400 ME (международных единиц) в сутки;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция больше 12 мг/дл или 3 ммоль/л) – 4 мг однократно. Для обеспечения водного баланса в организме, больному следует вводить физиологический раствор до, во время или после инфузии.

Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования Золедроновой кислоты не требуется.

Применение препарата при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, у больных с выраженным нарушением функции почек следует назначать только после тщательного сопоставления риска и ожидаемого эффекта от терапии. При показателе креатинина в сыворотки крови менее 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл, коррекция режима дозирования не требуется.

Рекомендованное дозирование при костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и множественной миеломе для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции почек:

• КК 50–60 мл/мин: 3,5 мг или 4,4 мл концентрата;
• КК 40–49 мл/мин: 3,3 мг или 4,1 мл концентрата;
• КК 30–39 мл/мин: 3 мг или 3,8 мл концентрата.

Концентрацию сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой следующей дозы препарата, в случае ухудшения функции почек введение очередной дозы следует отложить.

Критерии оценки нарушения функции почек:

• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 0,5 мг/дл;
• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови более 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 1 мг/дл.

Возобновлять терапию в первоначальной дозе следует только после восстановления уровня креатинина до значений, которые на 10% больше или меньше от исходной величины.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий

Готовый раствор Золедроновой кислоты применяют в/в капельно и в виде инъекций в метастазы костей и остеолитические очаги при множественной миеломе в составе комбинированной терапии. Непосредственно перед введением 4 мг порошка смешивают с 5 мл воды для инъекций и тщательно взбалтывают до полного растворения. Затем полученный раствор разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Длительность инфузии 15 минут.

Нельзя использовать инфузионные растворы, содержащие кальций.

Рекомендованное дозирование: 4 мг 1 раз в 3–4 недели.

Пациентам с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, следует обеспечить адекватную гидратацию при инфузии. Повторное введение препарата в дозе 8 мг показано при обострении симптомов после достижения концентрации кальция в сыворотке крови до 2,7 ммоль/л или в случае невосприимчивости к первому введению. Для оценки эффекта перерыв между первой и второй инфузией должен составлять не менее одной недели.

При слабой и умеренной почечной недостаточности коррекция режима дозирования не требуется. Перед каждой инфузией требуется определение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Побочные действия

• со стороны лимфатической системы и крови: часто – анемия; редко – панцитопения; иногда – лейкопения, тромбоцитопения;
• со стороны нервной системы: часто – парестезии, головная боль; нечасто – головокружение, гипестезия, дисгевзия, тремор, гиперестезия; очень редко – судороги, на фоне гипокальциемии – кинестезия и тетания; частота неизвестна – сонливость;
• психические расстройства: часто – нарушение сна; нечасто – чувство тревоги; редко – спутанность сознания;
• со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда – нечеткость зрения; очень редко – эписклерит, увеит; частота неизвестна – склерит, воспалительные патологии орбиты;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – анорексия, тошнота, рвота; иногда – сухость во рту, абдоминальные боли, диарея, запор, диспепсия, стоматит;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда – кашель, отдышка; редко – интерстициальная болезнь легких; частота неизвестна – бронхоспазм;
• дерматологические реакции: иногда – кожный зуд, повышенная потливость, сыпь (включая эритематозную, макулярную); частота неизвестна – крапивница;
• со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто – некроз челюсти, мышечные судороги; частота неизвестна – выраженное внезапное нарушение подвижности суставов, тяжелая боль в суставах, мышцах и/или костях (включая ограничение трудоспособности), атипичные диафизарные и подвертельные переломы бедренной кости;
• со стороны сердца и сосудов: иногда – выраженное повышение или понижение артериального давления (АД); редко – брадикардия, на фоне гипокальциемии – аритмия; частота неизвестна – фибрилляция предсердий, на фоне понижения АД у больных с факторами риска – обморок или циркуляторный коллапс;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушения функции почек; иногда – гематурия, протеинурия, острая почечная недостаточность;
• со стороны иммунной системы: иногда – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна – анафилактическая реакция или шок;
• лабораторные показатели: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипокальциемия, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; иногда – гипокалиемия, гипомагниемия; редко – гипернатриемия, гиперкалиемия;
• общие расстройства: часто – реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром, общее недомогание, озноб, приливы, астения, периферические отеки; нечасто – боль в грудной клетке, увеличение веса тела; редко – артрит, опухание суставов;
• местные реакции: нечасто – боль, покраснение, отечность, раздражение, уплотнение в месте введения.

Передозировка

Симптомы острой передозировки Золедроновой кислоты: нарушение функции почек, почечная недостаточность, изменение электролитного состава, включая уровень содержания кальция, магния, фосфатов в плазме крови.

Лечение: постоянный контроль состояния больного, при клинических проявлениях гипокальциемии показано капельное введение кальция глюконата.

Особые указания

Нельзя допускать развития гипергидратации организма пациента в период лечения Золедроновой кислотой, поскольку это может вызвать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение Золедроновой кислоты следует сопровождать постоянным контролем уровня концентрации кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови. В случае гипокальциемии, гипомагниемии или гипофосфатемии больному дополнительно назначают кратковременное введение соответствующих препаратов.

При нелеченной гиперкальциемии необходимо тщательно мониторить функцию почек.

Следует учитывать, что при костных метастазах терапевтический эффект от применения золедроновой кислоты для снижения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, снижения потребности в лучевой терапии или операций на кости наступает через 2–3 месяца терапии.

Возможно развитие остеонекроза челюсти, к наиболее вероятной группе риска относятся больные с онкологическими патологиями (особенно, распространенный рак молочной железы, миелома) с одновременной химиотерапией, лучевой терапией, принимающие антиангиогенные средства, глюкокортикостероиды, а также с сопутствующими заболеваниями полости рта (включая анамнез), инфекциями, анемией, коагулопатией.

Поскольку стоматологические заболевания (удаление зуба, заболевания пародонта, плохая фиксация зубных протезов) являются одним из факторов риска, до начала применения препарата необходимо провести стоматологическое обследование и полную санацию полости рта. Любые инвазивные стоматологические вмешательства в период применения Золедроновой кислоты могут способствовать ухудшению состояния больного.

В редких случаях на фоне терапии бисфосфонатами развивается остеонекроз тазовой или бедренной кости, наружного слухового канала.

При длительной терапии бисфосфонатами по поводу остеопороза возможно появление подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости (от малого вертела до надмыщелковой ямки). Характерной особенностью данных переломов является то, что они могут возникать самопроизвольно или при минимальной травме. При появлении боли в бедре или паху, необходимо произвести визуализирующие диагностические исследования по поводу стрессового перелома, который может возникнуть за несколько недель до развития полного перелома бедренной кости. Больным с завершенным переломом бедренной кости требуется обследование контрлатеральной бедренной кости, поскольку перелом может быть с обеих сторон. Процесс срастания этих переломов длительный. Решение о продолжении применения препарата принимается индивидуально после сопоставления риска и пользы терапии.

Возможное появление боли в мышцах носит преходящий характер.

Следует учитывать риск развития гипокальциемии, в том числе в тяжелой форме с сердечной аритмией, тетанией, онемением, судорогами. При сочетании с лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, следует соблюдать особую осторожность. До начала терапии следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию, больному назначают препараты кальция и витамин D.

При лечении Золедроновой кислотой противопоказано применение других бисфосфонатов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Из-за возможного развития головокружения, спутанности сознания на фоне терапии золедроновой кислотой, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано назначение Золедроновой кислоты во время беременности, поскольку существует потенциальная угроза неблагоприятного воздействия на плод.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Зачатие в период терапии может вызвать внутриутробные пороки развития плода (в том числе аномалии развития скелета). Не установлен временной промежуток после применения бисфосфонатов, безопасный для момента зачатия.

Согласно инструкции, Золедроновую кислоту нельзя применять при грудном вскармливании.

Не установлено влияние на фертильность у человека.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применять Золедроновую кислоту для лечения детей в возрасте до 18 лет, поскольку не установлены безопасность применения и эффективность препарата.

При нарушении функции почек

При тяжелой степени нарушения функции почек (КК меньше 30 мл/мин) применение Золедроновой кислоты противопоказано.

Коррекция режима дозирования не требуется у больных с КК больше 60 мл/мин или креатинином в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл.

Рекомендованное дозирование Золедроновой кислоты при костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и множественной миеломе для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции почек:

• КК 50–60 мл/мин: 3,5 мг;
• КК 40–49 мл/мин: 3,3 мг;
• КК 30–39 мл/мин: 3 мг.

Концентрацию сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой следующей дозы препарата, в случае ухудшения функции почек введение очередной дозы следует отложить.

Критерии оценки нарушения функции почек:

• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 0,5 мг/дл;
• пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови более 1,4 мг/дл: если концентрация креатинина повысилась на 1 мг/дл.

Возобновлять терапию в первоначальной дозе следует только после восстановления уровня креатинина до значений, которые на 10% больше или меньше от исходной величины.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования Золедроновой кислоты не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечено клинически значимого взаимодействия с часто применяемыми другими противоопухолевыми средствами, антибиотиками, анальгетиками, диуретиками.

Поскольку одновременное назначение аминогликозидов, кальцитонина, «петлевых» диуретиков вызывает продолжительное понижение уровня содержания кальция в плазме крови, рекомендуется соблюдать осторожность при этих комбинациях.

С осторожностью необходимо применять средства, оказывающие нефротоксическое действие.

При в/в введении талидомида повышается риск развития функциональных нарушений почек.

Золедроновая кислота фармацевтически несовместима с раствором Рингера и другими инфузионными растворами, содержащими ионы кальция.

Аналоги

Структурными аналогами Золедроновой кислоты являются: Золедронат-Тева, Золедрэкс, Акласта, Зомета, Блазтера, Верокласт, Золерикс, Золендроник-Рус 4, Резокластин ФС, Резорба.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Золедроновой кислоте

Согласно отзывам, Золедроновая кислота является эффективным средством, но может вызывать побочные нежелательные эффекты.

Цена на Золедроновую кислоту в аптеках

Данные о цене на Золедроновую кислоту отсутствуют.