Авастин

Авастин является противоопухолевым средством и относится к моноклональным антителам. Применение препарата способствует подавлению метастатического прогрессирования болезни и уменьшению микрососудистой проницаемости при различных видах опухоли (рак молочной, предстательной, поджелудочной железы, ободочной кишки).

Форма выпуска и состав

Авастин выпускают в виде концентрата, предназначенного для приготовления раствора для инфузий, может иметь светло-коричневую окраску или быть бесцветным.

Активным веществом препарата является бевацизумаб.

Данный препарат выпускается в упаковках с концентрацией бевазумаба во флаконах 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Авастин представляет собой гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, селективно связывающееся с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который обладает биологической активностью, и нейтрализующее его. Бевацизумаб – активный компонент препарата – тормозит связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR), расположенными на поверхности эндотелиальных клеток. Это обуславливает снижение васкуляризации и подавление роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Данное соединение производится по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представляющей собой клетки яичников китайского хомячка. Бевацизумаб включает 214 аминокислот, а его молекулярный вес составляет примерно 149 000 дальтон.

Введение Авастина обеспечивает ингибирование метастатического прогрессирования болезни и уменьшает микрососудистую проницаемость при различных онкологических заболеваниях человека, в том числе раке предстательной железы, поджелудочной железы, молочной железы и ободочной кишки.

Канцерогенный и мутагенный потенциал бевацизумаба недостаточно изучен. При его введении животным было зарегистрировано эмбриотоксическое и тератогенное воздействие на организм. Применение препарата у животных, вступивших в активную стадию роста и имеющих открытые зоны роста, часто сопровождалось дисплазией хрящевой пластины.

Фармакокинетика

Фармакокинетику бевацизумаба можно описать с помощью двухкамерной модели. Для распределения вещества характерны невысокий клиренс, низкий объем распределения в центральной камере и длительный период полувыведения, что позволяет поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию Авастина в плазме при проведении инфузии 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не связан с возрастом пациента. Также он на 30% выше у больных с невысоким уровнем альбумина и на 7% выше у больных со значительной опухолевой массой по сравнению с больными со среднестатистическими концентрациями альбумина и значениями опухолевой массы.

Объем распределения равен 3,28 л и 2,73 л у мужчин и женщин соответственно, что отвечает объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере достигает 2,35 л и 1,69 л у мужчин и женщин соответственно при сочетании Авастина с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у пациентов мужского пола объем распределения оказывается на 20% больше, чем у женщин.

После однократного внутривенного введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики идентичны соответствующим показателям природной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение активного компонента Авастина полностью соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть преимущественно осуществляются посредством протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через печень и почки. IgG связывается с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторы), что устраняет его из процессов клеточного метаболизма и обеспечивает продолжительный период полувыведения.

В диапазоне принятых доз 1,5–10 мг/кг в неделю фармакокинетика бевацизумаба отличается линейностью. Клиренс данного соединения составляет 0,22 л/сутки у мужчин и 0,188 л/сутки у женщин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин увеличивается на 17% по сравнению с пациентками женского пола. Период полувыведения вещества у мужчин составляет 20 суток, у женщин – 18 суток.

Фармакокинетика бевацизумаба не зависит от возраста больного. Данные о фармакокинетике вещества при его применении у детей и подростков ограничены. Имеющиеся сведения доказывают отсутствие разницы между клиренсом и объемом распределения бевацизумаба у детей, подростков и пациентов взрослого возраста со значительными опухолями. Эффективность и безопасность Авастина у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью мало изучены, поскольку почки и печень не относятся к основным органам, в которых осуществляется метаболизм и последующее выведение бевацизумаба.

Показания к применению

Согласно инструкции, Авастин назначается при:

• Метастатическом или местно-рецидивирующем раке молочной железы;
• Распространенном неоперабельном метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого;
• Распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке;
• Метастатическом колоректальном раке;
• Рецидиве глиобластомы.

Применение Авастина в офтальмологии обусловлено его эффективностью при лечении влажной формы возрастной макулярной дегенерации, макулярном отеке, опухоли в околомакулярной области, диабетической ретинопатии и некоторых других заболеваний глаз, которые имеют отношение к патологическому росту кровеносных сосудов. Результаты введения инъекций в стекловидное тело доказывают действенность такой процедуры и ее хорошую переносимость больными с пролиферативной диабетической ретинопатией. Эффект применения Авастина в офтальмологии заключается в стабилизации субретинальной неоваскулярной мембраны. Побочные эффекты от введения препарата в стекловидное тело минимальны.

Противопоказания

Авастин не следует применять для лечения пациентов, имеющих повышенную чувствительность к компонентам препарата, а также беременным и кормящим грудью женщинам. Противопоказана терапия бевацизумабом детям и лицам с почечной и печеночной недостаточностью, поскольку эффективность и безопасность применения препарата в отношении таких пациентов не установлена. Все вышеперечисленные противопоказания актуальны и при применении этого лекарственного средства в офтальмологии.

Инструкция по применению Авастина: способ и дозировка

Введение препарата внутривенно струйно строго запрещено, допускается вводить Авастин только внутривенно капельно. Разведение необходимого количества концентрата до требуемого объема происходит с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, при этом обязательно учитываются все правила стерильности. Приготовленный состав должен содержать бевацизумаба в пределах 1,4-16,5 мг/мл. Начальная доза Авастина вводится после химиотерапии в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут, применение последующих доз возможно как после, так и до химиотерапии. Если пациент перенес первую инфузию хорошо, то время введения второй сокращается до 60 минут, а при сохранении положительных реакций последующие инфузии Авастина проводятся в течение 30 минут. В случае возникновения нежелательных явлений применение Авастина следует полностью или временно прекратить.

Стандартное дозирование

При метастатическом колоректальном раке:

• В качестве препарата первой линии: 5 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 2 недели, или 7.5 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 3 недели внутривенно, медленно.
• В качестве препарата второй линии от 5 до 10 мг на килограмм массы тела один раз в две недели, внутривенно, медленно.

При местно-рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы по 10 мг на 1 килограмм массы тела один раз в две недели внутривенно, медленно.

При распространенном неоперабельном, рецидивирующем или метастатическом неплоскоклеточном раке легкого Авастин назначают в дозировке от 7,5 до 15 мг на килограмм массы тела один раз в три недели, в зависимости от того, в дополнение к какому виду химиотерапии назначен препарат.

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке препарат назначают в дозе 10 мг на килограмм массы тела один раз в две недели внутривенно, медленно.

При глиобластоме (глиома IV степени злокачественности) Авастин назначают в дозе 10 мг на килограмм массы тела один раз в две недели внутривенно, медленно.

При эпителиальном раке яичника, маточной трубы, а также при первичном раке брюшины лекарственное средство назначают в дозе 15 мг на килограмм массы тела один раз в три недели внутривенно, медленно.

В качестве препарата первой линии Авастин назначается в дополнение к карбоплатину и паклитакселу, при этом максимальная длительность курса химиотерапии составляет 6 циклов, после чего применение Авастина продолжается в виде монотерапии.

Общая продолжительность лечения данным препаратом составляет 15 месяцев. При появлении симптомов прогрессирования болезни лечение Авастином продолжать не следует.

При рецидиве опухоли Авастин назначается в комплексе с карбоплатином и гемцитабином (курс 6-10 циклов), далее применение лекарственного средства происходит в качестве монотерапии.

Побочные действия

Отзывы об Авастине свидетельствуют о том, что наиболее серьезные побочные реакции проявляются в виде перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, в том числе легочных кровотечений или кровохарканья, а также артериальной тромбоэмболии. Также часто можно встретить жалобы на повышение артериального давления, диарею, боль в животе, слабость или астению. В инструкции к Авастину, помимо упомянутых, указаны следующие возможные проявления побочных реакций на введение медикамента:

• Повышение артериального давления, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, кровотечение;
• Нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• Запор, диарея, рвота, тошнота, ректальное кровотечение, анорексия, стоматит;
• Непроходимость кишечника, гастроинтестинальные расстройства, боль в животе, перфорация желудочно-кишечного тракта;
• Ринит, носовое кровотечение, одышка, гипоксия, легочная тромбоэмболия;
• Сухость кожи, изменение ее цвета, эксфолиативный дерматит, ладонно-подошвенный синдром;
• Повышенное слезотечение, нарушение зрительной функции;
• Артралгия, миалгия, мышечная слабость;
• Протеинурия, инфекция мочевыводящих путей;
• Астения, повышение температуры тела, повышенная усталость, боли различной локализации, абсцесс, дегидратация, сепсис.

Также возможно снижение уровня гемоглобина, появление гипергликемии, лейкопении, гипокалиемии, тромбоцитопении.

Передозировка

При внутривенном введении Авастина в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели в отдельных случаях отмечается головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. Передозировка также может привести к усилению побочных эффектов, являющихся дозозависимыми. Специфический антидот отсутствует, поэтому проводят симптоматическое лечение.

Особые указания

В период терапии препаратом Авастин и не менее полугода после нее женщины и мужчины детородного возраста обязательно должны использовать надежные противозачаточные средства. Несмотря на содержание в инструкции всей необходимой информации, назначение, приготовление раствора и его дозировка должны проводиться только опытным профильным врачом.

Бевацизумаб по фармацевтическим характеристикам несовместим с раствором декстрозы.

Применение при беременности и лактации

Беременность и период лактации являются противопоказанием к назначению Авастина. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом и как минимум на протяжении 6 месяцев после окончания лечения.

Авастин может приводить к нарушениям фертильности у женщин. У большинства пациенток детородная функция восстанавливается после отмены лекарственного средства. Отдаленные последствия лечения препаратом в плане его влияния на фертильность остаются неизвестными. Во время терапии препаратом и как минимум на протяжении 6 месяцев после ее завершения необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Применение в пожилом возрасте

Авастин с осторожностью назначают пациентам преклонного возраста (старше 65 лет).

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования доказывают, что сочетание Авастина с курсами химиотерапии практически не влияет на фармакокинетику препарата. Клинически или статистически значимые отличия в клиренсе лекарственного средства у больных, проходивших монотерапию, и у больных, у которых Авастин применялся в сочетании с интерфероном альфа-2а либо другими химиотерапевтическими препаратами (цисплатин/гемцитабин, ФУ/ЛВ, ИФЛ, доксорубицин, капецитабин, карбоплатин/паклитаксел), не выявлены.

Применение препарата не влияет на фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита (SN38), цисплатина, капецитабина и продуктов его метаболизма, интерферона альфа-2а, оксалиплатина (определялось по общему и свободному содержанию платины). Достоверные данные о воздействии Авастина на фармакокинетику гемцитабина отсутствуют.

При сочетании препарата в дозировке 10 мг/кг 1 раз в 2 недели и сунитиниба (50 мг каждый день) у пациентов с почечно-клеточным раком метастатического типа иногда наблюдаются случаи возникновения микроангиопатической гемолитической анемии, проявляющейся тромбоцитопенией, анемией и фрагментацией эритроцитов. В единичных случаях у больных также отмечаются артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, повышенный уровень креатинина, неврологические расстройства. Эти симптомы являются обратимыми и практически исчезают после прекращения лечения сунитинибом и бевацизумабом.

При назначении Авастина в качестве дополнения к лучевой терапии и химиотерапии (темозоломид) у пациентов с первично диагностированной глиобластомой профиль безопасности лекарственного средства не меняется.

Эффективность и безопасность Авастина как дополнения к лучевой терапии при других показаниях не установлены. Препарат отличается фармацевтической несовместимостью с растворами декстрозы.

Аналоги

К аналогам Авастина, близким по механизму воздействия, относящимся к одной фармакологической подгруппе, можно отнести: Вектибикс, Герцептин, Кэмпас, Мабтера, Эрбитукс, Арзерра, Ремоваб, Перьета, Герцептин лиофилизат, Ритуксимаб, Ацеллбия, Мабтера.

Аналогов препарата по активному действующему веществу нет.

Сроки и условия хранения

Авастин следует хранить в темном месте, при температуре 2-8 °С. Готовый раствор считается пригодным к применению в течение суток.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Авастине

Согласно отзывам, Авастин по-разному действует на организм. Многие пациенты отмечают значительное улучшение состояния и уменьшение размера опухоли, однако полное выздоровление практически невозможно. Также больные часто жалуются на побочные эффекты препарата: скачки артериального давления, головную боль, изредка – ухудшение зрения вплоть до полной слепоты. Не привлекает их и большая стоимость лекарственного средства.

Цена на Авастин в аптеках

Примерная цена на Авастин (1 флакон объемом 16 мл) составляет в среднем 22 050–24 500 рублей.